(r)-普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供預定量的R(+)普拉克索和S(-)普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法，包括用于治療和預防帕金森氏癥。
【專利說明】(R)-普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法
[0001] 本申請是2007年12月14日遞交的PCT國際申請PCT/US2007/087639于2009年 8月14日進入中國國家階段的中國專利申請?zhí)枮?00780051371. 0、發(fā)明名稱為"（R)-普拉 克索的組合物以及使用該組合物的方法"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 本申請要求2006年12月14日遞交的美國臨時申請序列號60/870, 009 ;2007年3 月14日遞交的美國臨時申請序列號60/894, 835 ;以及2007年3月14日遞交的美國臨時申 請序列號60/894, 829 ;2007年3月14日遞交的美國臨時申請?zhí)?0/894, 799 ;2007年4月 10日遞交的美國序列號11/733, 642,以及2007年5月16日遞交的美國序列號11/749, 497， 以及2007年10月10日遞交的美國臨時申請序列號60/979, 409的權益，其每件都通過引 用整體包括在本文中。

【技術領域】
[0003] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，尤其是涉及（R)_普拉克索的藥物組合物以及治療方法。

【背景技術】
[0004] (R)-普拉克索是被批準的治療帕金森氏癥（PD)和不寧腿綜合癥（RLS)的 Mirapex(普拉克索；（S)-普拉克索）的活性藥物成分的對映異構體。Mimpex?是在人類和 嚙齒動物重組多巴胺％和03受體上高親和性（低nM IC5(I)的激動劑，這種高親和性是其在 這些紊亂中效力的藥理學基礎。（R)_普拉克索和（S)-普拉克索兩者臨床前都已顯示具有 與多巴胺受體親和性無關的神經(jīng)保護特性。
[0005] (S)-普拉克索的神經(jīng)保護特性已被認定為針對神經(jīng)退行性紊亂的治療潛在地 有用，但是所述的藥針對多巴胺缺陷紊亂（例如ro)的治療臨床實踐已經(jīng)顯示定量給藥 (dosing)既暫時地受到需要持續(xù)很久的劑量滴定的限制，又絕對地由于與多巴胺激動劑相 關的副作用在最大耐受劑量（MTD)方面受到限制。針對此類的多巴胺受體激動劑，這些定 量給藥的限制是典型的。
[0006] 若每天三次（t. i. d.)，的最大容許單次首次劑量是0. 125mg ; 而Mirapexs的最大容許劑量是1. 5mg t. i. d.，在7-8周的滴定之后提供最大一日劑量 4. 5mg 的 MirapexK。
[0007] 盡竹Mirapcx1'啲這些劑量水平對于治療和RLS的癥候（signs)和癥狀是有用 的，但是在神經(jīng)保護分析中（S)-普拉克索作為神經(jīng)保護劑的效能（potency)比其作為多巴 胺激動劑的效能低約1，〇〇〇倍。這表明使用該對映異構體不能達到治療上有用的神經(jīng)保護 劑量。
[0008] (R)_普拉克索具有相似的神經(jīng)保護效能，但具有更低的多巴胺受體親和性。因 此，其已作為治療神經(jīng)退行性紊亂潛在更有用的化合物而被提出。然而，先前報道的針對 與（S)_普拉克索相比（R)_普拉克索的多巴胺受體親和性差異將仍然強加于臨床上重要 的劑量限制，并且將仍然需要劑量滴定和劑量限制來避免多巴胺相關的副作用。在先前將 (R)-普拉克索用于肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS)(-種快速進行性致命神經(jīng)退行性紊 舌L)的報道中，表明（R)_普拉克索的定量給藥是有限的并且要求動物實驗中顯著的劑量滴 定。假定的具體劑量滴定要求，即以非常低的劑量開始定量給藥并且在7-8周的時段上將 劑量增加到最終的治療有效劑量水平嚴重地限制了（R)-普拉克索對映異構體的神經(jīng)保護 潛能。另外，假定的MTD將嚴重限制（R)-普拉克索對映異構體對于急性和慢性神經(jīng)退行性 紊亂兩者的神經(jīng)保護潛能的及時開發(fā)。


【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明通過獲得臨床上純化的（R)_普拉克索并確定實際的體外和體內親合力， 以及患者對純化的（R)-普拉克索的耐受性揭示了（R)-普拉克索的治療潛能。根據(jù)本發(fā)明 的實施方案，可以對需要的患者給予更大劑量的（R)-普拉克索。
[0010] 本發(fā)明還提供在需要的患者中治療神經(jīng)退行性疾病的方法，所述治療神經(jīng)退行性 疾病的方法包括給予患者約25mg到約5, OOOmg的一日劑量值的（R)-普拉克索，更優(yōu)選地 為每天約500mg到約2, 100mg，最優(yōu)選地為每天大于500mg并小于2, 100mg的（R)-普拉克 索。
[0011] 在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供一種單次劑量組合物，包括至少約25毫克 (R)-普拉克索；低于約1.5毫克（S)-普拉克索以及藥學上可接受的載體。
[0012] 在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物包括低于約0.5多巴胺能活性當量。 在另一些實施方案中，所述的單次劑量組合物包括低于約〇. 05多巴胺能活性當量。
[0013] 在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物包括至少約50毫克、至少約75毫克、 至少約125毫克、至少約150毫克、至少約200毫克、至少約300毫克、至少約400毫克、至 少約500毫克、至少約600毫克或至少約750毫克（R)-普拉克索。
[0014] 在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約50到約5, 000神經(jīng)保護活性 當量；以及在約〇. 0001和1. 5之間的多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的單 次劑量組合物具有從約100到約3, 000神經(jīng)保護活性當量；以及在約0. 0001和約0. 5之 間的多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約175到約 2, 100神經(jīng)保護活性當量；以及在約0. 0001和約1. 5之間的多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的 實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約200到約1，500神經(jīng)保護活性當量；以及在約 0. 0001和約0. 125之間的多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的單次劑量組合 物具有從約50到約5, 000神經(jīng)保護活性當量；以及低于約0. 125多巴胺能活性當量。在 優(yōu)選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約50到約5, 000神經(jīng)保護活性當量；以 及低于約0.05多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從 約100到約2, 000神經(jīng)保護活性當量；以及低于約0. 05多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施 方案中，所述的單次劑量組合物具有從約200到約2, 000神經(jīng)保護活性當量；以及低于約 0. 05多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施方案中，所述的單次劑量組合物具有從約300到約 1，500神經(jīng)保護活性當量；以及低于約0. 05多巴胺能活性當量。在優(yōu)選的實施方案中，所 述的單次劑量組合物具有從約500到約1，000神經(jīng)保護活性當量；以及低于約0. 05多巴胺 能活性當量。
[0015] 在一些實施方案中，所述的單次劑量組合物是固體口服劑型、片劑或膠囊劑。
[0016] 在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括從約25毫克到約 5, 000毫克（R)-普拉克索，所述組合物具有治療學上的神經(jīng)保護作用并且無不良作用水 平，所述不良作用水平歸因于所述（R)-普拉克索或任何（S)-普拉克索。
[0017] 在一些實施方案中，所述無不良作用水平是在人類中沒有可觀察到的不良作用水 平。
[0018] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物中的所述（R)-普拉克索的手性純度是 99. 95%或更高。在另一些實施方案中，所述的藥物組合物中的所述（R)-普拉克索的手 性純度是99. 99 %或更高。在再一些實施方案中，所述的藥物組合物中，在檢出限內，所述 (R)-普拉克索的手性純度是100%。
[0019] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約50毫克到約5, 000毫克（R)-普 拉克索。在優(yōu)選實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優(yōu)選 實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 99 %或更高；在優(yōu)選實施方案中，所述 (R)-普拉克索的手性純度是99. 995 %或更高。
[0020] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約100毫克到約2, 000毫克（R)-普 拉克索。在優(yōu)選實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優(yōu)選實 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 99 %或更高。
[0021] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約175毫克到約3, 000毫克（R)-普 拉克索。在優(yōu)選實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優(yōu)選實 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 99 %或更高。
[0022] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約300毫克到約1，500毫克（R)-普 拉克索。在優(yōu)選實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優(yōu)選實 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 99 %或更高。
[0023] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物包括從約500毫克到約1，000毫克（R)-普 拉克索。在優(yōu)選實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高；在優(yōu)選實 施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 99 %或更高。
[0024] 在一些實施方案中，所述的藥物組合物是固體口服劑型、片劑或膠囊劑。
[0025] 在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明提供一種（R)_普拉克索的首日劑量，包括在藥物組 合物中的至少約25毫克（R)-普拉克索。
[0026] 在一些實施方案中，所述的首日劑量包括至少約50毫克、至少約75毫克、至少約 125毫克、至少約150毫克、至少約200毫克、至少約300毫克、至少約500毫克、至少約600 毫克、至少約750毫克或至少約1000毫克（R)-普拉克索。
[0027] 在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供一種在需要的患者中治療急性疾病的方法，包 括給予所述患者在藥物組合物中的約25毫克到約5, 000毫克（R)-普拉克索的一日劑量 值。
[0028] 在一些實施方案中，所述紊亂是急性神經(jīng)退行性疾病。在優(yōu)選的實施方案中，所述 急性神經(jīng)退行性疾病選自中風、神經(jīng)外傷、急性代謝障礙、腦性癲癇發(fā)作后遺癥、癲癇持續(xù) 狀態(tài)和急性腦炎。在優(yōu)選的實施方案中，所述患者是初次治療的患者。
[0029] 在一些實施方案中，所述一日劑量值是從約50毫克到約5, 000毫克、從約100毫 克到約3, 000毫克、從約200毫克到約3, 000毫克、從約300毫克到約1，500毫克或者從約 500毫克到約1，000毫克（R)-普拉克索。
[0030] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 9%或更高、99. 95%或 更1?或者99. 99 %或更
[0031] 在本發(fā)明的再又一方面，本發(fā)明提供一種在需要的患者中治療慢性紊亂的方法， 包括給予在藥物組合物中的約25毫克到約5, 000毫克（R)-普拉克索的一日劑量。
[0032] 在一些實施方案中，所述慢性紊亂是慢性神經(jīng)退行性疾病。在一些實施方案中，所 述患者是初次治療的患者。在一些實施方案中，所述慢性神經(jīng)退行性疾病選自原發(fā)性神經(jīng) 退行性疾病、亨廷頓舞蹈病、代謝致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關認知功 能障礙、血管性癡呆癥、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆癥、神經(jīng)退行性癡呆癥、神經(jīng)退行性運 動障礙、共濟失調、弗里德里希共濟失調、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性脊髓側索 硬化癥、癲癇癥、運動神經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏 癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、肝性腦病和慢性腦炎。在另一些實施方案中，所述慢性神經(jīng) 退行性疾病選自神經(jīng)退行性運動障礙、共濟失調、癲癇癥、運動神經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性 脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥。在再一些實施方 案中，所述慢性神經(jīng)退行性疾病是肌萎縮性脊髓側索硬化癥。
[0033] 在一些實施方案中，所述一日劑量值是從約50毫克到約5, 000毫克、從約100毫 克到約3, 000毫克、從約200毫克到約3, 000毫克、從約300毫克到約1，500毫克或者從約 500毫克到約1，000毫克（R)-普拉克索。
[0034] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 9%或更高、99. 95%或 更高或99. 99%或更高。
[0035] 在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明提供一種片劑，包括從約50毫克到約500毫克 (R)-普拉克索和藥學上可接受的載體。
[0036] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索是約50毫克。
[0037] 在一些實施方案中，所述片劑具有大于約25神經(jīng)保護活性當量以及小于約0. 125 多巴胺能活性當量。在另一些實施方案中，所述片劑具有小于約〇. 05多巴胺能活性當量。
[0038] 在一些實施方案中，所述藥學上可接受的載體包括微晶纖維素、甘露糖醇、交聯(lián)羥 甲纖維素鈉、硬脂酸鎂或其組合。
[0039] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種片劑，包括從約100毫克到約500毫克 (R)-普拉克索和藥學上可接受的載體。
[0040] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索是約100毫克。
[0041] 在一些實施方案中，所述片劑具有大于約25神經(jīng)保護活性當量以及小于約0. 125 多巴胺能活性當量。在另一些實施方案中，所述片劑具有小于約0. 05多巴胺能活性當量。 [0042] 在一些實施方案中，所述藥學上可接受的載體包括微晶纖維素、甘露糖醇、交聯(lián)羥 甲纖維素鈉、硬脂酸鎂或其組合。
[0043] 在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明提供一種片劑，包括從約150毫克到約500毫克 (R)-普拉克索和藥學上可接受的載體。
[0044] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索是約150毫克。
[0045] 在一些實施方案中，所述片劑具有大于約25神經(jīng)保護活性當量以及小于約0. 125 多巴胺能活性當量。在另一些實施方案中，所述片劑具有小于約0. 05多巴胺能活性當量。
[0046] 在一些實施方案中，所述藥學上可接受的載體包括微晶纖維素、甘露糖醇、交聯(lián)羥 甲纖維素鈉、硬脂酸鎂或其組合。
[0047] 在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明提供一種片劑，包括大于約168毫克并且小于約 2000毫克（R)-普拉克索和藥學上可接受的載體。
[0048] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索是約200毫克。
[0049] 在一些實施方案中，所述片劑具有大于約25神經(jīng)保護活性當量以及小于約0. 125 多巴胺能活性當量。在另一些實施方案中，所述片劑具有小于約0. 05多巴胺能活性當量。
[0050] 在一些實施方案中，所述藥學上可接受的載體包括微晶纖維素、甘露糖醇、交聯(lián)羥 甲纖維素鈉、硬脂酸鎂或其組合。
[0051] 在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，包括：一種或更多種藥物組合物，所 述藥物組合物包括（R)_普拉克索；以及用于給予或處方所述一種或更多種藥物組合物的 說明書，所述說明書包括以給患者一足以導致至少約50毫克至約5, 000毫克（R)-普拉克 索的首日劑量的值給予或處方所述一種或更多種藥物組合物的指導。
[0052] 在一些實施方案中，所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 9%或更高、99. 95%或 更高或99. 99%或更高。
[0053] 在一些實施方案中，所述說明書包括以一足以導致給予患者從約100毫克至約 3, 000毫克、從約200毫克至約3, 000毫克、從約300至約1，500毫克或從約500至約1，000 毫克（R)_普拉克索的首日劑量的值給予或處方所述一種或更多種藥物組合物的指導。
[0054] 在一些實施方案中，所述指導還導致給予所述患者小于約1. 5、0. 5或者0. 05多巴 胺能活性當量。
[0055] 在一些實施方案中，所述說明書包括以一足以導致給予患者從約100毫克至約 3, 000毫克、從約200毫克至約3, 000毫克、從約300毫克至約1，500毫克或者從約500毫 克至約1，〇〇〇毫克（R)-普拉克索的首日劑量的值給予或處方所述一種或更多種藥物組合 物的指導；并且所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更高。
[0056] 在一些實施方案中，所述說明書包括以一足以導致給予患者從約100毫克至約 3, 000毫克、從約200毫克至約3, 000毫克、從約300毫克至約1，500毫克或者從約500毫 克至約1，000毫克（R)-普拉克索和小于約0. 05毫克（S)-普拉克索的首日劑量的值給予 或處方所述一種或更多種藥物組合物的指導。
[0057] 在本發(fā)明的再又一方面，本發(fā)明提供一種在需要的患者中治療神經(jīng)退行性疾病的 方法，包括給予所述患者在藥物組合物中的約25毫克到約5, 000毫克（R)-普拉克索的首 次劑量。
[0058] 在一些實施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病選自中風、神經(jīng)外傷、急性代謝障礙、腦 性癲癇發(fā)作后遺癥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、急性腦炎、原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓舞蹈病、代謝 致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關認知功能障礙、血管性癡呆癥、多發(fā)梗塞 性癡呆、路易體癡呆癥、神經(jīng)退行性癡呆癥、神經(jīng)退行性運動障礙、共濟失調、弗里德里希共 濟失調、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性脊髓側索硬化癥、癲癇癥、運動神經(jīng)元紊亂 或疾病、炎癥性脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、肝 性腦病和慢性腦炎。在另一些實施方案中，所述神經(jīng)退行性疾病是肌萎縮性脊髓側索硬化 癥。
[0059] 在一些實施方案中，所述患者是初次治療的患者。
[0060] 在一些實施方案中，所述首次劑量是從約50毫克到約5, 000毫克、從約100毫克 到約3, 000毫克、從約200毫克到約3, 000毫克、從約300毫克到約1，500毫克或者從約 500毫克到約1，000毫克（R)-普拉克索。
[0061] 在一些實施方案中，所述（R)_普拉克索的手性純度是99. 9%或更高、99. 95%或 更1?或者99. 99 %或更
[0062] 在一些實施方案中，要治療的疾病是急性的而在另一些實施方案中其是慢性的。 在一些實施方案中，慢性的神經(jīng)退行性疾病選自原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，亨廷頓舞蹈病 (Huntington' s Chorea)、代謝致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關的識知功 能障礙、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆、神經(jīng)退行性癡呆、神經(jīng)退行性運動障 礙、共濟失調、弗里德里希共濟失調（Friedreich' s ataxia)、多發(fā)性硬化、脊髓性肌萎縮 癥、原發(fā)性脊髓側索硬化癥、癲癇癥（seizure disorders)、運動神經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性 脫髓鞘性疾病、阿爾茲海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、肝性腦病、慢性腦 炎。
[0063] 在一些實施方案中，慢性神經(jīng)退行性疾病是肌萎縮性脊髓側索硬化癥。
[0064] 在一些實施方案中，患者是初次治療的患者。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0065] 圖1描述了對健康志愿者在禁食條件下口服給予單次50mg、150mg、和300mg劑量 后的平均血漿（R)-普拉克索濃度。
[0066] 圖2描述了對健康志愿者在禁食和喂食條件下口服給予單次150mg劑量后的平均 血漿（R)-普拉克索濃度。
[0067] 圖3描述了對健康志愿者在禁食條件下第1天50mg和100mg劑量、第3天到6天 Q12H以及第7天單次劑量的口服給藥期間，第1天和第7天的平均血漿（R)-普拉克索濃 度。
[0068] 圖4描述了針對雄性和雌性大鼠以及人類（雄性和雌性兩者）的暴露（AUC)對劑 量（mg/m 2)的圖。
[0069] 圖5描述了針對雄性和雌性小種豬以及人類（雄性和雌性兩者）的平均暴露 (AUC)對劑量（mg/m2)的圖。

【具體實施方式】
[0070] 本發(fā)明提供（R)_普拉克索的多巴胺受體親和性事實上較先前所認為的低得多的 證據(jù)，所述證據(jù)大大增加了該組合物的臨床實用性。本文還證明（S)-普拉克索和（R)-普 拉克索對映異構體之間的的功能性親和性差異（例如10, 000-20, 000倍）比先前所報道的 要大得多。這些數(shù)據(jù)證明（R)-普拉克索可以在多個級別被定量給藥，從而無需被關于在所 述兩種對映異構體之間的多巴胺受體親和性中的分離的假設所強加的理論限度便可以更 充分更出乎意料地開發(fā)化合物的更低效價的神經(jīng)保護能力。該定量給藥可以無需劑量滴定 而發(fā)生。這些數(shù)據(jù)還顯示少量的（S)-普拉克索對純的（R)-普拉克索的組合物的污染導致 所述組合物的脫祀的顯著改變。該申請?zhí)岢鲆粤⒓慈珴舛龋╥mmediate full-strength); 和/或無劑量滴定使用手性上更純的（R)_普拉克索的組合物用于急性和慢性的神經(jīng)退行 性紊亂的方法，所述急性和慢性的神經(jīng)退行性紊亂在先前被認為是難以接近此藥物的。
[0071] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供包含充足劑量的（R)-普拉克索的藥物組合物來 實現(xiàn)神經(jīng)保護性的、抗氧化、抗凋亡或其他的有益的細胞效應，而不同時導致顯著的副作 用。兩個基本發(fā)現(xiàn)使遞送臨床有效劑量而沒有劑量限制性副作用的能力成為可能：（i)本 文所討論的檢測限內純的（R)-普拉克索的合成；以及（ii) (R)-普拉克索具有比先前所報 道的針對多巴胺受體本質上更低的親和性的發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明的藥物組合物可以取決于（在一 些實施方案中）組合物中所使用的（R)-普拉克索的光學純度或者取決于組合物中所使用 的手性上純的（R)-普拉克索的有限的多巴胺能活性其一或兩者。
[0072] 在描述本組合物和方法之前，應該理解的是本發(fā)明不限于所描述的具體過程、組 合物或方法學，因為這些可以變化。還應該理解的是在本說明書中所使用的術語僅是為了 描述特定的版本或實施方案，并且不意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由附加的權 利要求書限定。本文所提及的所有出版物都通過引用被整體包括以支持本發(fā)明。
[0073] 化合物2-氨基-4, 5,6, 7-四氫-6-(丙氨基）苯并噻唑是一合成的氨基苯并噻唑 衍生物，具有以下所示結構的兩種對映異構體。所述（S)-對映異構體是多巴胺受體D2族 的強力（potent)激動劑，具有針對仏受體亞型的特定親和性。作為多巴胺激動劑，（S)-普 拉克索激活多巴胺受體，由此模仿神經(jīng)遞質多巴胺的功效（effect)。（S)-普拉克索立體異 構體是多巴胺的強力激動劑，只需要小的一日劑量并且確實能被患者耐受。兩種對映異構 體都被認為是由其在大腦、脊椎神經(jīng)和線粒體內積累，并且不依賴于多巴胺激動劑活性的 能力，可能是通過抑制脂質體過氧化，使線粒體功能正?；?或使氧原子團解毒而賦予 了神經(jīng)保護功效。因此，這些化合物可能具有作為細胞死亡級聯(lián)反應和在神經(jīng)退行性疾病 中觀察到的細胞生存能力喪失的抑制劑的用途。
[0074]

【權利要求】
1. 一種單次劑量組合物，包括至少150毫克（R)-普拉克索，低于1. 5毫克（S)-普拉克 索以及藥學上可接受的載體。
2. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物包括至少500毫克（R)-普拉 克索。
3. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物包括至少600毫克（R)-普拉 克索。
4. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物具有（a)在150到5, 000毫 克（S)-普拉克索中的固有的神經(jīng)保護活性；以及（b)對人類多巴胺受體相當于0.0001到 1. 5毫克（S)-普拉克索對所述受體的活性的對所述受體的活性的測量。
5. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物具有（a)在300到1，500毫 克（S)-普拉克索中的固有的神經(jīng)保護活性；以及（b)對人類多巴胺受體相當于低于0.05 毫克（S)_普拉克索對所述受體的活性的對所述受體的活性的測量。
6. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物具有（a)在500到1，000毫 克（S)-普拉克索中的固有的神經(jīng)保護活性；以及（b)對人類多巴胺受體相當于低于0.05 毫克（S)_普拉克索對所述受體的活性的對所述受體的活性的測量。
7. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述（R)_普拉克索的手性純度是至少 99. 9%。
8. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述（R)_普拉克索的手性純度是至少 99. 95%。
9. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述（R)_普拉克索的手性純度是至少 99. 99%。
10. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物適合于口服給藥。
11. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述組合物是固體口服劑型。
12. 如權利要求1所述的單次劑量組合物，其中所述（R)-普拉克索是二鹽酸化物一水 合物鹽。
13. -種藥物組合物，包括治療有效量的（R)_普拉克索以及藥學上可接受的載體，所 述藥物組合物用于疾病的治療，其中所述治療有效量是從150毫克到5, 000毫克。
14. 如權利要求13所述的藥物組合物，還包括低于1.5毫克的（S)-普拉克索。
15. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是至少 99. 9%。
16. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是至少 99. 95%。
17. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是至少 99. 99%。
18. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述組合物適合于口服給藥。
19. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述組合物是固體口服劑型。
20. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述疾病是神經(jīng)退行性疾病。
21. 如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)退行性疾病是急性神經(jīng)退行性疾 病。
22. 如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)退行性疾病是慢性神經(jīng)退行性疾 病。
23. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述疾病的治療是在初次治療的患者中進 行的。
24. 如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自中風、神經(jīng)外傷、 急性代謝障礙、腦性癲癇發(fā)作后遺癥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、急性腦炎、原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病、亨 廷頓舞蹈病、代謝致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關認知功能障礙、血管性 癡呆癥、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆癥、神經(jīng)退行性癡呆癥、神經(jīng)退行性運動障礙、共濟失 調、弗里德里希共濟失調、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性脊髓側索硬化癥、癲癇 癥、運動神經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性 脊髓側索硬化癥、肝性腦病和慢性腦炎、神經(jīng)退行性運動障礙、共濟失調、癲癇癥、運動神經(jīng) 元紊亂或疾病、炎癥性脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性脊髓側索硬 化癥、肝性腦病和慢性腦炎。
25. 如權利要求22所述的藥物組合物，其中所述慢性神經(jīng)退行性疾病是肌萎縮性脊髓 側索硬化癥。
26. 如權利要求13所述的藥物組合物，包括200毫克到3, 000毫克（R)-普拉克索。
27. 如權利要求13所述的藥物組合物，包括300毫克到1，500毫克（R)-普拉克索。
28. 如權利要求13所述的藥物組合物，包括500毫克到1，000毫克（R)-普拉克索。
29. 如權利要求13所述的藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索是二鹽酸化物一水合物 鹽。
30. -種固體口服藥物組合物，包括至少150毫克（R)-普拉克索或所述（R)-普拉克索 的藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
31. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是 99. 5 或更聞。
32. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是 99. 95%或更高。
33. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是 99. 99%。
34. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，其中所述藥學上可接受的鹽是二鹽酸 化物一水合物鹽。
35. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，其中所述固體口服藥物組合物選自片 劑和膠囊劑。
36. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，其中所述藥學上可接受的賦形劑選自 微晶纖維素、甘露糖醇、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、硬脂酸鎂及其組合。
37. 如權利要求30所述的固體口服藥物組合物，包括低于0.05毫克（S)-普拉克索或 所述（S)-普拉克索的藥學上可接受的鹽。
38. 手性純度是99. 9%或更高的（R)-普拉克索在制備以150毫克到5, 000毫克的治 療有效量作為單次劑量治療疾病的藥物組合物中的應用。
39. 如權利要求38所述的應用，所述治療有效量為200毫克到3, 000毫克。
40. 如權利要求38所述的應用，所述治療有效量為300毫克到1，500毫克。
41. 如權利要求38所述的應用，所述治療有效量為500毫克到1，000毫克。
42. 如權利要求38所述的應用，其中所述（R)-普拉克索是二鹽酸化物一水合物鹽。
43. 如權利要求38所述的應用，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 95%或更 商。
44. 如權利要求38所述的應用，其中所述（R)-普拉克索的手性純度是99. 99%或更 商。
45. 如權利要求38所述的應用，其中所述藥物組合物是固體口服劑型。
46. 如權利要求38所述的應用，其中所述藥物組合物是片劑或膠囊劑的形式。
47. 如權利要求38所述的應用，其中所述疾病是神經(jīng)退行性疾病。
48. 如權利要求47所述的應用，其中所述神經(jīng)退行性疾病是急性神經(jīng)退行性疾病。
49. 如權利要求47所述的應用，其中所述神經(jīng)退行性疾病是慢性神經(jīng)退行性疾病。
50. 如權利要求47所述的應用，其中所述神經(jīng)退行性疾病的治療是在初次治療的患者 中進行的。
51. 如權利要求47所述的應用，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自中風、神經(jīng)外傷、急性代 謝障礙、腦性癲癇發(fā)作后遺癥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、急性腦炎、原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病、亨廷頓舞 蹈病、代謝致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關認知功能障礙、血管性癡呆癥、 多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆癥、神經(jīng)退行性癡呆癥、神經(jīng)退行性運動障礙、共濟失調、弗里 德里希共濟失調、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性脊髓側索硬化癥、癲癇癥、運動神 經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側索 硬化癥、肝性腦病和慢性腦炎、神經(jīng)退行性運動障礙、共濟失調、癲癇癥、運動神經(jīng)元紊亂或 疾病、炎癥性脫髓鞘性疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥、肝 性腦病和慢性腦炎。
52. 如權利要求49所述的應用，其中所述慢性神經(jīng)退行性疾病是肌萎縮性脊髓側索硬 化癥。
【文檔編號】A61P25/14GK104107177SQ201410302848
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2007年12月14日 優(yōu)先權日:2006年12月14日
【發(fā)明者】M·E·博茲克, T·小派特辛格, V·格里布科夫 申請人:諾普生物科學有限責任公司