一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物及其制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明公開了一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物及其制劑；藥物組合物包括卡貝縮宮素、氯化鈉和pH調(diào)節(jié)劑，其中pH調(diào)節(jié)劑是以雜質(zhì)I至V、總雜質(zhì)、不溶性微粒為指標(biāo)篩選獲得的，研究表明，本發(fā)明藥物組合物制備成的注射液有關(guān)物質(zhì)含量、總雜質(zhì)含量變化小，不溶性微粒數(shù)量低。
【專利說明】一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物及其制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物 及其制劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 產(chǎn)后出血是全球孕婦患病和死亡的最主要原因，每年導(dǎo)致125000名孕婦死亡 及2000萬名婦女患病，也是目前我國孕產(chǎn)婦死亡的首位原因，我國產(chǎn)后出血的發(fā)生率為 2%?11%，其中約90%是宮縮乏力所致。當(dāng)孕婦存在可致宮縮乏力的合并癥或并發(fā)癥時， 在剖宮產(chǎn)術(shù)中及術(shù)后極易發(fā)生出血。
[0003] 產(chǎn)后出血是子宮肌纖維的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和血液凝固機(jī)制共同決定的，子宮收縮的動因 來自于內(nèi)源性催產(chǎn)素和前列腺素的釋放。細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子是肌肉興奮-收縮耦聯(lián)的活化 齊U，催產(chǎn)素可以釋放和促進(jìn)鈣離子向肌細(xì)胞內(nèi)流動，而前列腺素是鈣離子載體，與鈣離子形 成復(fù)合體，將鈣離子攜帶入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子與肌動蛋白，肌漿蛋白的結(jié)和引 起子宮收縮與縮復(fù)，對宮壁上的血管起壓迫止血的作用。同時由于肌肉縮復(fù)使血管迂回曲 折，血流阻滯，有利于血栓形成，血竇關(guān)閉。但是子宮肌纖維收縮后還會放松，因而受壓迫的 血管可以再度暴露開放并繼續(xù)出血，因而根本的止血機(jī)制是血液凝固。妊娠期血液處于高 凝狀態(tài)，在內(nèi)源性前列腺素作用下血小板大量聚集，聚集的血小板釋放血管活性物質(zhì)，加強(qiáng) 血管收縮，同時亦加強(qiáng)引起粘性變形形成血栓，導(dǎo)致凝血因子的大量釋放，進(jìn)一步發(fā)生凝血 反應(yīng)，形成的凝血塊可以有效的堵塞胎盤剝離面暴露的血管達(dá)到自然止血的目的。
[0004] 子宮收縮乏力引起產(chǎn)后出血的預(yù)防：全國產(chǎn)后出血防治協(xié)作研究發(fā)現(xiàn)第三產(chǎn)程 的時間對產(chǎn)后出血量和產(chǎn)后出血率有顯著影響，當(dāng)?shù)谌a(chǎn)程> 10分鐘，產(chǎn)后出血量明顯增 力口；第三產(chǎn)程> 20分鐘產(chǎn)后出血量增加更加明顯。故第三產(chǎn)程時間的減少，子宮收縮良好 是減少因子宮收縮乏力引起的產(chǎn)后出血的關(guān)鍵。按摩子宮：助產(chǎn)者連續(xù)用一手置于宮底部， 拇指在前壁，其余4指在后壁，做均勻有節(jié)律性按摩子宮底，經(jīng)按摩后子宮收縮，亦可一手 握拳置于陰道前穹隆頂起子宮前壁，另一手自腹壁按壓子宮后壁，使子宮體前屈，兩手相對 緊壓子宮并作按摩。按壓時間以子宮恢復(fù)正常收縮，并能保持收縮狀態(tài)為止，通常持續(xù)15 分鐘多能奏效。催產(chǎn)素：催產(chǎn)素能夠選擇性的興奮子宮平滑肌，既能增加子宮平滑肌的收縮 頻率，又能加強(qiáng)其收縮力。臨床上催產(chǎn)素的用法通常為肌注或靜點(diǎn)10_20U，24小時內(nèi)用量 不超過40U。但宮體注射，宮頸注射，臍靜脈注射等局部用藥法效果則更佳。宮頸注射催產(chǎn) 素20U法，臍靜脈注射催產(chǎn)素10U法，產(chǎn)后2小時出血量與肌注催產(chǎn)素組和靜脈注射催產(chǎn)素 組有顯著性差異。
[0005] 卡貝縮宮素的臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素類似。像催產(chǎn)素一樣，卡貝縮 宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮，在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加 其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加， 分娩時達(dá)高峰。因此卡貝縮宮素對非妊娠的子宮沒有作用，但是對妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的 子宮具有有效的子宮收縮作用。不論是靜脈注射還是肌肉注射卡貝縮宮素后，子宮迅速收 縮，可在2分鐘內(nèi)達(dá)到一個明確強(qiáng)度。單劑量靜脈注射卡貝縮宮素對子宮的活性作用可持 續(xù)大約1個小時，因此足以預(yù)防剛生產(chǎn)后的產(chǎn)后出血。產(chǎn)后給予卡貝縮宮素后，在收縮的頻 率與幅度方面都比催產(chǎn)素為長。研究表明，當(dāng)硬膜外或腰麻下剖腹產(chǎn)術(shù)后立即單劑量靜脈 給予卡貝縮宮素1〇〇 μ g，在預(yù)防子宮張力不足和減少產(chǎn)后出血方面，卡貝縮宮素明顯優(yōu)于 安慰劑。在產(chǎn)后的早期給予卡貝縮宮素也可以促進(jìn)子宮的復(fù)舊。
[0006] 研究表明，卡貝縮宮素結(jié)構(gòu)中在儲存過程中容易發(fā)生降解現(xiàn)象，雜質(zhì)有較大增加， 在臨床使用上有很大的風(fēng)險。因此提供一種穩(wěn)定的縮宮素組合物具有重要的臨床意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 基于上述原因， 申請人:針對卡貝縮宮素注射液中5個雜質(zhì)、總雜質(zhì)、卡貝縮宮素含 量、不溶性微粒為基礎(chǔ)，進(jìn)行多次創(chuàng)造性的研究，得到一種新的藥物組合物，該藥物組合物 選定L-谷氨酸和L-精氨酸作為pH調(diào)節(jié)劑，該藥物組合物制備的制劑中5個雜質(zhì)含量小； 穩(wěn)定性研究表明，本發(fā)明藥物組合物制劑5個雜質(zhì)含量、總雜含量以及卡貝縮宮素含量變 化小。
[0008] 本發(fā)明通過下述方案實(shí)現(xiàn)的。
[0009] -種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物，藥物組合物包括卡貝縮宮素、氯化 鈉和pH調(diào)節(jié)劑。
[0010] 其中pH調(diào)節(jié)劑為L-谷氨酸和L-精氨酸。
[0011] 其中藥物組合物包括卡貝縮宮素〇. 1重量份，氯化鈉9重量份，L-谷氨酸0. 12重 量份，L-精氨酸0. 06-0. 010重量份。
[0012] 上述所述藥物組合物制備成注射液。
[0013] 上述所述的注射液的制備方法為：
[0014] 取80 %用量注射用水，加入L-谷氨酸，先加入氯化鈉，溶解完全，再加入卡貝縮宮 素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至全量，0. 22 μ m濾芯過濾，灌裝，即得。
[0015] 上述所述的藥物組合物在制備預(yù)防治療子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血的藥物中的應(yīng) 用。
[0016] 下述試驗是在多次創(chuàng)造性試驗基礎(chǔ)上，針對本發(fā)明技術(shù)方案進(jìn)行的結(jié)論性試驗。
[0017] 本發(fā)明所述卡貝縮宮素，含量100. 3%，雜質(zhì)I含量為0. 02%，雜質(zhì)II含量未檢 出，雜質(zhì)ΠΙ含量0.01 %，雜質(zhì)IV含量未檢出，雜質(zhì)V含量為0.03%，總雜質(zhì)含量0. 14%。
[0018] 一、篩選試驗I
[0019] 試驗藥物：
[0020] 試驗1組：卡貝縮宮素〇· 〇lg，氯化鈉〇· 9g，枸櫞酸(λ 02g。
[0021] 試驗2組：卡貝縮宮素(λ Olg，氯化鈉(λ 9g，酒石酸(λ 02g。
[0022] 試驗3組：卡貝縮宮素0· Olg，氯化鈉0· 9g，磷酸0· 02g。
[0023] 試驗4組：卡貝縮宮素 O.Olg，氯化鈉0.9g，醋酸0.02g。
[0024] 試驗5組：卡貝縮宮素0. 01g，氯化鈉0. 9g，L-谷氨酸0. 02g。
[0025] 試驗6組：卡貝縮宮素0· 01g，氯化鈉0· 9g，L-谷氨酸0· 012g，L-精氨酸0· 008g。
[0026] 試驗1組至試驗5組制備方法：取注射用水80ml，加入酸，加入氯化鈉和卡貝縮宮 素，溶解完全，加入注射用水至全量，〇. 22 μ m濾芯過濾，灌裝，即得100支。
[0027] 試驗6組制備方法：取注射用水80ml，加入L-谷氨酸，先加入氯化鈉，溶解完全， 再加入卡貝縮宮素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至100mL，0. 22 μ m濾芯過濾， 灌裝，即得100支。
[0028]【有關(guān)物質(zhì)】
[0029] 取不同注射液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml置50ml量瓶中，加空 白溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部 附錄VD)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩沖液（稱取2. 5g磷酸二氫鉀， 置于1000ml容量瓶中，用超純水溶解并稀釋至刻度，用0. lmol/L氫氧化鈉調(diào)溶液pH為 6. 5) : 80%乙腈=75 : 25為流動相A，磷酸鹽緩沖液：80%乙腈=65 : 35為流動相B， 照下表進(jìn)行梯度洗脫，檢測波長220nm，理論塔板數(shù)按卡貝縮宮素計算應(yīng)不低于5000。梯度 洗脫程序如下：
[0030]

【權(quán)利要求】
1. 一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括卡貝縮宮 素、氯化鈉和pH調(diào)節(jié)劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物，其中pH調(diào)節(jié)劑 為L-谷氨酸和L-精氨酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物，其中藥 物組合物包括卡貝縮宮素 0. 1重量份，氯化鈉9重量份，L-谷氨酸0. 12重量份，L-精氨酸 0. 06-0. 010 重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物，其特征在于藥 物組合物制備成注射液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物，其中注射液的 制備方法為： 取80%用量注射用水，加入L-谷氨酸，先加入氯化鈉，溶解完全，再加入卡貝縮宮素， 混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至全量，0. 22 μ m濾芯過濾，灌裝，即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3的所述的一種含有活性成分卡貝縮宮素的藥物組合物在制備預(yù)防 治療子宮收縮乏力和產(chǎn)后出血的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P15/04GK104056249SQ201410321150
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】曹捷, 高帆, 周戰(zhàn), 尚磊 申請人:西藏易明西雅生物醫(yī)藥科技有限公司