煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體及其制備方法和應(yīng)用，其中煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物晶體，特征參數(shù)如下：晶系為三斜晶系；空間群為P-1；晶胞參數(shù)為α＝76.489(1),β＝84.199(1),γ＝61.952(1)；晶胞體積為晶胞內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)Z＝2。本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體具有良好的高溫穩(wěn)定性、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，在治療晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應(yīng)用，生物利用度顯著，同時(shí)提供的定性定量信息，對(duì)進(jìn)一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。
【專利說明】煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體及其制備方法和 應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及分子靶向抗腫瘤藥物，具體涉及煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物 晶體及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 煙酰胺類衍生物（aptinib)，分子式C25H27N 504S，化學(xué)名稱為N-[4-(l-氰基環(huán)戊 基）苯基]-2-(4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺，是一種分子靶向抗腫瘤藥物，是一種典 型的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑，可用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝 癌以及乳腺癌等。中國(guó)發(fā)明專利CN101676267公開了上述煙酰胺類衍生物甲磺酸鹽的制備 方法及應(yīng)用。
[0003] 眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性以及生物利用度等方面可能會(huì)存在明 顯差異，從而影響藥物的療效。因此，研發(fā)煙酰胺類衍生物的新晶型，對(duì)固體藥物的療效研 究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的問題是如何如何研發(fā)煙酰胺類衍生物的新晶型，為固體藥物的 療效研究提供更多的定性定量信息的問題。
[0005] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供一種煙酰胺類衍生物的 甲磺酸鹽溶劑化物晶體，為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物晶體，特征參數(shù)如下：
[0006] 晶系：二斜晶系；
[0007] 空間群：P-1 ;
[0008] 晶胞參數(shù)：a=8. 9.118(2)A，..1513(2)A, (:=.19. 5111 (.1)Α, α = 76. 489 (1), β = 84. 199 (1), y = 61. 952 (1)；
[0009] 晶胞體積：￥=1414. 91 (5) ft
[0010] 晶胞內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)Z = 2。
[0011] 在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體中，其XRPD圖譜在2Θ = 10.865、12.663、14. 021、14. 502、15. 758、16. 298、18. 021、18. 72、19. 479、19. 961、20. 922、 21. 818、23. 279、23. 639、24. 955、25. 598、25. 92、26. 477、26. 735、27. 96、28. 32、29. 379、 30. 042、31. 799、32. 302、32. 998處具有衍射峰，其中2 Θ值的誤差范圍為〇. 2。
[0012] 在上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體中，其XRPD圖譜如附圖1所示。
[0013] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 包括以下步驟：將90mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室溫下 緩慢加入6ml異丙醇，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化 物晶體。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 包括以下步驟：將90mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室溫下 緩慢加入6ml丙酮，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物 晶體。
[0015] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 包括以下步驟：將90mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室溫下 緩慢加入6ml 丁酮，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物 晶體。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種制備上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 包括以下步驟：將700mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在17ml的二甲基甲酰胺中，室溫 下緩慢加入80ml 丁酮，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化 物晶體。
[0017] 本發(fā)明還提供了上述煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體在治療晚期非小 細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體具有良好的高溫穩(wěn)定性、 高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，在治療晚期非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中應(yīng)用， 生物利用度顯著，同時(shí)提供的定性定量信息，對(duì)進(jìn)一步研究此類固體藥物的療效具有重要 的意義。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的XRPD圖譜；
[0020] 圖2為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體單晶分子立體結(jié) 構(gòu)投影圖；
[0021] 圖3為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體單晶晶胞堆積圖；
[0022] 圖4為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體高溫穩(wěn)定性測(cè)試 的XRro圖譜
[0023] 圖5為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體高濕穩(wěn)定性測(cè)試 的XRPD圖譜；
[0024] 圖6為本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體光照穩(wěn)定性測(cè)試 的XRH)圖譜。

【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合說明書附圖對(duì)本發(fā)明做出詳細(xì)的說明。
[0026] 本發(fā)明提供的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體，分子結(jié)構(gòu)下：
[0027]

【權(quán)利要求】
1. 煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體，其特征在于，為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺 溶劑化物晶體，特征參數(shù)如下： 晶系:二斜晶系； 空間群：p-l ; 晶胞參數(shù)：a=8.9?8(2)A, b=9,4513(2)A, C=i9-5111(4)A, α = 76. 489 (1), β = 84. 199 (1), γ = 61. 952 (1)； 晶胞體積：￥=1414. 91(5) 晶胞內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)Ζ = 2。
2. 如權(quán)利要求1所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體，其特征在于， 其 XRPD 圖譜在 2 Θ = 10. 865、12. 663、14. 021、14. 502、15. 758、16. 298、18.021、18.72、 19. 479、19. 961、20. 922、21. 818、23. 279、23. 639、24. 955、25. 598、25. 92、26. 477、26. 735、 27. 96、28· 32、29· 379、30· 042、31· 799、32· 302、32· 998 處具有衍射峰，其中 2 Θ 值的誤差范 圍為0. 2。
3. 如權(quán)利要求1所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體，其特征在于，其 XRPD圖譜如附圖1所示。
4. 制備如權(quán)利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 其特征在于，包括以下步驟： 將90mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室溫下緩慢加入 6ml異丙醇，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物晶體。
5. 制備如權(quán)利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 其特征在于，包括以下步驟： 將90mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室溫下緩慢加入 6ml丙酮，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物晶體。
6. 制備如權(quán)利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 其特征在于，包括以下步驟： 將90mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在3ml的二甲基甲酰胺中，室溫下緩慢加入 6ml 丁酮，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物晶體。
7. 制備如權(quán)利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體的方法， 其特征在于，包括以下步驟： 將700mg煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶解在17ml的二甲基甲酰胺中，室溫下緩慢加入 80ml 丁酮，密封放置72小時(shí)，所析出的晶體即為甲磺酸鹽二甲基甲酰胺溶劑化物晶體。
8. 如權(quán)利要求1、2或3所述的煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽溶劑化物晶體在治療晚期非 小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌或乳腺癌的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104086484SQ201410323393
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】于迎淥, 陳金瑤, 弋東旭 申請(qǐng)人:上海宣創(chuàng)生物科技有限公司