羥基脒基苯類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通式（I）所示的一種羥基脒基苯類衍生物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶Ⅳ抑制劑的用途，其中通式（I）中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
【專利說明】羥基脒基苯類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種通式（I)所示的一種羥基脒基苯類衍生 物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽 酶IV抑制劑的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是一種主要由腸道L細(xì)胞產(chǎn)生的激素，屬于一種腸 促胰島素（incretin)。其生理作用是促進(jìn)胰臟胰島β-細(xì)胞的胰島素分泌，抑制胰臟胰島 細(xì)胞分泌胰高血糖素，還可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲。所以GLP-1的生理作用有 助于糖尿病的治療，是控制血糖和與糖尿病密切相關(guān)的內(nèi)源性物質(zhì)。由于GLP-1在血液中 容易被二肽基肽酶-4 (DPP-4)降解，半衰期只有數(shù)分鐘。這樣，研究DPP-4抑制劑以維持 GLP-1血液中水平，成為治療2型糖尿病的一個(gè)途徑。
[0003] 武田公司解析了 DPP-4與十肽復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，揭示出底物與酶結(jié)合的特異性 和水解過程的結(jié)構(gòu)特征（Aertgeerts K，et al. Protein Sci，2004,13: 412)。
[0004] 二肽基肽酶-4 (DPP-4)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘 基的肽鏈里裂解N -末端二肽酶，盡管DPP-4對(duì)哺乳動(dòng)物的生理作用還沒有得到完全的證 實(shí)，但其在神經(jīng)酶代謝，T 一細(xì)胞激活，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞過程 中都起到重要的作用。
[0005] 最近，有研究表明DPP-4可以阻止胰升糖素樣肽（GLP) -1的分泌，尤其，它可以 裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1 (7-36) NH2降解為無活性 的GLP-1 NH2。由于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPP-4降解GLP-1后 的無活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對(duì)GLP-1的生理反應(yīng)。而 DPP-4抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-4滅活，極大的提高GLP-1的 生理活性（5?10倍），由于GLP-1對(duì)胰腺胰島素的分泌是一個(gè)重要的刺激器并能直接影響 葡萄糖的分配，DPP-4抑制劑對(duì)非胰島素依賴型糖尿病的治療起到很好的作用。
[0006] DPP-4抑制劑是近年2型糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前已上市的五種DPP-4抑制 劑包括阿格列?。╝logliptin)，利格列?。╨inagliptin)，沙格列?。╯axagliptin)，西他 列?。╯itagliptin)和維格列?。╲ildagliptin)。這些小分子抑制劑對(duì)DPP-4具有高度的 親和力，其半數(shù)抑制濃度（IC50)為納摩爾級(jí)。其中，阿格列汀、利格列汀和西他列汀通過非 共價(jià)鍵與DPP-4酶催化區(qū)域結(jié)合。相反，沙格列汀則通過共價(jià)鍵形成酶-抑制劑復(fù)合物，而 后者的生成和分解速度均非常緩慢，故即使是原藥已從循環(huán)系統(tǒng)清除后仍對(duì)DPP-4具有抑 制作用。這類口服降糖藥物(其構(gòu)-效關(guān)系及重要的藥效/藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)已有報(bào)道)具有良好 的耐受性、安全性及臨床療效，可能特別適于輕、中度空腹高血糖癥老年患者的治療。
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種新的具有抑制DPP-4活性并且可用于糖尿病或類似疾 病的治療或緩解性藥物的化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處，利用羥基脒基堿性弱，在生 理pH條件下以非質(zhì)子化的形式存在而增強(qiáng)藥物在胃腸道的吸收，同時(shí)由于改造而得到的 和二肽基肽酶-4氫鍵結(jié)合力增強(qiáng)的意想不到的效果，由此完成了本發(fā)明。
[0009] 本發(fā)明的目的是通過以下措施實(shí)現(xiàn)的： 本發(fā)明的目的在于提供通式（I )所示一種羥基脒基苯類衍生物或其藥用鹽：

【權(quán)利要求】
1. 一種羥基脒基苯類衍生物，其特征在于：由以下通式（I )所示的化合物或其藥用 鹽：
其中： 札選自氫原子或氟原子； 馬選自甲基、甲苯基或取代的甲苯基、鄰甲苯甲腈基、間甲苯甲酸甲酯基、2-甲基噻吩 基或氰基取代的2-甲基噻吩基； R3選自氫原子或甲?；⒁阴；?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羥基脒基苯類衍生物，或其可藥用鹽，其特征在于：?為 氫原子或氟原子，馬為氫原子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1?2所述的一種羥基脒基苯類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特 征在于：所述的化合物優(yōu)選以下結(jié)構(gòu)： 化合物L(fēng) 化合物12
化合物15 化合物I6
4. 權(quán)利要求1?3所述的一種羥基脒基苯類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于：所述的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷 酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、富馬酸鹽。
5. 權(quán)利要求1通式（I )的一種羥基脒基苯類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方 法，包括：
其中Ri、R2、R3的定義同權(quán)利要求1。
6. -種藥物組合物，其含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1?4中任何一項(xiàng)所述的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病、高血 糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。
8. -種體外抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其中包括將所述的二肽基肽酶IV與權(quán) 利要求1?4中任何一項(xiàng)所述的化合物或鹽接觸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物在制備治療II型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰 島素抵抗癥的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/513GK104109147SQ201410279661
【公開日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2014年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月21日
【發(fā)明者】徐奎 申請(qǐng)人:安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司