一類(lèi)1,3-二氫-1-氧-2h-異吲哚類(lèi)化合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)1,3-二氫-1-氧-2H-異吲哚類(lèi)化合物（I）及其藥學(xué)上可接受的鹽，還公開(kāi)了該類(lèi)化合物在制備預(yù)防或/和治療各種因整合素αvβ3介導(dǎo)所引起的腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)、實(shí)體瘤生長(zhǎng)、血管新生、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和動(dòng)脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途，。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-類(lèi)1, 3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類(lèi)化合物及其用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)是一件分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?01210038183. 7，申請(qǐng)日為2012年2月21 日，發(fā)明創(chuàng)造名稱(chēng)為" 1，3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類(lèi)化合物、其制備方法和用途"。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)1，3- 二氫-1-氧-2//-異吲哚類(lèi)化合物（I)及其 藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、藥物組合物和在制備預(yù)防或/和治療各種因整合素 α ν β 3 介導(dǎo)所引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生長(zhǎng)、實(shí)體瘤生長(zhǎng)、 血管新生、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和動(dòng)脈粥樣硬化等。

【背景技術(shù)】
[0003] 血管新生（angiogenesis)是指從已存在的血管床中產(chǎn)生新生血管系統(tǒng)的過(guò)程，在 正常生理情況下，血管生成被嚴(yán)格控制于某些短暫的、特定的生理過(guò)程，如生殖、發(fā)育過(guò)程 和傷口愈合過(guò)程等，而存續(xù)的血管生成是某些病變，如：腫瘤組織的惡性生長(zhǎng)、視網(wǎng)膜病變、 黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等的特性。研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的血管新生與腫瘤細(xì)胞的增殖、 侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，新生血管不僅為腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)提供充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且還 為腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)位轉(zhuǎn)移提供了通路，因此，抑制腫瘤誘導(dǎo)的血管新生，減少或阻斷腫瘤組織 的血液供應(yīng)而將腫瘤細(xì)胞"餓死"，是防治腫瘤轉(zhuǎn)移的有效途徑。該饑餓療法與傳統(tǒng)的細(xì)胞 毒類(lèi)抗腫瘤藥物相比，由于抗血管新生藥物是通過(guò)減少或阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)而使腫 瘤細(xì)胞增殖周期延長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死而起作用，而不是直接殺死腫瘤細(xì)胞，因此，這類(lèi) 藥物對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒副作用，表現(xiàn)出較好的腫瘤靶向性；并且該療法可克服傳統(tǒng)化療 藥物治療過(guò)程中的抗藥性問(wèn)題，而抗藥性是目前化療治療手段失敗的重要原因之一。
[0004] 最近研究表明，腫瘤誘導(dǎo)的血管新生和腫瘤的轉(zhuǎn)移與整合素（Integrins)的作用 密切相關(guān)。整合素屬細(xì)胞表面粘附分子家族，由α和β兩個(gè)亞基通過(guò)非共價(jià)鍵連接而 成的異源二聚體跨膜糖蛋白。迄今為止共發(fā)現(xiàn)了 20多種整合素亞型，不同的亞型具有不 同的細(xì)胞特性與粘附特性，它們通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM)的粘附以及參與細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而對(duì)細(xì)胞的粘附、增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等起重要 調(diào)控作用，其中整合素 ανβ3在腫瘤生長(zhǎng)、局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，特別是腫瘤誘導(dǎo)的血管生成等 過(guò)程中起重要作用。
[0005] 整合素 ανβ3是由％和β3兩個(gè)亞基組成，分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分， 其中αν亞基有1018個(gè)氨基酸殘基，分子量125kD，β 3亞基有762個(gè)氨基酸殘基，分子量 105kD;對(duì)整合素 ανβ3胞外區(qū)及其與配體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)研究表明，其胞外區(qū)由12個(gè) 結(jié)構(gòu)域組成，其中α與β亞基的Ν末端部分組裝成一個(gè)卵形的"頭"，從"頭"延伸出兩條 幾乎平行的"尾巴";配體的結(jié)合發(fā)生在α和β亞基的接觸區(qū)，配體結(jié)合區(qū)主要包括α亞 基的β-propeller結(jié)構(gòu)域和β亞基的β Α結(jié)構(gòu)域，并且需二價(jià)陽(yáng)離子的參與，陽(yáng)離子在配 體結(jié)合中不僅與配體的酸性基團(tuán)作用介導(dǎo)配體與α νβ 3的結(jié)合，還能穩(wěn)定α νβ 3的配體結(jié) 合表面。整合素 α νβ 3的內(nèi)源性配基為細(xì)胞外基質(zhì)成分(如：纖連蛋白（fibronectin)、層連 蛋白（laminin)、透明質(zhì)粘連蛋白（vitronectin)和血小板反應(yīng)素（thromobospondin)等） 中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰（Arg-Gly-Asp，RGD, 1)三肽的序列，并對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分 的識(shí)別具有選擇性，當(dāng)α νβ 3與基質(zhì)成分中的RGD結(jié)合后，通過(guò)絲裂原激活的蛋白激酶途 徑使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和遷移，促進(jìn)管腔形成而成為新生血管。實(shí)驗(yàn)證明，使用外源 性含RGD的序列肽或類(lèi)似物，可抑制腫瘤細(xì)胞的粘附與遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫 瘤血管新生，最終導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，甚至腫瘤消退。由于整合素 ανβ3在正常的血 管內(nèi)皮細(xì)胞和絕大多數(shù)正常器官系統(tǒng)上很少表達(dá)，只是在受到血管生長(zhǎng)因子（angiogenic growth factors)刺激下激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活的破骨細(xì)胞和侵襲性的腫瘤細(xì)胞上高表 達(dá)；并且新生血管內(nèi)皮細(xì)胞屬于遺傳穩(wěn)定的非惡性細(xì)胞，其表面的ανβ3受體沒(méi)發(fā)生突變， 在與抑制劑作用過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生耐藥性問(wèn)題；另外，α νβ 3受體位于細(xì)胞表面，直接與血液 接觸，藥物易于到達(dá)靶點(diǎn)；因此，整合素 ανβ3是設(shè)計(jì)高效、高選擇性的抗血管新生和抗腫 瘤轉(zhuǎn)移藥物較理想的靶標(biāo)。
[0006] 尋找整合素 α ν β 3抑制劑，對(duì)于發(fā)現(xiàn)抗血管新生和抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物具有重要意 義，還能用于治療因新生血管過(guò)度增生所導(dǎo)致的腫瘤生長(zhǎng)、實(shí)體瘤生長(zhǎng)、視網(wǎng)膜病變、黃斑 變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和動(dòng)脈粥樣硬化等常見(jiàn)病癥。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一類(lèi)具有如下通式（I)的1，3-二氫-1-氧-2//-異吲哚類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽：
式中：?表示2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吡啶基、4-吡啶基、3，4-亞甲基二 氧基苯基、2，3-亞甲基二氧基苯基、
；R3、 r4、r5各自獨(dú)立地表示h、crc6烷基、C^C6烷氧基、羥基、鹵素、氨基、硝基、氰基、羧基、CF 3、 NR7R8, R6表不H、Cj C6燒基、Cj C6燒氧基、齒素、硝基、氛基或CF3, R7、R8各自獨(dú)立地表不 crc6烷基，r3、r4、r5、r6可在苯環(huán)的任意可能位置，r 3、r4、r5可以相同，也可以不同；r2表示
,m表示0-2, R9表示C^Cj；燒基、鹵素、輕基或CF3。
2.如權(quán)利要求1所述的1，3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類(lèi)化合物（I)及其藥學(xué)上可接受 的鹽，其特征在于分子中存在手性碳時(shí)，化合物為消旋體或光學(xué)活性體。
3.如權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的1，3-二氫-1-氧-2/7-異吲哚類(lèi)化合物（I)及其藥 學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的鹽為1，3- 二氫-1-氧-2H-異吲哚類(lèi)化 合物（I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、馬來(lái) 酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸或?qū)?苯磺酸的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的1，3- 二氫-1-氧-W-異吲哚類(lèi)化合物（I)及其藥學(xué)上可接受 的鹽，其特征在于所述化合物選自如下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 3- (6- (3-胍基苯甲酰胺基)-1-氧異吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- (6- (4-胍基苯甲酰 胺基）-1-氧異吲哚-2-基）-3-苯基丙酸，3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨基] 苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[6-[4-[ (4，5- 二氫-\Η_咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3- [6- (3-胍 基苯甲酰胺基）-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5_ 二氯苯基）-3-[6-(4_胍基苯 甲酰胺基）-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5- 二氯苯基）-3-[6-[3-[(4，5- 二 氫-\?-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二 氯苯基）-3-[6-[4-[(4，5_ 二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-[1_氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶_2_基）氨基]苯甲酰胺基]異 吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[1_氧-6-[4-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基）氨基]苯甲酰 胺基]異吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-(3，5- 二氯苯基）-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5，6-四 氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二氯苯 基）-3-[1_氧-6-[4-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基] 丙酸，3- (3，5- 二氯苯基）-3- [1-氧-6- [3- [ (5-氟_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨 基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-甲 基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯 基）-3-[1-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲 哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-羥基_1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基）-3-[6-[3-[(4，5_ 二 氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯 基）-3-[1-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙 酸，3- (4-甲氧基苯基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧 異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基氧-6-[3-[(5-氟-1，4，5，6-四氫嘧 啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基）-3-[6-[3-[(4，5-二 氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯 基）-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5,6-四氫嘧啶_2_基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基] 丙酸，3-(4-溴苯基）-3-[1-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基）-3-[6-[3-[(4，5_ 二 氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯 基）-3-[1-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚_2_基]丙 酸，3-(4-甲氧基-3-硝基苯基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺 基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-甲氧基-3-硝基苯基)-3- [1-氧-6- [3- [ (1，4，5，6-四 氫嘧啶-2-基）氨基]苯甲酰胺基]異吲哚-2-基]丙酸，3-(4-二甲胺基-3-硝基苯 基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基] 丙酸，3- (4- 二甲胺基-3-硝基苯基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-L7-咪唑-2-基）氨基] 苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二 氫-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯 基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙 酸，3- (3，4- 二氯苯基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧 異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二氯苯基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基] 苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4_ 二甲氧基苯基）-3-[6-[3-[(4，5-二 氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二甲氧基苯 基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙 酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲 酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基）-3-[6-[4-[(4，5-二 氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基）-3-[6-[4-[(4，5-二氫-L7-咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3- (2-呋喃基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二 氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2-噻吩 基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙 酸，3- (3-噻吩基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基）-3-[6-[3-[(4，5-二氫-1"-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺 基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二 氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1_氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(吡 啶-4-基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?-咪唑_2_基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲 哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基）氨 基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基）-3-[6-[4-[(4，5- 二 氫-L7-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯 并呋喃-4-基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\H-咪唑_2_基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧 異吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基）-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\H_咪 唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋 喃-4-基）-3-[6-[3-[(4，5- 二氫-W-咪唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]_1_氧異 吲哚-2-基]丙酸，3-(2，3- 二氫苯并呋喃-4-基）-3-[6-[4-[(4，5- 二氫-\?_咪 唑-2-基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氫苯并呋 喃-5-基）-3- [6- [3- [ (4，5- 二氫-\?-咪唑_2_基）氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲 哚-2-基]丙酸，3- (2，3- 二氫苯并呋喃-5-基）-3- [6- [4- [ (4，5- 二氫-\?_咪唑-2-基） 氨基]苯甲酰胺基]-1-氧異吲哚-2-基]丙酸。
5. 一種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的 1，3- 二氫-1-氧-2Η-異吲哚類(lèi)化合物（I)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
7.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的1，3- 二氫-1-氧-2Η-異吲哚類(lèi)化合物（I)及其藥學(xué) 上可接受的鹽在制備預(yù)防或/和治療各種因整合素 α νβ 3介導(dǎo)所引起的腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生 長(zhǎng)、實(shí)體瘤生長(zhǎng)、血管新生、視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎、平滑肌細(xì)胞移行、和 動(dòng)脈粥樣硬化癥狀或疾病藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK104045594SQ201410270438
【公開(kāi)日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月21日
【發(fā)明者】鄧勇, 金曉董, 黃志雄, 吳成龍 申請(qǐng)人:四川大學(xué)