一種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑及其制備方法，抑菌劑的通式為REX-(AA)Y-(CGA)Z，其中，X＝1～2；Y＝0～2；Z＝0～5；Y、Z不同時等于0；式中的稀土RE是La、Ce、Pr、Nd、Sm中的任意一種三價離子；式中的第一配體(AA)為氨基酸，選自胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸等；式中的第二配體(CGA)為綠原酸，提取自金銀花的干燥花蕾。該抑菌劑在酸性溶劑中，通過控制投料比合成一系列的稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑。與相應稀土離子、綠原酸及稀土-氨基酸二元配合物的抑菌活性相比，本發(fā)明表現(xiàn)出較強的抑菌活性。
【專利說明】一種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑及其制備方 法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及稀土抑菌劑領域，特別涉及一種稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物抑 菌劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 稀土是有效的殺菌劑，而稀土化合物對于改善藥物的性能，提高藥效找到了新的 途徑。稀土氨基酸配合物是以稀土金屬離子為中心，以氨基酸的羧基為配位基團形成的一 種配合物。自20世紀末稀土氨基酸配合物獨特的生物活性被發(fā)現(xiàn)以來，稀土氨基酸配合物 的研究一直都是生物無機化學領域的熱門研究內(nèi)容。研究者發(fā)現(xiàn)，多數(shù)稀土氨基酸配合物 均具有殺菌、消炎、抗凝血和降血糖、抗癌等生理作用。當選擇具有抑菌性能的配體與具有 較好生理生化性能的稀土絡合，能發(fā)生協(xié)同作用使其抗菌活性得到提高。氨基酸是生物體 內(nèi)蛋白質(zhì)組成的基本單位，當稀土離子與氨基酸形成配合物用作抑菌劑時，具有殺菌能力 強，抑菌譜廣，溶液酸性接近生理pH值等優(yōu)點，并且能避免直接利用稀土氧化物或稀土離 子對生物體或細胞的氧化損害作用。
[0003] 近代中醫(yī)研究結(jié)果表明：許多中草藥的有機成分與金屬微量元素結(jié)合后使藥物活 性大為提高，甚至可以產(chǎn)生一些新的作用。近年，吳炳輔根據(jù)麻杏石甘湯中微量元素配合物 的形式，采用模擬配方法獲得與原湯液相近的退熱藥液，由此研究者對醫(yī)用無機化合物的 應用前景十分關注。目前，盡管中醫(yī)研究者對中草藥中金屬元素配合物有初步認識，但對這 類配合物的詳細研究報道較少，本發(fā)明從金銀花中提取藥物活性成分綠原酸，與稀土和氨 基酸在特定溶液中按一定配比生成三元配合物，該三元配合物表現(xiàn)出較強的的抑菌活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決上述現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明的一個目的在于提供一種稀土 -氨基 酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，為了獲得稀土元素與中草藥中有機組分結(jié)合物對其藥物活 性改變的信息，開發(fā)新型醫(yī)用稀土藥物。本發(fā)明提供以下技術方案完成上述發(fā)明任務：通過 分子設計和物理化學研究方法，制備了系列輕稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，本 發(fā)明的另一目的為提供一種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑的制備方法。
[0005] 為達到上述目的，本發(fā)明的技術方案為：
[0006] -種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，所述三元配合物抑菌劑通式為：
[0007] REX-(AA)Y_(CGA)Z
[0008] 其中，X =1?2;Y = 0?2;Z = 0?5 ;Y、Z不同時等于0 ;
[0009] 式中的稀土 RE選取La、Ce、Pr、Nd、Sm中的任意一種三價離子；
[0010] 式中的第一配體（AA)為氨基酸，選自胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯 氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸；
[0011] 式中的第二配體CGA為綠原酸。
[0012] 進一步的，所述的抑菌劑是在酸性介質(zhì)中通過控制各原料組分投料比合成，其各 組分原料組分與摩爾比含量如下：
[0013] 稀土 ：1 ?5
[0014] 氨基酸：1?5
[0015] 綠原酸：0.5?3
[0016] 酸性溶劑：5?20。
[0017] 進一步的，原料中稀土由1^、〇6、？1"、制、5111的三價離子的硝酸鹽或鹽酸鹽提供。
[0018] 進一步的，所述第一配體氨基酸為胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨 酸、賴氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸中的一種或多種的鈉鹽或鉀鹽提供。
[0019] 進一步的，所述第二配體綠原酸由金銀花的干燥花蕾中提取獲得。
[0020] 進一步的，所述酸性溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇和/或二甲亞砜等中的一種或多 種。
[0021] 一種稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑的制備方法，包括下列步驟：
[0022] 步驟一，金銀花原料中綠原酸的提取
[0023] 將金銀花干燥花蕾打磨成粉，用85%乙醇在60°C條件下回流提取三次，每次提取 3h，提取液經(jīng)冷凍分離出沉淀物，然后減壓蒸餾回收乙醇，水浴上蒸發(fā)至干得到膏狀物，用 蒸餾水溶解過濾，濾液用稀H 2S04調(diào)節(jié)pH = 2-3用乙酸乙酯進行萃取，合并萃取液回收溶 齊U，將所得產(chǎn)品溶于水，用醋酸鉛溶液沉淀，沉淀水洗至濾液用#H2S0 4檢不出Pb2+為止；再 用pH = 3的稀H2S04酸化得到綠原酸水溶液，減壓蒸發(fā)至干，置于硅膠干燥器中真空干燥至 恒重；得到淡黃色綠原酸粉末；
[0024] 步驟二，稀土氯化物的制備
[0025] 稱取一定量的稀土氧化物固體，溶于鹽酸或硝酸中，讓其充分反應并在水浴上緩 慢蒸發(fā)至干；用丙酮洗滌，放在NaOH干燥器中干燥至恒重制得稀土三價離子的硝酸鹽或鹽 酸鹽；
[0026] 步驟三，稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑的合成
[0027] 稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物的合成按一定配比投料；先準確稱取一定量的 稀土三價離子的硝酸鹽或鹽酸鹽水合物和氨基酸，分別溶于乙醇溶液中，氨基酸溶解時需 用lmol/LHCl將溶液調(diào)至pH值為3左右，然后將氯化稀土鹽與氨基酸溶液混合；60°C左右 水浴攪拌回流1. 5?4h后，加入綠原酸的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌回流，反應約5. 0?10h，轉(zhuǎn)移 至水浴中緩慢蒸發(fā)濃縮、真空干燥后，得三元固體配合物。
[0028] 進一步的，在步驟二中，對氯化鈰和氯化鐠的制備用以下方法：將350g二氧 化鈰加入100mL水及680mL36%鹽酸，加熱溶解，有氯氣逸出；反應式2Ce0 2+8HCl = 2CeCl3+4H20+Cl2丨，反應完畢，溶液應呈中性或弱酸性；經(jīng)過濾，蒸發(fā)濾液至濃稠狀并有 發(fā)泡現(xiàn)象為止；再冷卻至室溫，吸濾結(jié)晶、干燥，即得氯化鈰；用一個150mL燒杯分別稱取 Pr60n稀土氧化物2g，加入5mL雙氧水，再逐滴滴加6mol噸4的HC1直至溶解，80°C水浴 加熱，蒸去過量的雙氧水、鹽酸及多余的水分，將溶液蒸干，得到氯化鐠固體。
[0029] 相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的稀土-氨基酸-綠原酸三元 配合物抑菌劑具有較高的抑菌活性。具有殺菌能力強，抑菌譜廣，溶液酸性接近生理pH值 等優(yōu)點，并且能避免直接利用稀土氧化物或稀土離子對生物體或細胞的氧化損害作用。

【具體實施方式】
[0030] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明方案做進一步詳細描述，
[0031] 實施例1
[0032] -種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，由LaCl3、酪氨酸、綠原酸和溶劑按 1 :1 :0. 5 :5的摩爾比配制而成。
[0033] 其制備方法為：
[0034] 將金銀花干燥花蕾打磨成粉，用85%乙醇在60°C條件下回流提取三次，每次提取 3h，提取液經(jīng)冷凍分離出沉淀物，然后減壓蒸餾回收乙醇，水浴上蒸發(fā)至干得到膏狀物，用 蒸餾水溶解過濾，濾液用稀H 2S04調(diào)節(jié)pH = 2-3,用乙酸乙酯進行萃取，合并萃取液回收溶 齊U，將所得產(chǎn)品溶于水，用醋酸鉛溶液沉淀，沉淀水洗至濾液用稀H2S0 4檢不出Pb2+為止。再 用稀H2S04酸化（調(diào)節(jié)pH = 3)得到綠原酸水溶液，減壓蒸發(fā)至干，置于硅膠干燥器中真空 干燥至恒重。得到淡黃色綠原酸粉末。
[0035] 稱取一定量的La203固體，溶于HC1中，讓其充分反應并在水浴上緩慢蒸發(fā)至干；用 丙酮洗滌，放在NaOH干燥器中干燥至恒重制得LaCl 3水合物。
[0036] 將LaCl3、酪氨酸、綠原酸和溶劑按1 :1 :0. 5 :5的摩爾比配成溶液，在60°C左右水 浴攪拌回流1. 5?4h后，加入綠原酸的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌回流，反應約5. 0?10h。轉(zhuǎn)移 至水浴中緩慢蒸發(fā)濃縮、真空干燥后，得三元固體配合物。該三元配合物對大腸桿菌的抑菌 活性較綠原酸和稀土 -酪氨酸二元配合物強，其最低抑菌濃度可低至2?4g/L。
[0037] 實施例2
[0038] -種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，由CeCl3、甘氨酸、綠原酸和溶劑按 2 :1 :0. 5 :10的摩爾比配制而成。
[0039] 其制備方法為：
[0040] 將金銀花干燥花蕾打磨成粉，用85%乙醇在60°C條件下回流提取三次，每次提取 3h，提取液經(jīng)冷凍分離出沉淀物，然后減壓蒸餾回收乙醇，水浴上蒸發(fā)至干得到膏狀物，用 蒸餾水溶解過濾，濾液用稀H 2S04調(diào)節(jié)pH = 2-3,用乙酸乙酯進行萃取，合并萃取液回收溶 齊U，將所得產(chǎn)品溶于水，用醋酸鉛溶液沉淀，沉淀水洗至濾液用稀H2S0 4檢不出Pb2+為止。 再用稀H2S04酸化（調(diào)節(jié)pH = 3)得到綠原酸水溶液，減壓蒸發(fā)至干，置于硅膠干燥器中真 空干燥至恒重。得到淡黃色綠原酸粉末。
[0041] 將350g二氧化鈰加入100mL水及680mL36%鹽酸，加熱溶解，有氯氣逸出。反應式 2Ce0 2+8HCl = 2CeCl3+4H20+Cl2丨，反應完畢，溶液應呈中性或弱酸性。經(jīng)過濾，蒸發(fā)濾液至 濃稠狀并有發(fā)泡現(xiàn)象為止。再冷卻至室溫，吸濾結(jié)晶、干燥，即得氯化鈰。
[0042] 將稀土、甘氨酸、綠原酸和溶劑按2 :1 :0. 5 :10的摩爾比配成溶液，在60°C左右水 浴攪拌回流1. 5?4h后，加入綠原酸的甲醇溶液，繼續(xù)攪拌回流，反應約5. 0?10h。轉(zhuǎn)移 至水浴中緩慢蒸發(fā)濃縮、真空干燥后，得三元固體配合物。該三元配合物對綠膿桿菌的抑菌 活性較綠原酸和稀土 -甘氨酸二元配合物強，其最低抑菌濃度可低至4?8g/L。
[0043] 實施例3
[0044] 一種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，由稀土、色氨酸、綠原酸和溶劑按 5 :2 :2 :8的摩爾比配制而成。
【權利要求】
1. 一種稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，其特征在于，所述三元配合物抑菌劑 通式為： REX-(AA)Y- (CGA)Z 其中，X =1?2;Y = 0?2;Z = 0?5 ;Y、Z不同時等于Ο ; 式中的稀土 RE選取La、Ce、Pr、Nd、Sm中的任意一種三價離子； 式中的第一配體（AA)為氨基酸，選自胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨 酸、賴氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸； 式中的第二配體CGA為綠原酸。
2. 按照權利要求1所述的稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，其特征在于，所述 的抑菌劑是在酸性介質(zhì)中通過控制各原料組分投料比合成，其各組分原料組分與摩爾比含 量如下： 稀土 ：1?5 氨基酸：1?5 綠原酸：〇. 5?3 酸性溶劑：5?20。
3. 按照權利要求1或2所述的稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，其特征在于， 原料中稀土由La、Ce、Pr、Nd、Sm的三價離子的硝酸鹽或鹽酸鹽提供。
4. 按照權利要求1或2所述的稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，其特征在 于，所述第一配體氨基酸為胱氨酸、酪氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙 氨酸、蘇氨酸、纈氨酸中的一種或多種的鈉鹽或鉀鹽提供。
5. 按照權利要求1或2所述的稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，其特征在于， 所述第二配體綠原酸由金銀花的干燥花蕾中提取獲得。
6. 按照權利要求2所述的稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑，其特征在于，所述 酸性溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇和/或二甲亞砜等中的一種或多種。
7. -種上述任一權利要求所述的稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑的制備方 法，包括下列步驟： 步驟一，金銀花原料中綠原酸的提取 將金銀花干燥花蕾打磨成粉，用85%乙醇在60°C條件下回流提取三次，每次提取3h， 提取液經(jīng)冷凍分離出沉淀物，然后減壓蒸餾回收乙醇，水浴上蒸發(fā)至干得到膏狀物，用蒸餾 水溶解過濾，濾液用稀H2S0 4調(diào)節(jié)pH = 2-3用乙酸乙酯進行萃取，合并萃取液回收溶劑，將 所得產(chǎn)品溶于水，用醋酸鉛溶液沉淀，沉淀水洗至濾液用稀H2S0 4檢不出Pb2+為止；再用pH =3的稀H2S04酸化得到綠原酸水溶液，減壓蒸發(fā)至干，置于硅膠干燥器中真空干燥至恒重； 得到淡黃色綠原酸粉末； 步驟二，稀土硝酸鹽或鹽酸鹽的制備 稱取一定量的稀土氧化物固體，溶于鹽酸或硝酸中，讓其充分反應并在水浴上緩慢蒸 發(fā)至干；用丙酮洗滌，放在NaOH干燥器中干燥至恒重制得稀土三價離子的硝酸鹽或鹽酸 鹽； 步驟三，稀土-氨基酸-綠原酸三元配合物抑菌劑的合成 稀土 -氨基酸-綠原酸三元配合物的合成按一定配比投料；先準確稱取一定量的稀 土三價離子的硝酸鹽或鹽酸鹽水合物和氨基酸，分別溶于乙醇溶液中，氨基酸溶解時需用 lmol/LHCl將溶液調(diào)至pH值為3左右，然后將氯化稀土鹽與氨基酸溶液混合；60°C左右水 浴攪拌回流1. 5?4h后，加入綠原酸的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌回流，反應約5. 0?10h，轉(zhuǎn)移至 水浴中緩慢蒸發(fā)濃縮、真空干燥后，得三元固體配合物。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟二中，對氯化鈰和氯化鐠的制備分 別用以下方法：將350g二氧化鈰加入100mL水及680mL36%鹽酸，加熱溶解，有氯氣逸出； 反應式2Ce02+8HCl = 2CeCl3+4H20+Cl2丨，反應完畢，溶液應呈中性或弱酸性；經(jīng)過濾，蒸 發(fā)濾液至濃稠狀并有發(fā)泡現(xiàn)象為止；再冷卻至室溫，吸濾結(jié)晶、干燥，即得氯化鈰；用一個 150mL燒杯稱取Pr 60n稀土氧化物2g，加入5mL雙氧水，再逐滴滴加6mol · L-1的HC1直 至溶解，80°C水浴加熱，蒸去過量的雙氧水、鹽酸及多余的水分，將溶液蒸干，得到氯化鐠固 體。
【文檔編號】A61K31/28GK104083356SQ201410310599
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月1日 優(yōu)先權日:2014年7月1日
【發(fā)明者】郭紹芬, 黃曉華, 張廣娜 申請人:臨沂大學