作為蛋白激酶抑制劑的苯并雜環(huán)化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為蛋白激酶抑制劑的苯并雜環(huán)化合物及其制備方法和途徑。本發(fā)明涉及式(I)和(II)的化合物及其藥物學上可接受的鹽和前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2和X3如說明書中所定義。這類化合物是蛋白激酶抑制劑，尤其是蛋白激酶抑制劑Mek抑制劑，并且可用于治療哺乳動物中癌癥和炎癥。本發(fā)明還公開了使用所述化合物治療哺乳動物中癌癥和炎癥等疾病的方法以及包含所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明涉及苯并雜環(huán)化合物的制備過程。本專利主要涉及可以成藥的化合物的制備例如苯并噁唑和苯并噻唑衍生物等。
【專利說明】作為蛋白激酶抑制劑的苯并雜環(huán)化合物及其制備方法和用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白 激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的苯并雜環(huán)化合物及其前藥、溶劑化物、及包含這些物 質(zhì)的組合物，并且涉及所述苯并雜環(huán)化合物的制備方法，還涉及所述苯并雜環(huán)衍生物作為 蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 通過生長因子和蛋白激酶控制的細胞信號轉(zhuǎn)導在細胞的生長、增殖和分化起著重 要的作用。在正常細胞的生長中，生長因子（如roGF或EGF等）通過受體活化（如ErbB2、 EGFR、FOGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activatingprotein)激酶信號傳導通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信號傳導機制是細胞生長最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長因子受體 或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過度表達，從而導致細胞的生長失去控制，最終導致 癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號傳導機制被持續(xù)的活化，從而導致了 一些生長因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導致了細胞的生長失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明， 50%的結(jié)腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導致的；60%以上的惡性黑色素瘤 是由于bRaf基因突變所導致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號傳 導機制被連續(xù)的活化或過度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌等等。
[0003] 由于該信號傳導機制的過度活化在癌細胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑 制該途徑有助于對這類過度增殖性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該途徑 中起著關(guān)鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MAP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/Raf/Mek/ Erk信號傳導途徑就會被關(guān)閉，從而癌細胞的增殖就會被抑制。因此，Mek抑制劑可以抑制 癌細胞的增長，尤其是對于Ras或Raf過度活化導致的癌癥。與此同時Mek也涉及炎性疾 病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。
[0004] Mek抑制劑已經(jīng)在裸鼠的藥效學實驗中顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制劑 已經(jīng)進入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因此Mek是潛在成藥性的新靶標，正因如此，越 來越多的Mek抑制劑正在被開發(fā)和報道出來。例如，W098/43960 ;W099/01421 ;W099/01426 ; W000/41505 ；W000/42002 ；W000/41003 ；W000/41994 ；W000/42022 ；W000/42029 ； W000/68201 ；W001/68619 ；W002/06213 ；W003/077914 ；W003/077855 ；W003/077914 ； W005/023251 ；W005/023759 ；W005/051300 ；W005/051301 ；W005/051302 ；W005/051906 ； W005/000818 ；W005/007616 ；W005/009975 ；W005/046665 ；W006/134469 ；W007/044084 ； W007/014011 ；W007/121269 ；W007/121481 ；W007/071951 ；W007/044515 ；W008/021389 ； W008/076415 ；W008/089459 ；W008/078086 ；W008/120004 ；W008/124085 ；W008/125820 ； W009/018238 ；W009/074827 ；W009/013426 ；W009/093008 ；W009/093009 ；W009/093013 ； W009/153554 等等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個方面提供式（I)和（II)的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶 劑化物
[0006]

【權(quán)利要求】
1.式（I)和（II)的化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物
其中 R1、R2、R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NR8C (0) OR10、-0C(0)R7、-nr8so2r 1C1、-so2nr7r8、-nr8c(o)r 7、-C(0)NR7R8、-NR9C(0)NR7R 8、-NR9C(NCN) NR7R8、-NR7R8、CfQo 烷基、C2-C10 烯基、C2-C10 炔基、C3-C10 環(huán)烷基、C3-C10 環(huán)烷基 CfQo 烷 基、-s (0) j (Ci-Ci。烷基）、-s (0) j (CR8R9)m、C6-C14 芳基、C6-C14 芳基 CfCi。烷基、雜芳基、雜芳 基 Ci-Q 烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 Ci-Q 烷基、-0(CR8R9)m-C6-C14 芳基、-NR8(CR8R9)m-C6-C 14 芳 基、-0 (CR8R9) m-雜芳基、-NR8 (CR8R9) m-雜芳基、-0 (CR8R9) m-雜環(huán)基、-NR8 (CR8R9) m-雜環(huán)基； 其中所述Ci-Q烷基、C2-C1(l烯基、C 2-C1(l炔基、C3-C1(l環(huán)烷基、C6-C 14芳基、雜 芳基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR 7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-NR8C(0)0R 1Q、-0C(0) r7、-nr8so2r1C1、-so2nr 7r8、-nr8c(o)r7、-c(o)nr7r 8、-nr9c(o)nr7r8、-nr9c(ncn)nr 7r8、-nr7r8、 c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-k烷基、雜芳基、雜芳基Ci-k烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-k烷基； R3 選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OR7、-SR7、-C(0)R7、-C(0)0R 7、-NR8C(0) or10、-oc(o)r7、-nr8so2r 10、-so2nr7r8、-nr8c(o)r 7、-c(o)nr7r8、-nr9c(o)nr7r 8、-nr9c(o) NR7R8、-NR9C (NCN) NR7R8、-NR7R8、CfQ。烷基、c 2-c1Q 烯基、c2-c1Q 炔基、c3-c1Q 環(huán)烷基、c3-c1(l 環(huán) 烷基 CfCi。烷基、-s (0) j (Ci-Ci。烷基）、-s (0) j (cr8r9) m-c6-c14 芳基、c6-c14 芳基 CfCi。烷基、 雜芳基、雜芳基Ci-C^烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-C^烷基、-0(CR8R9) m-C6-C14芳基、-NR8(CR8R 9) m-C6-C14 芳基、-0(CR8R9)m-雜芳基、-NR8(CR 8R9)m-雜芳基、-0(CR8R9) m-雜環(huán)基或-NR8(CR8R9) m-雜環(huán)基； 其中所述Ci-Q烷基、c2-c1(l烯基、c2-c1(l炔基、c 3-c1(l環(huán)烷基、c6-c14芳基、雜 芳基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR7、-C(0)R 7、-C(0)0R7、-NR8C(0)0R1Q、-0C(0) r7、-nr8so2r1C1、-so2nr 7r8、-nr8c(o)r7、-c(o)nr7r 8、-nr9c(o)nr7r8、-nr9c(ncn)nr 7r8、-nr7r8、 c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-k烷基、雜芳基、雜芳基Ci-k烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-k烷基； R6 選自雜芳基、雜環(huán)基、-c (0) 0R7、-C (0) NR7R8、-C (0) NR80R7、-C (0) R80R7、-C (0) (CfCi。環(huán) 烷基）、-c (0) (crc1Q 烷基）、-c (o) (c6-c14 芳基）、-c (0)(雜芳基）和-c (0)(雜環(huán)基）； 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：-NR7R8、-OR 7、Ci-Cm烷 基、C2-C1(l烯基和C2-C 1(l炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自-NR7R8和-OR7中的 基團取代； R7、R8和R9各自獨立地選自氫、C「C1Q烷基、C 2-C1Q烯基、C2-C1Q炔基、C3-C 1Q環(huán)烷基、C3-C1Q 環(huán)烷基Ci-k烷基、c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-k烷基、雜芳基、雜芳基Ci-k烷基、雜環(huán)基、 和雜環(huán)基Ci-Cm烷基； 其中所述(^-(：1(|烷基、c2-c1(l烯基、c2-c 1(l炔基、c3-c1(l環(huán)烷基、c6-c14芳基、雜芳基 和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：羥基、氧代、鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C (0) R'、-C (0) OR'、-0C (0) R'、-NR' C(0)R""、-NR' C(0)R"、-C(0)NR' R"、-SR'、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,> ,C 6-C14 7fS>^77S>C6-C14 77? CrC10 CrC10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； 或者 R7和R8與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)； 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰基、硝基、 三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C (0) R'、-C (0) OR'、-0C (0) R'、-NR' C (0) R""、-NR，C(0)R"、-C(0)NR，R"、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR，R"、-NR，C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,> ,C 6-C14 7fS>^77S>C6-C14 77? CrC10 CrC10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； 或者 R8和R9與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)； 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰基、硝基、 三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C (0) R'、-C (0) OR'、-0C (0) R'、-NR' C (0) R""、-NR，C(0)R"、-C(0)NR，R"、-SR，、-S(0)R""、-S02R""、-NR，R"、-NR，C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,> ,C 6-C14 7fS>^77S>C6-C14 77? CrC10 CrC10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； R1(l選自氫、C「C1(I烷基、C3-C1(l環(huán)烷基、C 6-C14芳基、C6-C14芳基Crk烷基、雜芳基、雜芳 基Ci-Q烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Q烷基； 其中所述(^-(：1(|烷基、C3-C1(l環(huán)烷基、C6-C 14芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨 立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮 基、-NR，S02R " "、-S02NR，R "、-C (0) R，、-C (0) OR，、-0C (0) R，、-NR，C (0) R " "、-NR，C (0) R "、-C (0) NR，R"、-SR，、-S (0) R""、-SO#""、-NR，R"、-NR，C (0) NR" R"，、-NR，C (NCN) NR" R"，、-0R，、 C6_C14芳基、雜芳基、C6-C14芳基Ci-Q烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Q烷 基； R'、R"和R"'獨立地選自氫烷基、C2-C6烯基、C6-C 14芳基和C6-C14芳基Q-Ci。烷 基； R""選自Q-Ci。烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C 6-C14芳基Q-Ci。烷基； 或者 R'、R"、R"'或R""中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜 環(huán)； 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰基、硝基、三 氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、C6-C14芳基、雜芳基、C6-C 14芳基Q-Q烷基、雜芳 基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； X1選自CR11或氮； R11選自氫、齒素、C「C1(I燒基、C2_C1(I烯基、C 2_C1(I塊基、C3_C1(I環(huán)燒基、C3_C 1(I環(huán)燒基CfC^ 烷基、c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-k烷基、雜芳基、雜芳基Ci-k烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-Cw 烷基、三Ci-Q烷基硅基、二Ci-Q烷基c6-c14芳基硅基； 其中所述Ci-k烷基、c2-c1(l烯基、c2-c1(l炔基、c 3-c1(l環(huán)烷基、c3-c1(l環(huán)烷基Ci-Q烷基、 c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-Q烷基、雜芳基、雜芳基Ci-k烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-k烷基 部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲 基、疊氮基、-NR，S0 2R，"'、-S02NR，R"、-C(0)R，、-C(0)0R，、-0C(0)R，、-NR，C(0)R，"'、-NR，C(0) R"、-C(0)NR，R"、-SR，、-S(0)R，，，，、-SO#""、-NR，R"、-NR，C(0)NR，，R，，，、-NR，C(NCN) NR" R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C6-C14芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、和雜 環(huán)基Ci-Q烷基； X2選自氧、硫、撰基； X3選自碳或氮； m為0、1、2、3、4或5 ;并且 J為0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的式（I)和（II)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 X1為CR11或氮， R11為氫、鹵素、烷基或C3-C8環(huán)烷基CfC；烷基； X2選自氧、硫、撰基； X3選自碳或氮； R1、R2、R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素、CfQ。烷基， 其中所述(^-(：1(|烷基可被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR7、-C(0)R7、-C(0)0R7、-NR 8C(0)0R1Q、-0C(0) r7、-nr8so2r1C1、-so2nr 7r8、-nr8c(o)r7、-c(o)nr7r 8、-nr9c(o)nr7r8、-nr9c(ncn)nr 7r8、-nr7r8、 c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-k烷基、雜芳基、雜芳基Ci-k烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基Ci-k烷基， R3選自氫、鹵素烷氧基烷硫基、鹵代-Ci-k烷氧基、鹵代-Ci-Q烷硫基、 鹵代-Ci-Q烷基、 R6 為-c (0) NR80R7 或-C (0) NR8R7 ; R7和R8各自獨立地選自氫、Q-Ci。烷基、C3-C1Q環(huán)烷基、C 3-C1Q環(huán)烷基Q-Ci。烷基； 其中所述(^-(：1(|烷基、c3-c1(l環(huán)烷基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任 選取代：羥基、氧代、鹵素、三氟甲基、-0R'。
3. 權(quán)利要求1的式（I)和（II)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 X1為CR11或氮， R11為氫、鹵素、烷基或C3-C6環(huán)烷基烷基， X2為氧或硫， X3為碳或氮 R1選自氫、鹵素、Q-C；烷基、鹵代Q-C；烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基， R2選自氫、鹵素或Q-Cj；燒基， R4選自氫， R5選自氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或烷基， R3為氟、氯、溴、碘、CfC6燒氧基Xi-Ce燒硫基、1?代-Ci-Ce燒氧基、1?代-Ci-Ce燒硫基、 鹵代-Ci-Q烷基， R6 為-c (0) nr8or7 或-c (0) nr8r7， R7為被1至6個羥基取代的Q-C；烷基，或C3-C1(l環(huán)烷基Ci-Q烷基， R8為氫或CrQ烷基。
4. 權(quán)利要求1的式（I)和（II)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 X1為CR11或氮， R11為氫、鹵素或燒基， X2為氧或硫， X3選自碳或氮 R1選自氫、氟、氯、溴、C「C4烷基、鹵代C「C4烷基或鹵代C「C 4烷氧基， R2選自氫、鹵素或C「C4燒基， R4選自氫， R5選自氫、氟、氯、溴或烷基， R3為溴、碘、烷硫基、鹵代-Q-C；烷氧基、鹵代烷基， R6 為-C (0) NR80R7 或-C (0) NR8R7， R7為被1至3個羥基取代的烷基，或C3-C8環(huán)烷基烷基， R8為氫或CrC4烷基。
5. 權(quán)利要求1的式（I)和（II)化合物，及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物，其中 X1為CR11或氮， R11為氫、甲基、甲氧基、氯、溴， X2為氧或硫， X3選自碳或氮， R1代表氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R2代表氫， R4代表氫， R5代表氫、氟、氯或甲基， R3為溴、碘、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲基， R6 為-C (0) NH0R7 或-C (0) NHR7， R7為被1至3個羥基取代的乙基、丙基或異丁基，或C3-C6環(huán)烷基烷基。
6. 式（I)和（II)化合物的制備方法，包括： 合成路線（一）：

合成路線（五）：
其中， R1、R2、R3、R4、R5、R 11具有上述定義，且 R7選自氫、燒基、C2_C1(I烯基、C2_C 1(I塊基、C3_C1(I環(huán)燒基、C3_C1(I環(huán)燒基CfCnj燒 基、c6-c14芳基、c6-c14芳基Ci-Cm烷基、雜芳基、雜芳基Ci-Cm烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基Ci-Cw 燒基； 其中所述(^-(：1(|烷基、c2-c1(l烯基、c2-c 1(l炔基、c3-c1(l環(huán)烷基、c6-c14芳基、雜芳基 和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：羥基、氧代、鹵素、 氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C (0) R'、-C (0) OR'、-0C (0) R'、-NR' C(0)R""、-NR' C(0)R"、-C(0)NR' R"、-SR'、-S(0)R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(0) NR,,R,,> ,-NR,C(NCN)NR,,R,,> ,C 6-C14 7fS>^77S>C6-C14 77? CrC10 CrC10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基； R'、R"和R"'獨立地選自氫烷基、C2-C6烯基、C6-C 14芳基和C6-C14芳基Q-Ci。烷 基； R""選自Q-Ci。烷基、C2-C6烯基、C6-C14芳基和C 6-C14芳基Q-Ci。烷基； 或者 R'、R"、R"'或R""中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜 環(huán)； 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰基、硝基、三 氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、C6-C14芳基、雜芳基、C6-C 14芳基Q-Q烷基、雜芳 基烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基烷基， R12、R13、R14和R15各自獨立地選自芐基、被1至3個甲氧基取代的芐基、C rC5烷基 和-SiR16R17R18,其中R16、R 17和R18各自獨立地選自烷基和C6-C14芳基。
7. -種包括式（I)和（II)化合物、其藥學上可接受的鹽、前藥和/或溶劑化物的藥用 組合物。
8.式（I)和（II)化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥和溶劑化物用于制造治療哺乳動 物的腫瘤、慢性炎癥疾病、炎癥性腸道疾病、皮膚病、糖尿病、眼部疾病、與哺乳動物的血管 發(fā)生或血管再生術(shù)相關(guān)的疾病、與慢性疼痛相關(guān)的疾病、和其它由Mek級聯(lián)調(diào)制的疾病的 藥物的用途。
【文檔編號】A61P1/00GK104119332SQ201410326360
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月8日
【發(fā)明者】田紅旗, 黃功超 申請人:上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司