Dpp iv 抑制劑的用途
【專(zhuān)利摘要】本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)了選定DPP?IV抑制劑治療生理功能性病癥及降低風(fēng)險(xiǎn)患者群體發(fā)展這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說(shuō)明書(shū)海公開(kāi)了上述DPP?IV抑制劑組合其它藥物的用途，由此可實(shí)現(xiàn)升高的治療結(jié)果。所述用途可用以制備相應(yīng)的藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】DPP IV抑制劑的用途
[0001] 本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)（發(fā)明名稱(chēng)：DPP IV抑制劑的用途；申請(qǐng)?zhí)枺?200780020753. 7;申請(qǐng)日：2007.05.03)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本說(shuō)明書(shū)描述了選定的DPP IV抑制劑在治療生理功能性病癥及降低處于危險(xiǎn)中 的患者群出現(xiàn)這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說(shuō)明書(shū)描述了上述DPP IV抑制劑組 合其它活性物質(zhì)的用途，由此可實(shí)習(xí)改善的治療結(jié)果。這些應(yīng)用可用以制備相應(yīng)藥物。
[0003] 亦稱(chēng)為CD26的酶DPP-IV為促進(jìn)在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基團(tuán)的蛋白質(zhì)中二 肽裂解的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制劑由此影響生物活性肽（包括肽GPG-1)的血漿含量 且為用于治療糖尿病的極具價(jià)值的分子。
[0004] 主要發(fā)生在30歲以下的青少年的I型糖尿病歸類(lèi)為自身免疫疾病。在相應(yīng)遺傳 因素下及在多種因素影響下，出現(xiàn)胰島炎，隨后破壞B細(xì)胞，以使得胰腺不再能產(chǎn)生大量胰 島素（若能產(chǎn)生）。
[0005] II型糖尿病并不歸類(lèi)為自身免疫疾病且本身顯示空腹血糖含量超過(guò)每分升血漿 125毫克葡萄糖；血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。若空腹血糖含量超過(guò)每分 升血漿99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超過(guò)每分升血漿125毫克葡萄糖的臨限值（其 與糖尿病有關(guān)），則疑為前驅(qū)糖尿病。此亦稱(chēng)為病理性空腹葡萄糖（空腹葡萄糖異常）。前 驅(qū)糖尿病的另一指征為葡萄糖耐受性異常，亦即在口服葡萄糖耐受性測(cè)試范疇內(nèi)在空腹攝 取75毫克葡萄糖后2小時(shí)血糖含量為每分升血漿140-199毫克葡萄糖。
[0006] 若進(jìn)行葡萄糖耐受性測(cè)試，則空腹攝取75克葡萄糖后2小時(shí)，糖尿病患者的血糖 含量將超過(guò)每分升血漿199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性測(cè)試中，在空腹10-12小時(shí)之后 向測(cè)試患者經(jīng)口給予75克葡萄糖且在即將攝取葡萄糖之前及在攝取葡萄糖之后1及2小 時(shí)記錄血糖含量。在健康受檢者體內(nèi)，血糖含量在攝取葡萄糖之前應(yīng)介于每分升血漿60毫 克至99毫克之間，在攝取葡萄糖之后1小時(shí)小于每分升200毫克且在2小時(shí)之后小于每分 升140毫克。若在2小時(shí)之后，該值介于140毫克至199毫克之間，則將其視為葡萄糖耐受 性異常或在某些狀況下視為葡萄糖耐受不良。
[0007] 在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療時(shí)，血紅蛋白B鏈的非酶促糖化產(chǎn)物，HbAlc值尤其重要。由 于其形成主要視血糖含量及紅血球壽命而定，因此HbAlc在"血糖記憶"意義上反映先前 4-12周的平均血糖含量。HbAlc水平已受較強(qiáng)化糖尿病治療良好控制較長(zhǎng)時(shí)間（即試樣中 總血紅蛋白〈6. 5% )的糖尿病患者受到顯著較好的保護(hù)而免于糖尿病微血管病。糖尿病的 有效治療可給予糖尿病患者HbAlc水平約1. 0% -1. 5%的平均改善。此HbAlc水平降低并 不足以使所有糖尿病患者處于〈6. 5%且優(yōu)選的〈6% HbAlc的所要目標(biāo)范圍內(nèi)。
[0008] 若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則此為存在前驅(qū)糖尿病的復(fù)合代謝病癥的尤其有力的指 征。因此，為維持葡萄糖體內(nèi)平衡，某人可能需要多達(dá)他人2-3倍的胰島素。測(cè)定胰島素抵 抗的最可靠的方法為正常葡萄糖-高血胰島素鉗測(cè)試（euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp test)。胰島素與葡萄糖的比率是在經(jīng)組合的胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)的范疇內(nèi)測(cè) 定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群體的25個(gè)百分點(diǎn)，則存在胰島素抵抗（WHO定義）。與 鉗測(cè)試相比較方便的為所謂的最小模型，其中在靜脈葡萄糖耐受性測(cè)試期間，血液中的胰 島素及葡萄糖濃度是以固定時(shí)間間隔測(cè)量且由此計(jì)算胰島素抵抗。另一種測(cè)量方法為數(shù)學(xué) HOMA模型。胰島素抵抗通過(guò)空腹血漿血糖濃度及空腹胰島素濃度來(lái)計(jì)算。在此方法中，不 可能區(qū)別肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。這些方法并不真正適于在日常實(shí)踐中評(píng)估胰 島素抵抗。通常，日常臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)來(lái)評(píng)估胰島素抵抗。優(yōu)選地，例如，使用患 者的甘油三酯濃度，這是由于甘油三酯含量增加與存在胰島素抵抗顯著相關(guān)。
[0009] 為略微簡(jiǎn)化，實(shí)務(wù)上假定若某人具有以下特征中的至少2個(gè)，則其具有胰島素抵 抗：
[0010] 1)超重或肥胖
[0011] 2)高血壓
[0012] 3)血脂障礙（血液中總脂質(zhì)含量改變）
[0013] 4)至少一位近親已經(jīng)確認(rèn)葡萄糖耐受性異?；騃I型糖尿病。
[0014] 超重指體重指數(shù)（BMI)介于25kg/m2與30kg/m2之間的情況，BMI為體重（公斤） 與身高（米）的平方的商。在顯性肥胖癥中，BMI為30kg/m 2或更高。
[0015] 根據(jù)上述胰島素抵抗的定義，明顯地若發(fā)現(xiàn)患者患有高血壓，則降血壓劑是適合 的且表明用于治療胰島素抵抗。
[0016] 前驅(qū)糖尿病的類(lèi)似指征為是否滿(mǎn)足代謝綜合征的病狀，其主要特點(diǎn)為胰島素 抵抗。根據(jù) ATP IHINCEP 準(zhǔn)則（Journal of the American Medical Association285 : 2486-2497,2001 中的 Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP))，若患者具有以下特征中的至少3個(gè)，貝U存在代謝 綜合征：
[0017] 1)腹部肥胖，定義為男性腰圍>40英寸或102厘米且女性>35英寸或94厘米
[0018] 2)甘油三酯含量>150毫克/分升
[0019] 3)男性的HDL-膽固醇含量〈40毫克/分升
[0020] 4)高血壓 >130/>85mm Hg
[0021] 5)空腹血糖>110毫克/分升。
[0022] 此代謝綜合征的定義直接表明若發(fā)現(xiàn)患者患有高血壓，則降血壓劑適于治療代謝 綜合征。
[0023] 甘油三酯血液含量超過(guò)150毫克/分升也表示存在前驅(qū)糖尿病。此推測(cè)通過(guò)HDL 膽固醇的低血液含量證實(shí)。在女性體內(nèi)，低于每分升血漿55毫克的含量視為過(guò)低，而在男 性體內(nèi)，低于每分升血漿45毫克的含量視為過(guò)低。血液中甘油三酯及HDL膽固醇也可通過(guò) 醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)測(cè)定且描述于例如Thomas L(編者）："Labor und Diagnose"， TH-Books mbH，F(xiàn)rankfurt Main2000中。若空腹血糖含量也超過(guò)每分升血楽99毫克葡萄 糖，則前驅(qū)糖尿病的推測(cè)進(jìn)一步得以證實(shí)。
[0024] 術(shù)語(yǔ)妊娠件糖尿?。☉言刑悄虿?表示在妊娠期間發(fā)展且通常在分娩之后又立即 停止的一種糖疾病形式。妊娠性糖尿病通過(guò)在妊娠第24周至第28周之間進(jìn)行的篩檢測(cè)試 來(lái)確認(rèn)。其通常為在給予50克葡萄糖溶液之后一小時(shí)測(cè)量血糖含量的簡(jiǎn)單測(cè)試。若此1 小時(shí)含量超過(guò)140毫克/分升，則疑為妊娠性糖尿病?？赏ㄟ^(guò)用75克葡萄糖的標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖 耐受性測(cè)試來(lái)獲得最終確認(rèn)。
[0025] 通血鐘癥描述在空腹?fàn)顟B(tài)下（與〈100暈克/分升的正常含量相比，100-125暈克/ 分升的高葡萄糖含量或>125毫克/分升的糖尿病-高血糖含量）或在非空腹?fàn)顟B(tài)下（>180 毫克/分升的高葡萄糖含量），在血液中測(cè)量到極高葡萄糖含量的功能性病癥。
[0026] 臨床醫(yī)師對(duì)于腎上腺素能餐后綜合征（反應(yīng)性低血糖）指不相稱(chēng)的高胰島素含量 導(dǎo)致由在餐后快速消化的糖類(lèi)與持續(xù)高胰島素含量之間的不平衡所引起的血糖含量下降 (低血糖）的功能性病癥。
[0027] 術(shù)語(yǔ)糖尿病足是指由糖尿病引起的足損傷，其主要原因?yàn)榭蓺w因于不充分代謝控 制的多發(fā)性神經(jīng)病。糖尿病足通過(guò)在現(xiàn)有糖尿病情況下出現(xiàn)常見(jiàn)損傷（例如潰瘍）來(lái)確診。
[0028] 術(shù)語(yǔ)糖尿病相關(guān)潰瘍是指糖尿病患者的潰瘍性發(fā)炎性皮膚缺陷。糖尿病相關(guān)潰瘍 通過(guò)典型既往病歷（anamnesis)及身體檢查（例如檢查足）來(lái)確診。
[0029] 若糖尿病患者經(jīng)受總膽固醇增加或更通常在糖尿病性高脂血癥中血漿甘油三酯 增加，伴以或不伴以HDL膽固醇降低，則使用術(shù)語(yǔ)糖尿病件高脂血癥。
[0030] 若總膽固醇并不升高，但HDL-膽固醇及LDL-膽固醇的分布改變，即患者的HDL膽 固醇含量過(guò)低（例如女性〈55毫克/分升及男性〈45毫克/分升），則使用術(shù)語(yǔ)糖尿病性血 脂瞳礙。
[0031] 若主觀癥狀或客觀檢查表明心臟不能進(jìn)行必要的射血輸出，則使用術(shù)語(yǔ)心力衰 遏。主觀癥狀可為例如在應(yīng)激狀態(tài)下或在靜止?fàn)顟B(tài)下呼吸困難?？陀^檢查包括根據(jù)超聲的 心臟的射血輸出減少（射血量減少）、根據(jù)X射線(xiàn)的肺充血，及/或步行距離減少。
[0032] 一些選定的DPP IV抑制劑尤其適于制備用于治療性處理已經(jīng)確診患有選自下列 病癥的醫(yī)學(xué)或生理功能性病癥的患者的藥物：前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良（葡萄糖耐受 性異常）、病理性空腹葡萄糖（空腹葡萄糖異常）、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高 脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病（以維持胰島素自胰腺的殘余分泌）、妊 娠性糖尿病（懷孕糖尿?。?、高血糖癥、腎上腺素能餐后綜合征（反應(yīng)性低血糖）或心力衰 竭。
[0033] 這些藥物也可用于降低如下風(fēng)險(xiǎn)：盡管進(jìn)行治療，患者仍經(jīng)受葡萄糖代謝受損、 HbAlc值升高、空腹葡萄糖值異常、顯性II型糖尿?。╩anifest type2 diabetes)、糖尿病 足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥或糖尿病性血脂障礙，且盡管治療，胰島素治療仍 會(huì)變得必需或會(huì)出現(xiàn)大血管并發(fā)癥。
[0034] 此類(lèi)大血管并發(fā)癥的實(shí)例為心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn) 定型心絞痛、出血性中風(fēng)或缺血性中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌病、左心功能不全、右心 功能不全、全心衰、心律失常及血管再狹窄。這些大血管并發(fā)癥為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且詳 細(xì)描述于標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中。
[0035] 此外，這些物質(zhì)適于在胰島（islets of Langerhans)或β細(xì)胞移植之后增強(qiáng)細(xì) 胞的生活力及分泌能力，且由此確保移植后的有利結(jié)果。這些物質(zhì)也可用于胰島或β細(xì)胞 的分離及移植期間，通過(guò)將特定物質(zhì)以lnmol/1至1 μ mol/1的合適濃度，優(yōu)選以lnmol/1 至100nm〇l/l的濃度添加至常規(guī)分離或儲(chǔ)存培養(yǎng)基中。這使得待移植物質(zhì)的品質(zhì)升高。品 質(zhì)升高尤其是與GLP-1(高血糖素樣肽1)的量增加（優(yōu)選的以l-100nm 〇l/l的濃度）組合 獲得。本發(fā)明的另一目標(biāo)為相應(yīng)分離或儲(chǔ)存培養(yǎng)基及通過(guò)將DPP IV抑制劑添加至所用培 養(yǎng)基中來(lái)增強(qiáng)胰島或β細(xì)胞的生活力及分泌能力的相應(yīng)方法。
[0036] 最后，上述抑制劑適于治療多種形式的關(guān)節(jié)炎，但尤其為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0037] 本發(fā)明選定的DPP IV抑制劑可由式（I)或式（II)來(lái)描述
[0038]
【權(quán)利要求】
1. 式（I)或式（II)的DPP IV抑制劑及其鹽之一在制備用于治療性處理已經(jīng)確診患有 選自前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病 性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖癥、腎上腺素 能餐后綜合征及心力衰竭的生理功能性病癥的患者，或用于治療性處理移植胰島或β細(xì) 胞的患者的藥物中的用途，
其特征在于 R1表示（[1，5]二氮雜萘-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、（喹喔啉-6-基）甲 基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氰基-芐基、（3-氰基-喹啉-2-基）甲基、（3-氰 基-吡啶-2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶-2-基）甲基或（4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲 基j且 R2表不3-(R)-氨基-哌陡-1-基、（2-氨基-2-甲基-丙基）-甲基氨基或（2-(S)-氨 基-丙基）_甲基氨基。
2. 式（I)或式（II)的DPP IV抑制劑及鹽之一在制備用于治療已經(jīng)確診患有前驅(qū)糖尿 病或顯性II型糖尿病的患者的藥物中的用途，其特征在于通過(guò)使用該藥物，降低如下的風(fēng) 險(xiǎn)：盡管治療仍存在的葡萄糖代謝受損、盡管治療仍存在的HbAlc值升高、盡管治療仍存在 的空腹葡萄糖值損害、胰島素治療的需求、顯性II型糖尿病、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、 糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙或大血管并發(fā)癥， 其特征在于
R1表示（[1，5]二氮雜萘-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、（喹喔啉-6-基）甲 基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氰基-芐基、（3-氰基-喹啉-2-基）甲基、（3-氰 基-吡啶-2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶-2-基）甲基或（4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲 基j且 R2表不3-(R)-氨基-哌陡-1-基、（2-氨基-2-甲基-丙基）-甲基氨基或（2-(S)-氨 基-丙基）_甲基氨基。
3. 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于該大血管并發(fā)癥選自心肌梗塞、急性冠狀動(dòng) 脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、出血性中風(fēng)或缺血性中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾 病、心肌病、左心功能不全、右心功能不全、全心衰、心律失常及血管再狹窄。
4. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該藥物組合物用于治療性處理已經(jīng)確診前驅(qū) 糖尿病、葡萄糖耐受不良或病理性空腹葡萄糖的患者。
5. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理已經(jīng)確診糖 尿病性高脂血癥或糖尿病性血脂障礙的患者。
6. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理妊娠性糖尿 病。
7. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理高血糖癥或 腎上腺素能餐后綜合征。
8. 如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該藥物組合物是用于治療性處理心力衰竭。
9. 如權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于通過(guò)使用藥物組合物，降低了 HbAlc值進(jìn)一步 升高、空腹葡萄糖惡化及對(duì)胰島素治療的需求的風(fēng)險(xiǎn)。
10. 式（I)或式（II)的DPP IV抑制劑及其鹽之一在制備與選自下列的活性物質(zhì)的藥 物組合中的用途：其它的抗糖尿病的活性物質(zhì)；降低血糖水平的活性物質(zhì)；降低血液中脂 質(zhì)水平的活性物質(zhì)；升高血液中HDL水平的活性物質(zhì)；降低血壓的活性物質(zhì)；及用于治療動(dòng) 脈粥樣硬化或肥胖的活性物質(zhì)，
其特征在于 R1表示（[1，5]二氮雜萘-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、（喹喔啉-6-基）甲 基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氰基-芐基、（3-氰基-喹啉-2-基）甲基、（3-氰 基-吡啶-2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶-2-基）甲基或（4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲 基J且 R2表不3-(R)-氨基-哌陡-1-基、（2-氨基-2-甲基-丙基）-甲基氨基或（2-(S)-氨 基-丙基）_甲基氨基。
11. 如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于制備DPP IV抑制劑與其它抗糖尿病活性物 質(zhì)或降血壓活性物質(zhì)的藥物組合。
12. 如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于制備DPP IV抑制劑與二甲雙胍、米格列醇、 阿托伐他汀、纈沙坦或替米沙坦的藥物組合。
13. 如權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于該藥物組合用于治療性處理已經(jīng)確診生理 功能性病癥的患者，所述的生理功能性病癥選自前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹 葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型 糖尿病、妊娠性糖尿病、心力衰竭、高血糖癥及腎上腺素能餐后綜合征。
14. 用于胰島或β細(xì)胞的分離或儲(chǔ)存的培養(yǎng)基，其特征在于該培養(yǎng)基含有l(wèi)nmol/1至 lymol/l的DPP IV抑制劑以用于增強(qiáng)這些細(xì)胞的生活力及分泌能力。
15. 如權(quán)利要求14所述的培養(yǎng)基，其特征在于該DPP IV抑制劑的結(jié)構(gòu)為式（I)或式 (II)所示及其鹽之一，
其特征在于 R1表示（[1，5]二氮雜萘-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、（喹喔啉-6-基）甲 基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氰基-芐基、（3-氰基-喹啉-2-基）甲基、（3-氰 基-吡啶-2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶-2-基）甲基或（4, 6-二甲基-嘧啶-2-基）甲 基j且 R2表不3-(R)-氨基-哌陡-1-基、（2-氨基-2-甲基-丙基）-甲基氨基或（2-(S)-氨 基-丙基）_甲基氨基。
16. 增強(qiáng)胰島或β細(xì)胞的生活力及分泌能力的方法，其特征在于這些胰島或β細(xì)胞的 分離和移植期間，將DPP IV抑制劑以lnmol/1至1 μ mol/1的濃度添加至該分離及儲(chǔ)存培 養(yǎng)基中。
17. 使用DPP IV抑制劑治療患者的方法，其特征在于所述患者診斷為生理功能病癥， 所述病癥選自前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相關(guān)潰 瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙、新診斷的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、心力衰 竭、高血糖癥和腎上腺素能餐后綜合征，或治療移植胰島或β細(xì)胞的患者。
18. 使用DPP IV抑制劑治療前驅(qū)糖尿病或II型糖尿病患者的方法，其特征在于所述治 療降低了盡管治療但葡萄糖代謝仍受損的風(fēng)險(xiǎn)、盡管治療但HbAlc值仍升高的風(fēng)險(xiǎn)、盡管 治療但空腹葡萄糖值仍損害的風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)胰島素治療的需求、顯性II型糖尿病、糖尿病足、糖 尿病相關(guān)的潰瘍、糖尿病性高脂血癥、糖尿病性血脂障礙或大血管并發(fā)癥。
19. 使用DPP IV抑制劑治療患者的方法，其特征在于所述患者患有心力衰竭。
【文檔編號(hào)】A61P3/00GK104095854SQ201410295522
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2007年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2006年5月4日
【發(fā)明者】克勞斯.達(dá)吉, 弗蘭克.希梅爾斯巴赫, 邁克爾.馬克 申請(qǐng)人:勃林格殷格翰國(guó)際有限公司