正電子核素標(biāo)記硒代半胱氨酸類化合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：其中，R*＝-11CH3，-CH218F，-CH2CH218F，-CH2CH2CH218F。正電子核素(11C或18F)標(biāo)記在L-硒代半胱氨酸中-Se位置，形成新型Se-取代正電子核素標(biāo)記硒代半胱氨酸類化合物。該標(biāo)記硒代半胱氨酸類化合物制備方法簡單，很容易實現(xiàn)自動化合成。該標(biāo)記硒代半胱氨酸類化合物在腫瘤組織中具有高攝取，本發(fā)明還涉及硒代半胱氨酸類化合物在制備正電子發(fā)射斷層(PET)顯像劑中的應(yīng)用，可用于腫瘤鑒別診斷和抗腫瘤治療療效監(jiān)測和心腦血管疾病診斷和治療療效監(jiān)測。
【專利說明】正電子核素標(biāo)記硒代半胱氨酸類化合物及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及硒代半胱氨酸類正電子發(fā)射斷層（PET)顯像劑、其制備方法及其在制 備正電子發(fā)射斷層（PET)顯像劑中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 硒是對人類健康有著重要影響的一種必需微量元素。在生物體內(nèi)，它是以有機 化合物形式且主要是以含硒蛋白質(zhì)或硒酶（如谷胱甘肽過氧化酶、甲狀腺素5-脫碘酶等） 形式存在，硒代半胱氨酸（selenocysteine，SeCYS)是構(gòu)成這些硒蛋白質(zhì)或硒酶的主要硒 代氛基酸（Bhattacharya A. Methylselenocysteine-a promising antiangiogenic agent for overcoming drug delivery barriers in solid malignancies for therapeutic synergy with anticancer drugs. Expert Opin Drug Deliv，2011，8 (6):749-763)〇 SeCYS 的結(jié)構(gòu)與半胱氨酸類似，只是其中的硫原子被硒取代。SeCYS由終止密碼子UGA編碼，又被 稱為第21種必需氨基酸。硒缺乏可導(dǎo)致克山病、大骨節(jié)病、心臟疾病、甲狀腺機能減退及免 疫功能低下等疾病。降低血液中硒的水平可增加患癌癥風(fēng)險，硒在預(yù)防腫瘤和放化療中 有著非常明確的幫助作用。目前國內(nèi)常用的補硒營養(yǎng)強化劑有：硒化卡拉膠、富硒啤酒酵 母、硒酸鈉、亞硒酸鈉、硒代甲硫氨酸。研究表明有機硒比無機硒更安全有效，尤其是甲基 化硒，既有更強的抗腫瘤作用，又有比無機硒酸鹽更低的毒性。L-硒-甲基硒代半胱氨酸 (SeMCYS)是一種天然含硒氨基酸，是第21種人體必需氨基酸SeCYS的甲基化衍生物，為 甲基硒的重要前體物質(zhì)，具有防治癌癥、抗氧化、抗衰老、治療心腦血管疾病、解重金屬毒 等作用。與亞硒酸鈉和硒代蛋氨酸等現(xiàn)有補硒劑相比，SeMCYS具有毒性小、補硒效果好、抗 癌生物活性強等優(yōu)點（劉建群，趙元，張銳，舒積成，張小平.新型營養(yǎng)強化劑L-硒-甲 基硒代半胱氨酸的研究進(jìn)展.中國食品添加劑，2011，（2):152-156.姚昭，張小平，鄧澤 元，李紅艷.L-甲基硒代半胱氨酸的化學(xué)合成方法代謝途徑及其生物活性的研究進(jìn)展.農(nóng) 產(chǎn)品加工（學(xué)刊），2012,（11) :122-125, 135)。
[0003] 迄今為止，尚未見正電子核素標(biāo)記的硒代半胱氨酸類似物作為正電子發(fā)射斷層 (PET)顯像劑應(yīng)用的先例。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是為了提供一種正電子核素標(biāo)記的硒代半胱氨酸類似物及其制 備方法，本發(fā)明還涉及這種化合物在制備正電子發(fā)射斷層（PET)顯像劑中的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
[0006] 本發(fā)明涉及Se_取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：
其中，R* = -nCH3, -CH218F，-CH2CH218F，-CH 2CH2CH218F。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，為Se-取代nC標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物，為 (Se-[nC-甲基])-L-硒代半胱氨酸，其結(jié)構(gòu)式為：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，為Se-取代18F標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物，其 結(jié)構(gòu)通式式為：
4. 權(quán)利要求1或2所述的Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物的制備 方法，包括如下步驟：
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物的制備 方法，其特征在于具體生產(chǎn)步驟為： l)nCH3I 或 nCH3-Triflate 的合成 采用nC02經(jīng)LiAlH4還原法合成nCH3I或 nCH3Br ;采用醫(yī)用回旋加速器通過14N(p， α ) nC核反應(yīng)生產(chǎn)nC02，其中束流20 μ A，轟擊時間為15min，經(jīng)氮氣流傳到液氮冷卻的不 銹鋼管Loop環(huán)內(nèi)，nC02由氣態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)而被完全捕獲；然后，移去液氮冷卻槽，不銹鋼管 Loop環(huán)內(nèi)在室溫下緩慢升溫并釋放nC02，釋放的nC02在N 2氣流載帶下，經(jīng)過脫水劑P205柱 干燥后傳入裝有氫化鋰鋁四氫呋喃溶液反應(yīng)管內(nèi)，待放射性 nC02升華傳輸完畢，打開碘甲 烷/nCH3-Triflate合成儀；通入的 nC02與LiAlH4發(fā)生還原反應(yīng)生成nCH30H，后者與HI或 HBr發(fā)生取代反應(yīng)生成nCH3I或nCH3Br ;在N2氣作用下，nCH3I或nCH3Br進(jìn)一步通過高溫的 Ag-triflate 柱，得到 nCH3-Triflate ; 2. nC-SeMCYS 的合成 L_硒代半胱氨酸溶于0. 5mol/L NaOH的乙醇水溶液后，預(yù)先裝在S印-Pak Plus C18小 柱中；生成的nCH3I或nCH3Br或 nCH3-Triflate由N2氣載帶，經(jīng)P20 5和堿柱后進(jìn)入預(yù)裝前 體的S印-Pak Plus C18小柱中并被捕獲，在柱中與前體發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成nC-SeMCYS， 多余的nCH 3I被排放到廢氣瓶中被堿石灰吸收； 3. nC-SeMCYS注射液的制備 待nCH3I傳輸完畢后，打開nC多功能合成儀，轉(zhuǎn)換六通閥，在N2氣流作用下，瓶中裝有 pH約3. 0NaH2P04淋洗溶液被緩慢壓出；淋洗液將S印-Pak Plus C18小柱中nC-SeMCYS洗 脫下來轉(zhuǎn)化為中性溶液后，進(jìn)一步通過另一個S印-Pak PlusC18小柱和0. 22 μ m無菌濾膜， 進(jìn)入產(chǎn)品收集瓶中，得nC-SeMCYS注射液。
6. 權(quán)利要求1或3所述的Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物的制備 方法，包括如下步驟：
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸 類化合物的制備方法，其特征在于具體生產(chǎn)步驟為： 回旋加速器通過核反應(yīng)18〇 (P，n) 18F生產(chǎn)得到18F_，經(jīng)QMA俘獲后，用K222/K2C0 3溶液洗 脫18Γ到反應(yīng)管中，108°C下通入N2蒸干溶劑；再加入無水乙腈蒸干，重復(fù)二至三次；在干 燥的K222溶液中加入1，3_二對甲苯磺酸丙二酯、1，2_二對甲苯磺酸乙二酯或二對甲苯磺 酸甲二酯的無水乙腈溶液，N 2保護下90°C反應(yīng)lOmin ;直接蒸干后，加入溶于DMS0的L-硒 代半胱氨酸溶液和10% NaOH溶液，同溫度下反應(yīng)；加入水，過硅膠柱后用乙醚淋洗硅膠柱， 蒸干乙醚后用PBS溶液溶解，溶解液進(jìn)一步經(jīng)濾膜過濾后得到 18F-SeFPCYS、18F-SeFECYS或 18F-SeFMCYS注射液；或反應(yīng)液中和后經(jīng)HPLC分離純化，得到 18F-SeFPCYS、18F-SeFECYS或 18F-SeFMCYS 注射液。
8. 權(quán)利要求1-3的Se-取代正電子核素標(biāo)記L-硒代半胱氨酸類化合物在制備正電子 發(fā)射斷層顯像劑中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于用于腫瘤鑒別診斷和抗腫瘤治療療效監(jiān) 測。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于用于心腦血管疾病診斷和治療療效PET顯 像。
【文檔編號】A61K51/04GK104086470SQ201410321192
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月4日
【發(fā)明者】唐剛?cè)A 申請人:廣州市原子高科同位素醫(yī)藥有限公司