聚乙二醇維生素e琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領域。本發(fā)明涉及聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體及其制備方法。本發(fā)明制備得到的聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體可以延長姜黃素在體內的作用時間，促進姜黃素的吸收，提高其生物利用度。
【專利說明】聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質 體及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，涉及聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼 聚糖脂質體及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 姜黃素為中藥姜黃的主要成分，現(xiàn)代藥理實驗已證實姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、 抗炎、抗病毒等多種藥理活性，但其水溶性差、體內代謝消除率快、生物利用度低，限制了該 藥的臨床利用。聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯（TPGS)是維生素 E的水溶性衍生物，是非離子 型表面活性劑，在藥物傳遞系統(tǒng)中可以作為增溶劑、吸收促進劑，可增加藥物在胃腸中的吸 收，提高藥物的生物利用度。殼聚糖是一種多糖類高分子物質，具有獨特的正電荷性和生物 黏附性，有延緩藥物釋放，促進藥物吸收，增強靶向作用的優(yōu)點，適用于口服給藥。但是殼聚 糖只溶解于酸性溶液，難溶于水和堿性溶液，氯化殼聚糖作為強陽離子性的殼聚糖衍生物， 在具備殼聚糖優(yōu)點的基礎上能直接溶于水，作為藥物載體，應用前景更好。脂質體具有與生 物膜相似性的雙分子層結構，作為藥物載體，脂質體具有增溶、緩釋、靶向等優(yōu)勢。本發(fā)明制 備得到的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體，可增加姜黃素的溶解性，提高其生物利用 度。
[0003] 經(jīng)查詢專利及文獻，無 TPGS修飾的氯化殼聚糖脂質體載帶任何藥物的研究報道， 更無 TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體的任何研究報道。


【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體及其制 備方法。TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體克服了姜黃素水溶性差，口服生物利用度低 等缺點，可保持較長時間的血藥濃度，具有緩釋作用，可以減少給藥次數(shù)，提高患者的順應 性，降低峰濃度過高引起的副作用。本發(fā)明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體制 備工藝簡單，成本較低，易于控制，易于工業(yè)化生產。
[0005] 本發(fā)明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質，其特征在：將姜黃素制成TPGS 修飾的姜黃素脂質體，以氯化殼聚糖作為包被材料，對脂質體混懸液進行包被。制劑中各組 分重量百分比為：姜黃素1-3份，殼聚糖1-3份，磷脂16-40份，膽固醇3-12份，TPGS3-12 份。本發(fā)明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體，脂質體采用薄膜分散法制備，以 氯化殼聚糖為包被材料，步驟如下：（1)脂質體制備：稱取姜黃素、磷脂、膽固醇、聚乙二醇 維生素 E琥珀酸酯溶于10-20mL二氯甲烷或三氯甲烷，待其充分溶解，在旋轉蒸發(fā)儀上揮干 二氯甲烷，得到均勻薄膜，再加入8-12mL水，攪拌分散，溶脹水合后得到脂質體混懸液。（2) 稱取處方量氯化殼聚糖溶于8-15mL水中，得氯化殼聚糖溶液，將制備好的脂質體滴加到氯 化殼聚糖溶液中，攪拌1-2小時，4°C放置12-24小時，即得。本發(fā)明制備得到的TPGS修飾 的姜黃素氯化殼聚糖脂質體平均粒徑為341nm，平均包封率為89. 31%。
[0006] 本發(fā)明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體能增加姜黃素在各腸段的吸 收，特別是結腸段的吸收，提示TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體有結腸靶向作用，有 利于治療結腸癌。在體腸吸收實驗中，姜黃素氯化殼聚糖脂質體在十二指腸、空腸、回腸、結 腸四個腸段的藥物吸收速率常數(shù)（Ka)分別為游離藥物的1. 50、1. 65、1. 55、3. 65倍（圖1)， 有效滲透率（Peff)分別為游離藥的1. 33、1· 43、1· 84、5· 53倍（圖2)。本發(fā)明提供的TPGS 修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體的藥時曲線下面積（AUC)相對于游離藥有明顯提高（圖 3)，為游離藥的1. 87倍，峰濃度（Cmax)為游離藥物的1. 78倍，清除率（CL)降至游離藥物的 一半左右。這表明將姜黃素制備成TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體后，能提高姜黃素 的生物利用度，加快姜黃素的吸收，CL減小，增加了藥物作用時間。在專利CN102008439A中 姜黃素包覆脂質體的AUC為516. 58 μ g*h/L，本發(fā)明中的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂 質體AUC為702. 13 μ g*h/L，AUC較專利CN102008439A中姜黃素包覆脂質體明顯提高（提高 了約200 μ g*h/L)，本發(fā)明中的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體對專利CN102008439A 中姜黃素包覆脂質體的相對生物利用度約為140%。本發(fā)明的制劑生物利用度明顯提高的 原因可能包括：（1)本發(fā)明中采用的氯化殼聚糖生物相容性好，較專利CN102008439A中的 三甲基殼聚糖，更能促進藥物的吸收。（2)本發(fā)明制得的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂 質體的平均粒徑為341nm，比CN102008439A中姜黃素包覆脂質體的粒徑（600?800nm)小， 擴大了藥物在胃腸道吸收的表面積，延長了藥物作用時間，從而提高了生物利用度。（3)本 發(fā)明中TPGS的用量為50-100mg，專利CN102008439A中的用量為0-25mg，TPGS的促吸收作 用使得TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體的生物利用比姜黃素包覆脂質體高。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0007] 圖1為本發(fā)明制得的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體的Ka值
[0008] 試驗條件：將6只SD大鼠隨機分為2組，禁食12小時不禁水，分別用姜黃素、本發(fā) 明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體進行在體腸灌流。
[0009] 圖2為本發(fā)明制得的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體的Peff值
[0010] 試驗條件：將6只SD大鼠隨機分為2組，禁食12小時不禁水，分別用游離姜黃素、 本發(fā)明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體進行在體腸灌流。
[0011] 圖3為本發(fā)明制得的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體平均血藥濃度-時間 曲線圖
[0012] 試驗條件：SD大鼠12只，隨機分為2組，每組6只，給藥前禁食12小時，不禁水， 分別用姜黃素、本發(fā)明提供的TPGS修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體灌胃，給藥劑量為每只 大鼠50mg/kg(以姜黃素計）。給藥后定時采血，進行藥代動力學研究。

【具體實施方式】
[0013] 為了進一步說明本發(fā)明及其優(yōu)點，給出了下列特定的實施例，應理解這些實施例 僅有于具體說明而不是作為本發(fā)明范圍的限制。
[0014] 實施例1 :
[0015] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1份、氯化殼聚糖1份，磷脂16份， 膽固醇3份，TPGS3份。
[0016] 制備方法包括下列步驟：（1)脂質體制備：稱取姜黃素、磷脂、膽固醇、聚乙二醇維 生素 E琥珀酸酯溶于10mL二氯甲烷，待其充分溶解，在旋轉蒸發(fā)儀上揮干二氯甲烷，得到均 勻薄膜，再加入8mL水，攪拌分散，溶脹水合后得到脂質體混懸液。（2)稱取氯化殼聚糖溶于 水中，得氯化殼聚糖溶液，將制備好的脂質體滴加到氯化殼聚糖溶液中，攪拌1. 5小時，4°C 放置13小時，即得。
[0017] 實施例2:
[0018] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1. 2份、氯化殼聚糖1. 9份，磷脂32 份，膽固醇7. 5份，TPGS9份。
[0019] 制備方法基本同實施例1。
[0020] 實施例3 :
[0021] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1. 3份、氯化殼聚糖2. 3份，磷脂36 份，膽固醇10份，TPGS11.5份。
[0022] 制備方法基本同實施例1。
[0023] 實施例4 :
[0024] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1. 4份、氯化殼聚糖2. 1份，磷脂35 份，膽固醇9份，TPGS11份。
[0025] 制備方法基本同實施例1。
[0026] 實施例5 :
[0027] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1. 5份、氯化殼聚糖2份，磷脂30 份，膽固醇7. 5份，TPGS7. 5份。
[0028] 制備方法基本同實施例1。
[0029] 實施例6 :
[0030] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1. 7份、氯化殼聚糖2. 7份，磷脂39 份，膽固醇11. 5份，TPGS5. 5份。
[0031] 制備方法基本同實施例1。
[0032] 實施例7 :
[0033] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素1. 9份、氯化殼聚糖1. 3份，磷脂38 份，膽固醇11份，TPGS7. 5份。
[0034] 制備方法基本同實施例1。
[0035] 實施例8 :
[0036] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素2份、氯化殼聚糖2. 9份，磷脂24 份，膽固醇5. 5份，TPGS8份。
[0037] 制備方法基本同實施例1。
[0038] 實施例9 :
[0039] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素2. 3份、氯化殼聚糖1. 7份，磷脂20 份，膽固醇4. 5份，TPGS10份。
[0040] 制備方法基本同實施例1。
[0041] 實施例10 :
[0042] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素2. 5份、氯化殼聚糖2. 5份，磷脂28 份，膽固醇6. 5份，TPGS4. 5份。
[0043] 制備方法基本同實施例1。
[0044] 實施例11 :
[0045] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素2. 7份、氯化殼聚糖2. 6份，磷脂34 份，膽固醇8份，TPGS6.4份。
[0046] 制備方法基本同實施例1。
[0047] 實施例12 :
[0048] 配方中含有的各組分的重量組成比為：姜黃素3份、氯化殼聚糖3份，磷脂40份， 膽固醇12份，TPGS12份。
[0049] 制備方法基本同實施例1。
【權利要求】
1. 一種聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質體，其特征在于：制 劑中各組分重量百分比為： 姜黃素 1-3份 氯化殼聚糖 1-3份 磷脂 16-40份 膽固醇 3-12份 聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯 3-12份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質 體的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：（1)脂質體制備：稱取姜黃素、磷脂、膽固 醇、聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯溶于10-20mL二氯甲烷或三氯甲烷，待其充分溶解，在旋轉 蒸發(fā)儀上揮干二氯甲烷，得到均勻薄膜，再加入8-12mL水，攪拌分散，溶脹水合后得到脂質 體混懸液。（2)稱取處方量氯化殼聚糖溶于8-15mL水中，得氯化殼聚糖溶液，將制備好的脂 質體滴加到氯化殼聚糖溶液中，攪拌1-2小時，4°C放置12-24小時，即得。
3. 根據(jù)權利要求1所述的聚乙二醇維生素 E琥珀酸酯修飾的姜黃素氯化殼聚糖脂質 體，其特征在于：平均粒徑小于500nm，能延長姜黃素在體內的作用時間，促進姜黃素吸收， 提尚生物利用度。
【文檔編號】A61P29/00GK104042569SQ201410291079
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月18日 優(yōu)先權日:2014年6月18日
【發(fā)明者】張景勍, 萬勝利, 鐘萌, 何丹, 趙華, 胡雪原, 譚群友 申請人:重慶醫(yī)科大學