Abc三嵌段多功能聚乳酸衍生物藥用聚合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種ABC三嵌段多功能聚乳酸衍生物藥用聚合物的制備方法，包括：以L-丙交酯為原料，利用經(jīng)典的辛酸亞錫催化開環(huán)法合成了三臂或多臂星型聚乳酸，由于聚合物末端的羥基的存在，與溴代異丁酰溴在冰浴反應(yīng)，得到了溴端基官能團(tuán)的星型大分子引發(fā)劑SPLA-Br；將大分子引發(fā)劑與DMA按一定比例進(jìn)行開環(huán)聚合，得到以PLA為核PDMA的星型嵌段聚合物，再加入N-異丙基丙烯酰胺，再次進(jìn)行ATRP聚合，得到三嵌段共聚物；加入低分子量PDMA，利用嵌段共聚物的雙親性用水將其溶解，形成納米級多孔材料。該嵌段共聚物具有六方柱狀結(jié)構(gòu)，連續(xù)相為聚乳酸，材料具有納米級孔洞。該材料具有以下優(yōu)點：具有納米級微孔；克服傳統(tǒng)線型聚乳酸材料加工性能差的缺點；無毒副作用；可作為藥物載體材料；可作為醫(yī)用植入材料；可作為體內(nèi)持續(xù)給藥裝置的部件材料。
【專利說明】ABC三嵌段多功能聚乳酸衍生物藥用聚合物的制備方法 所屬【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種星型嵌段共聚物多孔藥物載體的制備方法，特別是涉及一種具有 納米級微孔的嵌段高分子材料的制備方法。屬于高分子化學(xué)及聚合物【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 聚乳酸（Polylactic acid，PLA)是20世紀(jì)90年代迅速發(fā)展起來的新一代可完 全降解高分子材料，其具有優(yōu)良生物相容性，是美國食品和藥物管理局（Food and Drug Adiministration，F(xiàn)DA)認(rèn)可的一類生物醫(yī)用材料和環(huán)保材料。自20世紀(jì)60年代起，科 學(xué)工作者開始關(guān)注聚乳酸材料的降解性能，并首次將聚乳酸材料作為可降解手術(shù)縫合線材 料。1966 年，Kulkarni 等（Kricheldorf H. R. 2001，43，49-54.中首次提 出：低分子量的PLA能夠在體內(nèi)降解，最終的代謝產(chǎn)物是C02和H20,對人體無害，對環(huán)境無 污染。同時，通過對聚乳酸體內(nèi)降解過程的研究發(fā)現(xiàn)，降解的中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)正常代謝 的產(chǎn)物，不會在體內(nèi)積累，因此PLA在生物體內(nèi)降解后不會對生物體產(chǎn)生不良影響，由此引 發(fā)了以這類材料作為生物醫(yī)用材料的開端。近年來，其作為藥物載體在藥物緩控釋體系中， 越來越多的受到了科學(xué)家們的關(guān)注。
[0003] 但是常見的線型聚乳酸（Linear polylactic acid, LPLA)存在一些缺點，例如 其溶液和本體黏度較高、結(jié)晶度較大、材料脆性高、熱穩(wěn)定性低和低降解速度，在一定程度 上限制了其在醫(yī)用、農(nóng)業(yè)和包裝等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，特別是在作為藥物緩釋材料方面的 應(yīng)用（Wang L·，Dong C. M. J /Wj?. 5bi. /?ΚΙτ? 士 /Wj?. 2006，44(7)， 2226-2236·)。星型聚乳酸（Star-shaped polylactic acids，SPLA)具有支鏈短和分子量 高等優(yōu)點，其溶液和本體黏度比相同分子量LPLA低很多，流動性和溶解性能得到改善，且 其降解速度卻比相同分子量LPLA快，熱穩(wěn)定性較高，有利于其在藥物緩釋等生物醫(yī)用材料 中的加工應(yīng)用。
[0004] 不論線型還是星型聚乳酸材料雖然已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于藥物緩釋材料以及組織工 程材料方面，但是由于其自身疏水結(jié)構(gòu)的限制，也存在一些不足之處，例如其親水性不佳， 降解速率較慢，降解周期難以調(diào)控，植入體內(nèi)后細(xì)胞容易粘附于材料表面等。科學(xué)家們針對 這些問題對PLA材料進(jìn)行了結(jié)構(gòu)方面的改性的研究。為了增加 PLA的親水性，常見的改性 材料有聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG) (Moffatt S.，Cristiano R. J J 2006，317，10-13.)、聚乙烯醇（Poly vinyl alcohol，PVA)、葡聚糖（dextran)、 殼聚糖以及多肽（polypeptide)等。由于多肽(也稱為聚氨基酸）是一類可生物降解的高 分子，具有低毒、生物相容性好、可生物降解、容易被機(jī)體吸收和代謝、氨基酸單元結(jié)構(gòu)可選 擇、親疏水性能可調(diào)等優(yōu)點，已被開始被應(yīng)用于聚乳酸的改性研究中，但僅有很少報道。
[0005] 另一方面，多孔生物降解材料是近年來發(fā)展起來的嶄新的材料體系，是一種由相 互貫通或封閉的孔洞構(gòu)成的具有網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的材料，孔洞的邊界或表面由支柱或平板構(gòu)成。 其具有規(guī)則排列并大小可調(diào)的孔道結(jié)構(gòu)、相對密度低，比強(qiáng)度高、孔隙率和表面積大、滲透 性和吸附性好以及生物相容性好，環(huán)境友好等特點，在大分子催化、吸附與分離、納米材料 組裝、生物化學(xué)、分子識別以及藥物載體等領(lǐng)域均具有廣泛的應(yīng)用前景。通過我們對文獻(xiàn) 資料的查閱，至今還沒有一種聚乳酸材料同時具有加工性能高、親水性、優(yōu)良的生物降解性 能、納米級微孔、高載藥能力等特點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是建立一種可降解多孔聚乳酸的制備方法，該聚合物材料具有以下 優(yōu)點：加工性能好、親水性、優(yōu)良的生物降解性能、納米級微孔、高載藥能力。
[0007] 該聚乳酸材料是一種星型聚乳酸/PDMA嵌段共聚物；以L-丙交酯為原料，利用辛 酸亞錫催化開環(huán)法合成了三臂聚乳酸；制備大分子引發(fā)劑；與甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙 酯（DMA)進(jìn)行原子轉(zhuǎn)移自由基聚合得到以PLA為核PDMA為臂的星型嵌段聚合物；加入低分 子量PDMA，利用嵌段共聚物的雙親性用水將其溶解，形成納米級多孔材料。
[0008] 多孔聚乳酸材料的制備技術(shù)方案如下： 1)星型聚乳酸的合成

【權(quán)利要求】
1. 一種可降解多孔聚乳酸，其結(jié)構(gòu)特征在于：所述的高分子材料是由疏水性聚乳酸鏈 段和親水性PDMA鏈段偶聯(lián)而成的星型共聚物。
2. -種制備權(quán)利要求1所述的可降解多孔聚乳酸的方法是通過如下步驟進(jìn)行的： 1) 以L-丙交酯為原料，利用辛酸亞錫催化開環(huán)法合成了三臂聚乳酸； 2) 制備大分子引發(fā)劑； 3) 與DMA按一定比例進(jìn)行ATRP聚合，得到以PLA為核PDMA的星型嵌段聚合物； 4) 加入低分子量PDMA，利用嵌段共聚物的雙親性用水將其溶解，形成納米級多孔材料。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可降解多孔聚乳酸的制備方法，其特征在于上述方法中 步驟1)所合星型聚合物所使用的催化劑為辛酸亞錫。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可降解多孔聚乳酸的制備方法，其特征還在于上述方法 中步驟3)所使用的聚合單體為DMA。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可降解多孔聚乳酸的制備方法，其特征還在于上述方法 中步驟3)所進(jìn)行的開環(huán)聚合反應(yīng)中使用異丁基溴作為引發(fā)劑進(jìn)行聚合反應(yīng)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可降解多孔聚乳酸，其特征還在于：該高分子材料是聚 乳酸和PDMA所形成的多孔材料。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種可降解多孔聚乳酸，其特征還在于：所述的多孔高分子 材料具有清晰的六方柱狀結(jié)構(gòu)。
【文檔編號】A61K47/34GK104059206SQ201410321019
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】不公告發(fā)明人 申請人:成都市綠科華通科技有限公司