一種降低藥物耐受性的組合物、方法及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明是關(guān)于一種降低藥物耐受性的藥物組合物及其應(yīng)用，該組合物的主要活性組分為治療有效量的β2受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的β2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò)剩值純度在90％以上。本發(fā)明同時(shí)還提供了一種降低藥物耐受性的方法。本發(fā)明組合物能有效降低藥物耐受性，同時(shí)能夠降低現(xiàn)有治療呼吸道疾病的藥物存在的副作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種降低藥物耐受性的組合物、方法及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種降低藥物耐受性的藥物組合物。更進(jìn)一步的，本發(fā)明涉及該藥物組合物在治療呼吸性疾病中的應(yīng)用。特別的，本發(fā)明還涉及一種降低藥物耐受性的方法。

【背景技術(shù)】
[0002]哮喘又稱(chēng)支氣管哮喘，是常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病之一，近年來(lái)的患病率在全球是大幅度上升，逐漸成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。哮喘及其并發(fā)的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常會(huì)出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可經(jīng)治療后緩解。哮喘兒童在初期如不及時(shí)治療很容易發(fā)展為成人哮喘而危害終身，因此早期診斷、早期治療對(duì)于控制哮喘非常關(guān)鍵。
[0003]目前，β2受體激動(dòng)劑在控制哮喘癥狀中仍是一類(lèi)很有效的藥物。根據(jù)其產(chǎn)生作用的時(shí)間長(zhǎng)短，現(xiàn)公認(rèn)分為兩種類(lèi)型:速效β2受體激動(dòng)劑(SABA)和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA) 0特別在一些新β2受體選擇性激動(dòng)劑，如舒喘靈、間羥舒喘寧、酚丙喘啶等問(wèn)世后，由于其選擇性高、 作用強(qiáng)、作用維持時(shí)間長(zhǎng)、口服有效、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)，成為哮喘首選的對(duì)癥治療藥。但是，藥物產(chǎn)生耐受性是這類(lèi)藥物的主要的臨床問(wèn)題之一，大大限制了這類(lèi)藥物的使用。
[0004]藥物耐受性，是指患者連續(xù)或長(zhǎng)期使用一種藥物時(shí)，病人機(jī)體從對(duì)該藥物敏感，治療有效，變得對(duì)該藥物產(chǎn)生耐受，導(dǎo)致藥物的治療效果降低。這稱(chēng)為藥物的耐受性。藥物耐受性導(dǎo)致藥效作用逐漸下降，必須加大劑量，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥物作用，有時(shí)甚至加大劑量也不能增加療效，藥物失去了對(duì)該病人的治療作用。普遍認(rèn)為，藥物耐受性的產(chǎn)生與哮喘病情惡化及死亡率增高有關(guān)。如何降低藥物耐受性是臨床醫(yī)學(xué)和制藥學(xué)的難題。
[0005]β 2受體激動(dòng)劑特布他林是抗哮喘常用藥物。臨床該藥使用中會(huì)產(chǎn)生較為明顯的藥物耐受性。常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)是重復(fù)用藥后的峰效應(yīng)降低和作用時(shí)間縮短。常規(guī)吸入運(yùn)2受體激動(dòng)劑容易引起快速耐受性。Webertl]等首先讓13例哮喘患者分4次,各間隔20分鐘吸入1000 μ g的特布他林，并檢測(cè)給藥后4小時(shí)內(nèi)各時(shí)點(diǎn)FEV1,記錄特布他林的峰效應(yīng)和作用時(shí)間。然后，讓每位患者常規(guī)吸入特布他林，劑量為500yg，每天一次，共12周。每隔兩周對(duì)特布他林的峰效應(yīng)和作用時(shí)間進(jìn)行復(fù)查。結(jié)果，常規(guī)用藥14天后，特布他林的峰效應(yīng)和作用時(shí)間明顯縮短，說(shuō)明產(chǎn)生了耐受性。在O’ Connoij2]等進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉設(shè)計(jì)的研究中，12例哮喘患者吸入特布他林(劑量為500 μ g，每天4次)或安慰劑，連續(xù)7天。結(jié)果表明，特布他林對(duì)氣道收縮劑引起的氣道反應(yīng)性增高的保護(hù)作用明顯下降。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，長(zhǎng)期給予β2受體激動(dòng)劑培養(yǎng)細(xì)胞，可引起β2受體的mRNA下調(diào)[3]。
[0006]目前現(xiàn)市售的β2受體激動(dòng)劑多數(shù)為手性藥物，而且多以外消旋體的形式存在，即含有等量的左旋(R)對(duì)映體和右旋(S)對(duì)映體的混旋物。市售特布他林也是外消旋藥物。上述研究也均采用的是外消旋特布他林。由于手性藥物的不同光學(xué)對(duì)映體存在著不同的生物學(xué)作用。對(duì)手性化合物的各個(gè)異構(gòu)體分別進(jìn)行考察就變得相當(dāng)重要。比如60年代上市的鎮(zhèn)定藥沙利度胺，就曾因?yàn)閷?dǎo)致嬰兒的致畸作用而停售。后來(lái)德國(guó)Bonn大學(xué)研究員對(duì)沙利度胺進(jìn)行了拆分，證實(shí)是(R)對(duì)映體發(fā)揮了鎮(zhèn)靜作用，而帶來(lái)致畸作用的則是(S)對(duì)映體。
[0007]關(guān)于右旋體作用的研究多集中于其在心肺功能的影響。Williamtt]研究表明，用OVA致敏的豚鼠，長(zhǎng)期給予右旋(S)沙丁胺醇能引起嚴(yán)重的氣道水腫和對(duì)哮喘原的高反應(yīng)性。Mazzonite]采用了麻醉的豚鼠哮喘模型，在I小時(shí)內(nèi)給予右旋體(如S-異丙腎上腺素，
S-沙丁胺醇，S-特布他林)后檢測(cè)動(dòng)物對(duì)靜脈注射組胺的反應(yīng)性，從而得出右旋體有類(lèi)似的促氣道高反應(yīng)性的作用。左旋體在的臨床治療和毒副作用方面是否優(yōu)于含有左旋和右旋的外消旋體仍然存在著爭(zhēng)論。臨床上是否應(yīng)該用左旋(R)異構(gòu)體替代外(RS)消旋體也存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)在使用的β2受體激動(dòng)劑仍然主要為外消旋產(chǎn)品。
[0008]大量研究表明，其中的左旋(R)構(gòu)型是活性成分，為優(yōu)映體，其能和β2受體結(jié)合，激活一系列的下游通路，從而產(chǎn)生舒張支氣管等藥理活性；右旋(S)構(gòu)型是無(wú)治療作用的劣映體。然而，劣映體雖然無(wú)療效，卻可能產(chǎn)生或加重毒副作用。
[0009]盡管現(xiàn)有技術(shù)在體外研究已證實(shí)了 β 2受體藥物右旋(S)對(duì)映體，如右旋(S)特布他林和右旋(S)沙丁胺醇有刺激炎性反應(yīng)、增加氣管或氣道的反應(yīng)性等的直接毒性，現(xiàn)有文獻(xiàn)中，還沒(méi)有涉及在外消旋藥物中的右旋(S)劣映體對(duì)于產(chǎn)生藥物耐受性方面的影響?，F(xiàn)有文獻(xiàn)也沒(méi)有任何研究涉及右旋(S)劣映體是否會(huì)直接或間接地影響左旋(R)優(yōu)映體藥物耐受性。
[0010]本發(fā)明通過(guò)研究抗哮喘藥物外消旋β 2受體激動(dòng)劑藥物中的右旋(S)對(duì)映體對(duì)藥物耐受性的影響，以及右旋(S)對(duì)映體是否會(huì)直接或間接地影響左旋(R)優(yōu)映體藥物耐受性，從而尋找降低和避免藥物耐受性的發(fā)明，這對(duì)于提高哮喘有關(guān)疾病的臨床治療有重大意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的主要目的在于，針對(duì)目前臨床上廣泛使用的β 2受體激動(dòng)劑易產(chǎn)生抗哮喘藥物耐受性的問(wèn)題，而提供一種能夠降低和克服藥物耐受性的組合物，從而更加適于實(shí)用，且具有產(chǎn)業(yè)上的利用價(jià)值。
[0012]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，采用具有臨床代表性的動(dòng)物耐受模型，通過(guò)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和大量的客觀實(shí)驗(yàn)在市售的消旋體中確認(rèn)右旋(S)對(duì)映體影響藥物耐受性的關(guān)系，從而改變目前使用外消旋β 2受體激動(dòng)劑治療哮喘的臨床方法。
[0013]本發(fā)明的進(jìn)一步目的在于，提供一種降低藥物耐受性的藥物組合物，所述組合物由β2受體激動(dòng)劑或其可藥用鹽或與可藥用載體組成，其中β2受體激動(dòng)劑中左旋(R)體對(duì)映體過(guò)剩值純度在90%以上，用于降低臨床上廣泛使用β 2受體激動(dòng)劑產(chǎn)生的抗哮喘藥物耐受性。
[0014]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題是采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。依據(jù)本發(fā)明提出的一種降低藥物耐受性的組合物，其含有治療有效量的β 2受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的β2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò)剩值純度在90%以上。
[0015]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
[0016]前述的一種降低藥物耐受性的藥物組合物，其中所述的β2受體激動(dòng)劑為β2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò)剩值純度在95%以上。
[0017]前述的一種降低藥物耐受性的藥物組合物，其中所述的β 2受體激動(dòng)劑為β 2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò)剩值純度在99%以上。
[0018]前述的一種降低藥物耐受性的藥物組合物,其中所述的β2受體激動(dòng)劑選自左旋(R)特布他林、左旋(R)非諾特羅、左旋(R)奧西那林、左旋(R)克倫特羅、左旋(R)氯丙那林、左旋(R)比妥特羅、左旋(R)瑞米特羅或左旋(R)馬布特羅。
[0019]前述的一種降低藥物耐受性的藥物組合物，其中所述的β 2受體激動(dòng)劑藥學(xué)上可接受的鹽選自有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽或其組合，所述的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲基磺酸鹽、溴化鹽、醋酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-萘基硫酸鹽、葡糖酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽，丙酮酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽的一種或幾種。
[0020]前述的一種降低藥物耐受性的藥物組合物，其進(jìn)一步含有藥學(xué)上適用的載體，所述載體選自包含氟氫化合物的拋射劑、糖類(lèi)或糖醇。
[0021]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還采用以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。依據(jù)本發(fā)明提出的一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者服用皮質(zhì)類(lèi)固醇，其中所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇選自如布地奈德、環(huán)索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼縮松、替卡松丙酸酯、鹽酸曲安奈德、氟替卡松及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑。
[0022]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
[0023]前述的降低藥物耐受性的方法，其中，β 2受體激動(dòng)劑為左旋(R)特布他林，其與所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇的摩爾比例為1:1-1:60ο
[0024]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還采用以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。依據(jù)本發(fā)明提出的一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者服用膽鹼能受體拮抗劑，所述的膽鹼能受體拮抗劑選自如溴化異丙托品、替沃托品、曲司氯銨、氧托溴銨、達(dá)倫托品、阿托品、后馬托品、托吡卡胺、東莨菪堿、奧昔布寧、托特羅定及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0025]前述的降低藥物耐受性的方法，其中，β 2受體激動(dòng)劑為左旋(R)特布他林，其與所述膽鹼能受體拮抗劑組合使用的摩爾比例為1:0.1-1:2。
[0026]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還采用以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。依據(jù)本發(fā)明提出的一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者施用一氧化氮。
[0027]本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還采用以下的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。依據(jù)本發(fā)明提出的一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者施用抗炎或免疫調(diào)節(jié)劑，所述的抗炎或免疫調(diào)節(jié)劑選自白介素受體拮抗劑或干擾劑。
[0028]本發(fā)明提供的組合物的劑型為片劑、膠囊、干粉吸入劑、霧化吸入劑、氣霧劑、溶劑或懸浮劑中的任一種。
[0029]本發(fā)明提供的組合物的在制備治療哮喘病或其它呼吸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0030]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)點(diǎn)和有益效果。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，單獨(dú)使用左旋(R)特布他林，替代目前使用的同時(shí)含有左旋(R)體和右旋(S)體的特布他林(外消旋體)，能明顯地減少特布他林左旋(R)體連續(xù)或長(zhǎng)期使用時(shí)所導(dǎo)致的耐受性，本發(fā)明還對(duì)其它類(lèi)似β2受體激動(dòng)劑藥物如沙丁胺醇進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)右旋(S)沙丁胺醇或其它β2受體激動(dòng)劑右旋(S)體藥物具有類(lèi)似的增加藥物耐受性的作用。
[0031]上述左旋(R)特布他林應(yīng)達(dá)到足夠的光學(xué)純度，其對(duì)映體過(guò)剩值應(yīng)在90% -99%,右旋(S)特布他林含量按重量計(jì)不應(yīng)超過(guò)5% ;更優(yōu)選情況下,應(yīng)盡量不含右旋(S)特特布他林，左旋(R)特布他林的對(duì)映體過(guò)剩值應(yīng)大于99%。對(duì)于不同的吸入劑處方和不同的吸入裝置來(lái)說(shuō)，要能使有效藥物進(jìn)入支氣管或肺部，達(dá)到同樣治療效果，實(shí)際所需的左旋(R)特布他林的量可能是不同的。因此，在制備不同的吸入劑處方時(shí)，左旋(R)特布他林的用量應(yīng)該根據(jù)實(shí)際需要而調(diào)整。此外，根據(jù)豚鼠吸入實(shí)驗(yàn)的最佳劑量，可以按體表面積或重量換算方法，得出適于病人的最佳吸入劑量；也可以根據(jù)口服劑量推算出吸入劑量，上述用藥劑量還可以根據(jù)病人的病情，年齡和治療目標(biāo)而進(jìn)行調(diào)整。
[0032]上述技術(shù)方案中，其藥物組合物中各成份的用量根據(jù)癥狀、年齡以及主藥的治療目的加以調(diào)整。
[0033]綜上所述，本發(fā)明特殊的一種降低藥物耐受性的藥物組合物及其應(yīng)用，其具有上述諸多的優(yōu)點(diǎn)及實(shí)用價(jià)值，在技術(shù)上有較大的進(jìn)步，并產(chǎn)生了好用及實(shí)用的效果。
[0034]本發(fā)明具有上述諸多的優(yōu)點(diǎn)及實(shí)用價(jià)值，在目前的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)儆趧?chuàng)新。上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案中的主要概述，為了更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段和技術(shù)效果，以下結(jié)合較佳的實(shí)施例如進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。

【具體實(shí)施方式】
[0035]為更進(jìn)一步闡述本發(fā)明為達(dá)到預(yù)定發(fā)明目的所采用的技術(shù)手段及功效，以下結(jié)合較佳實(shí)施例，對(duì)依據(jù)本發(fā)明提出的一種降低耐藥性的藥物組合物其具體的實(shí)施方式、特征和功效，詳細(xì)予以說(shuō)明。
[0036]實(shí)例1:左旋(R)特布他林產(chǎn)生的藥物耐受性、右旋特布他林產(chǎn)生的藥物耐受性與外消旋體(RS)產(chǎn)生的藥物耐藥性研究
[0037](I)研究對(duì)象
[0038]選取Dunkin-Hartley豚鼠，250±50g，雌雄各半，禁食過(guò)夜。將豚鼠置于4L密閉容器內(nèi)，恒速霧化0.6%組胺溶液，吸入15秒，觀察豚鼠從開(kāi)始吸入組胺到摔倒的時(shí)間。超出120s的豚鼠棄去，120s內(nèi)跌倒的為敏感豚鼠，編號(hào)，養(yǎng)24h后用于下一步實(shí)驗(yàn)。
[0039](2)方法
[0040]取合格豚鼠分為4組:右旋特布他林，左旋特布他林，消旋特布他林和對(duì)照生理鹽水組。將動(dòng)物麻醉后，行氣管插管和肋間行胸腔插管。通過(guò)測(cè)定胸膜腔內(nèi)壓力、氣流和潮氣量，可計(jì)算出氣道阻力和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性。首先吸入給予0.05%組胺生理鹽水溶液(20s)作為對(duì)照反應(yīng)。然后，分別連續(xù)吸入給予右旋(S)特布他林或左旋(R)特布他林(均為4mg/ml)或者外消旋體特布他林(RS)或等量生理鹽水,2min/次,20min內(nèi)共給予5次，以誘發(fā)藥物耐受性的發(fā)生。上述四組鼠在連續(xù)給予不同藥物后，同樣吸入給予左旋(R)特布他林有效劑量(lmg/ml2min)，待3min后再次同樣給予同等濃度組胺生理鹽水溶液誘發(fā)哮喘，比較四個(gè)藥物預(yù)處理組的動(dòng)物哮喘反應(yīng)(氣道阻力變化和肺部順應(yīng)性變化)，根據(jù)反應(yīng)程度差異，判斷是否有耐藥性產(chǎn)生及嚴(yán)重程度。
[0041](3)研究結(jié)果
[0042]表1:左旋(R)特布他林在不同藥物處理豚鼠組中的抗哮喘作用比較
[0043]

【權(quán)利要求】
1.一種降低藥物耐受性的組合物，其含有治療有效量的β 2受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的β2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò)剩值純度在90%以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的β2受體激動(dòng)劑為β 2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò)剩值純度在95%以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的β2受體激動(dòng)劑為β 2受體激動(dòng)劑中左旋(R)對(duì)映體過(guò) 剩值純度在99%以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述的@2受體激動(dòng)劑選自左旋(R)特布他林、左旋(R)非諾特羅、左旋(R)奧西那林、左旋(R)克倫特羅、左旋(R)氯丙那林、左旋(R)比妥特羅、左旋(R)瑞米特羅或左旋(R)馬布特羅。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的β2受體激動(dòng)劑藥學(xué)上可接受的鹽選自有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽或其組合，所述的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲基磺酸鹽、溴化鹽、醋酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-萘基硫酸鹽、葡糖酸鹽、擰檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽，丙酮酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其進(jìn)一步含有藥學(xué)上適用的載體，所述載體選自包含氟氫化合物的拋射劑、糖類(lèi)或糖醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的組合物，所述組合物的劑型為片劑、膠囊、干粉吸入劑、霧化吸入劑、氣霧劑、溶劑或懸浮劑中的任一種。
8.一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者服用皮質(zhì)類(lèi)固醇，其中所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇選自如布地奈德、環(huán)索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼縮松、替卡松丙酸酯、鹽酸曲安奈德、氟替卡松及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的降低藥物耐受性的方法，其中β2受體激動(dòng)劑為左旋(R)特布他林，其與所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇的摩爾比例為1:1-1:60ο
10.一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者服用膽鹼能受體拮抗劑，所述的膽鹼能受體拮抗劑選自如溴化異丙托品、替沃托品、曲司氯銨、氧托溴銨、達(dá)倫托品、阿托品、后馬托品、托吡卡胺、東莨菪堿、奧昔布寧、托特羅定及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的降低藥物耐受性的方法，其中β2受體激動(dòng)劑為左旋(R)特布他林，其與所述膽鹼能受體拮抗劑組合使用的摩爾比例為1:0.1-1:2。
12.—種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者施用一氧化氮。
13.一種降低藥物耐受性的方法，該方法包括給所需患者服用權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的組合物，以及同時(shí)給所需患者施用抗炎或免疫調(diào)節(jié)劑，所述的抗炎或免疫調(diào)節(jié)劑選自白介素受體拮抗劑或干擾劑。
14.權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的組合物在制備治療哮喘病或其它呼吸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P11/06GK104069497SQ201410298409
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】劉青, 譚文 申請(qǐng)人:東莞市凱法生物醫(yī)藥有限公司