一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑及制備方法，利用疏水性脂肪酸酯做生物緩釋微球制劑的添加劑，通過改變微球結(jié)構(gòu)、微球中藥物結(jié)晶度和分布，解決了帕潘立酮衍生物在制備微球時，不能平穩(wěn)緩釋一月的問題。藥物能緩慢、平穩(wěn)釋放一個月、一個半月甚至兩個月以上，大大減少用藥次數(shù)，提高藥物的生物利用度和治療效果，降低毒副作用，從而極大地減輕廣大患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量。
【專利說明】—種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑，同時還提供了一類該帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑的添加劑及微球制備方法，屬于醫(yī)學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
[0002]【背景技術(shù)】:
由于精神分裂癥需長期給藥，病人順應(yīng)性差，兩周或一月注射一次的緩釋微球制劑在治療此類疾病時顯示了很大的優(yōu)勢。帕潘立酮在二氯甲烷中溶解度較低，很難通過乳化揮發(fā)法制備其較高載藥量的聚乳酸羥基乙酸(PLGA)微球，從而無法制備其兩周或一個月注射一次的PLGA微球制劑。本發(fā)明中涉及的帕潘立酮衍生物體內(nèi)迅速代謝為帕潘立酮來達到治療作用。這些衍生物脂溶性較高，適合采用0/W乳化揮發(fā)法制備其PLGA微球。然而，PLGA在體內(nèi)代謝較快，在載藥量較高時導(dǎo)致微球體內(nèi)崩解加速，大部分藥物在快速釋放期釋放，從而開發(fā)一月注射一次的微球制劑存在較大困難。
[0003]如果將帕潘立酮衍生物制備成微球制劑主要存在著以下技術(shù)障礙:微球需具備較高載藥量已達到單次注射后能緩釋一月左右；載藥量較高時，通過常規(guī)的增加PLGA粘度和鏈長的方法很難達到一月左右的緩慢穩(wěn)定釋放；需要一種添加劑來改變微球的結(jié)構(gòu)和藥物狀態(tài)，從而改變釋放行為。已有報道的微球添加劑主要為脂肪酸，理論上能與微球中含N原子藥物成鹽而增加藥物擴散阻力，從而達到提高緩釋的目的。然而帕潘立酮中N原子的空間位阻較大，不能與脂肪酸成鹽，故涉及了“疏水性脂肪酸酯”的使用，一般用于食品添加劑和片劑的添加劑，但在制備緩釋微球制劑中未見報道。
[0004]
【發(fā)明內(nèi)容】
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本發(fā)明提供一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑，藥物能緩慢、平穩(wěn)釋放一個月、一個半月甚至兩個月以上，大大減少用藥次數(shù)，提高藥物的生物利用度和治療效果，降低毒副作用，從而極大地減輕廣大患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量。
[0005]本發(fā)明進一步提供了疏水性脂肪酸酯為帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑的添加劑，通過改變微球結(jié)構(gòu)、微球中藥物結(jié)晶度和分布，解決了帕潘立酮衍生物在制備微球時，不能平穩(wěn)緩釋一月的問題。
[0006]發(fā)明涉及包含通式(I )帕潘立酮衍生物、其光學(xué)對映異構(gòu)體或外消旋體、其藥學(xué)上可接受的各種鹽類。手性中心㈩可以是R或S或RS(外消旋混合物)；R為含I至20個C原子的烷氧基或含6至20個C原子的芳香基或芳香烷氧基。
【權(quán)利要求】
1.一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑，其特征在于是由以下原料按重量份數(shù)比制成的: 。1%-60%帕潘立酮衍生物，0.1% - 10%疏水性脂肪酸酯，余量為生物可降解藥用高分子輔料； 所述的疏水性脂肪酸酯選自硬脂酸丁酯或棕櫚酸異丙酯的一種或兩種混合(混合比例。0:100-100:0)； 所述的生物可降解藥用高分子輔料選自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物其中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物，其分子量在。3，000-500, 000道爾頓之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑，其特征在于: 帕潘立酮衍生物結(jié)構(gòu)式分別如下: 優(yōu)選(II) 3-{2-[4-(6_氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)_1_哌啶基]乙基}_2_甲基-4-氧代_6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-α]嘧啶_9_基異丁氧基甲酸酯和(III)。3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1_哌啶基]乙基}_2_甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-α]嘧啶_9_基正戊氧基甲酸酯；
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 使用具有足夠揮發(fā)性、低沸點水不溶有機溶劑把帕潘立酮衍生物、疏水性脂肪酸酯和生物可降解藥用高分子輔料溶解配制成有機相，其中有機溶劑與生物可降解藥用高分子輔料的重量份數(shù)比為100:4-100:60 ； 將藥用水溶性高分子溶解于水中配制成水相，藥用水溶性高分子與水的重量份數(shù)比為。0.1:100-15:100 ； 將有機相注入到水相中，有機相與水相體積比為1:4-1:500，并均質(zhì)乳化以形成乳劑，然后揮發(fā)掉有機溶劑，孔徑25 μ m-250 μ m篩過濾、去離子水洗滌和干燥得到緩釋微球制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 用具有足夠揮發(fā)性、低沸點水不溶有機溶劑把帕潘立酮衍生物、疏水性脂肪酸酯和生物可降解藥用高分子輔料溶解，其中有機溶劑與生物可降解藥用高分子輔料的重量份數(shù)比為100:4-100:60 ;采用噴霧干燥法制得微球制劑。
5.按照權(quán)利要求1的一種帕潘立酮衍生物緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 用具有足夠揮發(fā)性、低沸點水不溶有機溶劑把帕潘立酮衍生物、疏水性脂肪酸酯和生物可降解藥用高分子輔料溶解， 其中有機溶劑與生物可降解藥用高分子輔料的重量份數(shù)比為100:4-100:6 ;采用噴霧干燥法將它們噴入到另一種不溶解生物可降解藥用高分子輔料的有機溶劑中，經(jīng)萃取、過濾、洗滌和干燥得到緩釋微球制劑。
【文檔編號】A61K31/519GK104013578SQ201410245289
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月5日
【發(fā)明者】李又欣, 劉喜明, 孫鳳英, 滕樂生, 王丹, 王樂希, 趙曉雷, 劉偉, 付璐, 代文文 申請人:長春健欣生物醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司