氨基酮戊酸及其衍生物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種光敏劑在對動物進(jìn)行的光動力學(xué)療法(PDT)中所用的組合物的生產(chǎn)中的應(yīng)用，其中，所述光敏劑是5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或者它們可藥用的鹽；所述PDT包括：(a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動物；和(b)光敏化所述光敏劑，且其中所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過使用(i)～(iv)中的一步或多步來防止或減輕：(i)所述組合物包括濃度小于10wt％(例如0.5～8wt％)的所述光敏劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如30分鐘～90分鐘)，(iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5～40mW/cm2)的光源進(jìn)行，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。優(yōu)選地，通過(iii)或(iv)與(i)和/或(ii)組合使用來防止或減輕PDT的副作用。
【專利說明】氨基酮戊酸及其衍生物的應(yīng)用
[0001]分案說明
[0002]本申請為發(fā)明名稱為“氨基酮戊酸及其衍生物的應(yīng)用”、申請?zhí)枮?00880002124.6、申請日為2008年I月11日的發(fā)明申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及光動力學(xué)療法(TOT)，特別涉及5-氨基酮戊酸(5-ALA)及5-ALA的衍生物在PDT中的應(yīng)用，其中PDT的副作用(例如疼痛和/紅斑)得以防止或減輕。

【背景技術(shù)】
[0004]roT，還稱為光化學(xué)治療，是用于治療皮膚或其它上皮器官或粘膜的各種異?；蛭缮郘特別是癌癥或癌癥前期病變，以及某些非惡性皮膚感染(例如諸如銀屑病、光化性角化病(AK)和痤瘡等皮膚疾病)。PDT包括將光敏性試劑(光化學(xué)治療劑)涂到身體的感染部分，然后為了活化光敏劑并將它們轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒素形式而暴露在光敏化光下，從而殺死感染的細(xì)胞或減少它們的增殖潛力。
[0005]光敏劑的范圍是公知的，包括補(bǔ)骨脂素、葉啉(例如Photofrin? )、二氫卟酚和酞菁類染料。但是，其中本領(lǐng)域公知的臨床最有用的光敏劑是5-氨基酮戊酸及其衍生物，例如，諸如5-ALA酯等酯。
[0006]盡管使用5-ALA和5-ALA衍生物的PDT在大范圍的疾病治療中臨床有效，這種治療的主要缺點(diǎn)是伴隨的副作用，特別是在治療部位。這些副作用通常包括疼痛、紅斑、腫脹、浮腫、灼燒感、癢、表皮剝落、色素沉著過度和治療后延長的刺激性以及過敏性。當(dāng)治療部位是臉部、頭皮或頸部時(shí)，尤其不希望有這些副作用。當(dāng)PDT用于病變(例如痤瘡、基底細(xì)胞癌、光化性角化病、鱗狀細(xì)胞癌)的治療時(shí)通常是這種情況。
[0007]在W02006/051269中識別了這些副作用的出現(xiàn)，其公開了 5-ALA酯用在用于痤瘡治療的PDT中。W02006/051269說明了一個(gè)研究，其中將包括16wt%的氨基酮戊酸甲酯的霜涂在受治療者臉部3小時(shí)，隨后將受治療者的臉部暴露在非相干紅光下(光劑量37JcnT2)。然后2星期后重復(fù)這種治療。盡管結(jié)果表明使用氨基酮戊酸甲酯的PDT在痤瘡治療中是有效的，受治療者還是表示治療引起了一些疼痛。
[0008]W002/13788公開了一個(gè)關(guān)于將ALA酸用在PDT中用于治療痤瘡的類似研究。這種情況下，將20% ALA酸涂到受治療者的背上3小時(shí)，然后將受治療者暴露在150J/cm2的寬波段光中。結(jié)果也表明使用ALA的PDT對痤瘡治療是有效的，但受治療者也表示不想要的副作用太多。例如，W002/13788報(bào)道了 PDT治療后經(jīng)?？吹郊t斑、色素沉著過度和表皮剝落，并說明一些情況下后續(xù)治療甚至不得不延遲。治療期間和之后疼痛、灼燒感和癢的報(bào)道也很普遍。
[0009] W002/13788將上述治療方法描述為“高劑量、高能量”方法，并據(jù)說提供對痤瘡的永久性改善。W002/13788還公開了 “低劑量、低能量”方法，據(jù)說設(shè)計(jì)該方法用于提供痤瘡減輕。在這種治療中，抹涂0.1~酸，并等到ALA酸滲入皮膚后，接著用I~20J/cm2的光劑量照射。
[0010]W002/13788推薦將這種方法用于對減輕痤瘡的臨時(shí)多次治療并需要時(shí)重復(fù)以維持痤瘡的減輕。盡管已認(rèn)為這種方法會無痛，W002/13788中暗示這種治療方法的治療效果小于其說明和例證的高劑量、高能量的方法。
[0011]因此，仍然存在對沒有不希望存在的副作用(例如疼痛)但具有高療效的替代的PDT方法的需求。
[0012]現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過更改PDT中所用的光敏劑組合物和/或改變PDT程序可實(shí)現(xiàn)基本無痛(例如無痛)治療可接受的roT。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]因此，從本發(fā)明的第一方案來看，提供光敏劑在對動物進(jìn)行的光動力學(xué)療法(PDT)中所用的組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光敏劑為5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或者它們的可藥用的鹽，其中所述PDT包括:
[0014](a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動物；和
[0015](b)光敏化所述光敏劑，
[0016]且所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過使用⑴~(iv)中的一步或多步來防止或減輕:
[0017](i)所述組合物包括濃度小于1wt % (例如0.5~8wt% )的所述光敏劑，
[0018](ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如30分鐘~90分鐘)，
[0019](iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2 (例如5~40mW/cm2)的光源進(jìn)行，
[0020](iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。
[0021]從另一個(gè)方案來看，本發(fā)明提供一種防止或減輕動物光動力學(xué)療法(PDT)的副作用(例如疼痛和/或紅斑)的方法，其中所述PDT包括:
[0022](a)將包括上述光敏劑的組合物施藥給所述動物；和
[0023](b)光敏化所述光敏劑，
[0024]且其中所述I3DT的副作用通過使用(i)~(iv)中的一種或多種來防止或減輕:
[0025](i)所述組合物包括濃度小于1wt % (例如0.5~8wt% )的所述光敏劑，
[0026](ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如30分鐘~90分鐘)，
[0027](iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2 (例如5~40mW/cm2)的光源進(jìn)行，
[0028](iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。
[0029]在本發(fā)明特別優(yōu)選的方案中，通過使用(iii)或(iv)與(i)和/或(ii)中的一步或兩步組合來防止或減輕I3DT的副作用。
[0030]在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT具有與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效果O

【具體實(shí)施方式】
[0031]術(shù)語“動物”在此表示任何人類或非人類。根據(jù)本發(fā)明用于治療的優(yōu)選動物為人類。
[0032]5-ALA及5-ALA的衍生物(5_氨基_4_氧雜-戊酸，另外稱作5_氨基酮戊酸)在I3DT中的應(yīng)用在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中是公知的(例如，參見J.C.Kennedy等，J.Clin.Laser Med.Surg.(1996) 14:289-304，US-A-5, 079，262、US_A_5，211，938、US_A_5，234，940、US-A-5, 422，093、US-A-6, 034，267、W091/01727、W096/28412、W02005/092838 和W02006/051269，其內(nèi)容通過引用合并于此)。5-ALA和5-ALA的所有此類衍生物以及它們可藥用的鹽適用于此處所述的應(yīng)用和方法。
[0033]根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或任何其它光敏劑(例如PpIX衍生物)的任意5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前體，因此它們在活體施藥后能促使PpIX在需治療部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA前體藥物，它能在活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作為中間體。5-ALA酯是適用于此處所述方法中的優(yōu)選化合物之一。
[0034]5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用于本發(fā)明的優(yōu)選光敏劑。特別優(yōu)選那些其5-氨基未被取代的化合物(即ALA酯)。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說明(例如，參見 W096/28412、W002/10120 和對于 PhotoCure ASA 的 W02005/092838，其內(nèi)容通過引用合并于此)。
[0035]具有取代或未取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烴基酯是用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的光敏劑。這類化合物的實(shí)例包括通式I的化合物及它們可藥用的鹽:
[0036]R22N-Ch2CoCh2-Ch2CO-OR1 (I)
[0037](其中
[0038]R1表示取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基(例如取代或未取代的直鏈烴基);且各個(gè)R2獨(dú)立表示氫原子或者取代或未取代的烴基，例如R1基)。
[0039]如此處所用，除非另作說明，術(shù)語“烴基”包括任何長鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈的脂族飽和或不飽和烴基。不飽和烴基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除非另作說明，這些基團(tuán)可包含至多40個(gè)碳原子。但優(yōu)選包含至多30，優(yōu)選至多10，更優(yōu)選至多8，特別優(yōu)選至多6，例如至多4個(gè)碳原子的烴基。
[0040]取代烴基R1和R2基可以是單取代或多取代。適宜的取代基可選自羥基、烷氧基、酰氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、-SR3、-NR32和-PR32基，且各個(gè)烴基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)-O-、-NR3-> -S-或-PR3-基隔斷，其中R3為氫原子或(:卜6的烴基。
[0041]優(yōu)選的取代的烴基R1基包括那些帶有一個(gè)或多個(gè)氧代基的基團(tuán)，優(yōu)選由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選兩個(gè)或三個(gè))氧基取代的直鏈C4~12的烴基(例如c8~1Q的烴基)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括3，6- 二氧雜-1-辛基和3，6，9-三氧雜-1-癸基。
[0042]特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些通式I的化合物，其中至少一個(gè)R2表示氫原子。在特別優(yōu)選地化合物中，各個(gè)R2表示氫原子。
[0043]還優(yōu)選如下所述的通式I的化合物，其中通式I中的R1表示未取代的烴基(優(yōu)選Ch8的烴基，例如Ch6的烴基)或由前文定義的取代基(例如由諸如苯基等芳基或由諸如甲氧基等烷氧基)取代的經(jīng)基(例如Cu的經(jīng)基，特別是C1的經(jīng)基)。
[0044]可用于本發(fā)明的未取代的烴基包括支鏈和直鏈烴基。優(yōu)選的通式I的化合物如下所述，其中通式I中的R1為用一個(gè)或多個(gè)C1~6 (例如Cu的烴基)基支化的C4~8，優(yōu)選C5~8的直鏈烴基。適宜的未取代支鏈烴基的代表性實(shí)例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基和3，3-二甲基-1-丁基。特別優(yōu)選4-甲基戊基。
[0045]還優(yōu)選R1為(:卜1(|的直鏈烴基的通式I的化合物。適宜的未取代烴基的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和辛基(例如正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛基)。己基，特別是正己基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。甲基也是特別優(yōu)選的。
[0046]還優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些R1表示被芳基取代的或未被芳基取代的Cu的烴基(優(yōu)選C1的烴基)的通式I的化合物。
[0047]進(jìn)一步優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些R1表示被芳基(例如苯基)取代的烴基(例如C1^2的烴基，特別是C1的烴基)的通式I的化合物。通式I的化合物中可含有的取代的優(yōu)選烴基R1基包括Ch6的烴基，優(yōu)選Ch4的烴基，特別優(yōu)選被取代芳基或被未取代芳基取代(優(yōu)選末端取代)的C1或C2的烴基(例如C1的烴基)。
[0048]“芳基”是指芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括至多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子，例如，10或6個(gè)碳原子。
[0049]本發(fā)明的化合物中可含有的芳基可以是雜芳基(例如5~7元的雜芳基)，但優(yōu)選非雜芳基?！胺请s芳基”表示具有包括只由碳原子提供的電子的芳香性系統(tǒng)的芳基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。在用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可包含一個(gè)或兩個(gè)芳基，優(yōu)選一個(gè)。
[0050]可用于本發(fā)明的化合物中的芳基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)(例如I~5個(gè))，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)(例如一個(gè)基團(tuán))取代。優(yōu)選地，芳基在間位或?qū)ξ蝗〈?，最?yōu)選在對位。適宜的取代基可包括鹵代烴基(例如三氟甲基)、烷氧基(即-OR基，其中R優(yōu)選為(:卜6的烴基)、鹵代(例如碘代、溴代、更優(yōu)選氯代和氟代)、硝基和Cu的烴基(優(yōu)選(:卜4的烴基)。優(yōu)選的(:卜6的烴基包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優(yōu)選的取代基包括氯代和硝基。進(jìn)一步更優(yōu)選芳基是未取代的。
[0051]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案中，提供了光敏劑在I3DT中所用的藥劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光敏劑為通式I的化合物及其可藥用的鹽，其中通式I中的R1表示芳基取代的Ch4的烴基(優(yōu)選Cu，例如C1)，優(yōu)選地，其中所述芳基包括至多20個(gè)碳原子(例如至多12個(gè)碳原子，特別是6個(gè)碳原子)，且芳基自身可以是取代的或未取代的，各個(gè)R2如前文所述(例如各個(gè)R2為氫)。
[0052]用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸
2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸2-甲基戊酯、氨基酮戊酸4-甲基戊酯、氨基酮戊酸1-乙基丁酯、3，3- 二甲基-1- 丁基氨基酮戊酸酯、氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊酸4-叔丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸3，4- 二氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸
3-氟芐酯、氨基酮戊酸2，3，4，5，6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-硝基芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基酮戊酸4- 二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]氨基戊酮酸酯。
[0053]用于本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸2-甲氧基乙酯、氨基酮戊酸芐酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基酮戊酸4-甲基芐酯、氨基酮戊酸2-甲基芐酯、氨基酮戊酸3-甲基芐酯、氨基酮戊酸4-叔丁基芐酯、氨基酮戊酸4-三氟甲基芐酯、氨基酮戊酸4-甲氧基芐酯、氨基酮戊酸3，4- 二氯芐酯、氨基酮戊酸
4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸3-氟芐酯、氨基酮戊酸2，3，4，5，6-五氟芐酯、氨基酮戊酸3-硝基芐酯、氨基酮戊酸4-硝基芐酯、氨基酮戊酸
2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基甲酯、氨基酮戊酸4- 二苯基甲酯和芐基-5-[ (1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]氨基戊酮酸酯。
[0054]用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括氨基戊酮酸甲酯、氨基戊酮酸己酯和氨基戊酮酸芐酯，特別是氨基戊酮酸甲酯。
[0055]用于本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域可用的任意常規(guī)方法制備(例如對于PhotoCureASA的W002/10120中所述)。例如，5-ALA的酯可通過5-ALA在酸的存在下與適宜的醇反應(yīng)來制備?；蛘?，用于本發(fā)明的化合物可商購(例如從挪威的PhotoCure ASA)。
[0056]根據(jù)本發(fā)明所用化合物可以是自由胺的形式(例如-NH2、-NHR2或-NR2R2)，或者優(yōu)選以可藥用的鹽的形式。這種鹽優(yōu)選為與可藥用的有機(jī)或無機(jī)酸的酸加成鹽(acidaddit1n salt)。例如，適宜的酸包括例如鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物。氫碘酸也是適宜的。如對于PhotoCure ASA的W02005/092838中所述，特別優(yōu)選的鹽是與鹽酸和磺酸衍生物(例如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)的酸加成鹽，W02005/092838的全部內(nèi)容通過引用合并于此。鹽形成方法是本領(lǐng)域常用的。
[0057]在本發(fā)明的應(yīng)用和方法中，在PDT中可單獨(dú)使用前文所述的單種光敏劑(即5-ALA或5-ALA的衍生物)?；蛘撸?可使用兩種或更多種，優(yōu)選兩種光敏劑的組合，其中至少一種光敏劑選自5-ALA和5-ALA的衍生物，或者它們可藥用的鹽。
[0058]根據(jù)本發(fā)明可與5-ALA或5-ALA的衍生物(例如5-ALA酯)一起制方或共同給藥的其它光敏劑包括:
[0059]血卟啉衍生物(HpD)；
[0060]諸如Photofrin 8 (加拿大，溫哥華，Quadra Logic Technologies 公司)和血口卜啉IX(HpIX)等血卟啉；
[0061]Photosan III (德國，威塞爾布倫納庫格,Seehof, Seehof Laboratorium股份有限公司)；
[0062]諸如四(間輕苯基)二氫卟酹(m-THPC)及其細(xì)菌卟酹(英國，Surrey, ScotiaPharmaceuticals有限公司)，單-L-天冬氛酸基二氧卟吩e6 (NPe6)(美國，CA, NipponPetrochemical公司)、二氫卟酹e6(卟啉制品公司)、苯并卟啉(加拿大，溫哥華，QuadraLogic Technologies公司)(例如苯并卟啉衍生的一兀酸環(huán)A, BPD-MA)和紫紅素(美國，CA，PDT Pharmaceuticals公司)(例如乙基錫初紫紅素，SnET2)等二氫卟酚；
[0063]酞菁染料(例如可磺化的鋅酞菁(加拿大，溫哥華，Quadra Logic Technologies公司)、某些鋁酞菁或硅酞菁，它們可以是磺化的，特別是諸如二磺酸酞菁鋁(AlPcS22)或四磺酸酞菁鋁(AlPcS4)等磺化酞菁)；
[0064]卟啉烯；
[0065]竹紅菌素；
[0066]原卟啉IX(PpIX);
[0067]血卟啉二醚；
[0068]尿卟啉；
[0069]糞卟啉；
[0070]次卟啉；
[0071]多血卟啉(PHP)，及其前體和衍生物；以及
[0072]諸如四環(huán)素等抗生素(例如，Topicycline?, shire)。
[0073]優(yōu)選第二光敏劑為血卟啉(例如Photofrin? )、二氫卟啉(特別是m-THPC或二氫卟啉e6)或磺化酞菁染料(特別是二磺酸酞菁鋁或四磺酸酞菁鋁)。
[0074]根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用和方法，如果第二光敏劑與5-ALA或5-ALA衍生物一起使用，優(yōu)選地，PDT條件仍保證治療副作用出現(xiàn)會非常少，如果有副作用的話。這可通過使用上文所述的Q)~Qv)中的至少一步來實(shí)現(xiàn)，或使用上文所述的(i)~(iv)中的至少一步和低劑量(例如輔助治療劑量)的第二光敏劑來實(shí)現(xiàn)。
[0075]因而，在本發(fā)明的另一個(gè)方案中，提供第一光敏劑與第二光敏劑一起在上述I3DT中所用組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述第一光敏劑為上述5-ALA或5-ALA衍生物，或者它們可藥用的鹽。
[0076]另外，根據(jù)本發(fā)明所用化合物可以與其它能增加光敏效果從而增強(qiáng)TOT的活性組分一起制劑和/或施藥。例如，為了增強(qiáng)Pp的聚集，有益地可包括螯合劑和/或與螯合劑共同施藥；使用螯合劑對鐵的螯合作用防止了鐵通過亞鐵螯合酶的反應(yīng)結(jié)合到Pp中形成血紅素，從而導(dǎo)致Pp積累。從而提高光敏化效果。
[0077]適宜的螯合劑包括氨基多羧酸，包括文獻(xiàn)中所述的用于金屬除毒或用于磁共振成像造影劑中順磁性金屬離子螯合作用的任何螯合劑。特別說明可由EDTA、⑶TA(環(huán)己二胺四乙酸)、DTPA和DOTA及其公知的衍生物/相似物制得。特別優(yōu)選EDTA和DTPA。為了實(shí)現(xiàn)鐵螯合作用，還可使用脫鐵氨和其它鐵載體，例如與諸如EDTA等氨基多羧酸螯合劑協(xié)同使用。
[0078]如果存在，螯合劑可以0.05~20%，例如0.1~10% (w/w)的濃度使用。
[0079]在增強(qiáng)本發(fā)明所用組合物的光敏化作用上滲透促進(jìn)劑也可具有有益效果。因此表面滲透助劑，特別是諸如二甲亞砜(DMSO)等二烷基亞砜也可包含在本發(fā)明所用組合物中和/或共同施藥。表面滲透助劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)中所述的任何表皮滲透助劑，例如螯合劑(例如EDTA)、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、非表面活性劑、膽汁鹽(例如脫氧膽酸鈉)和脂肪酸(例如油酸)。適宜的表面滲透助劑的實(shí)例包括異丙醇、HPE-101 (從Hisamitsu獲得)、DMSO和其它二烷基亞砜，特別是正癸基甲基亞砜(NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、乙二醇、各種吡啶衍生物(Woodford等，
J.Toxicol.Cut.&0cular Toxicology, 1986, 5:167-177)和 Azone''.(Stoughton 等，
DrugDpv.1nd.Pharm.1983，9:725-744)，或它們的混合物。
[0080]表面滲透劑可以0.2~50% (w/w)范圍的濃度適宜提供,例如約10% (w/w)。
[0081]根據(jù)本發(fā)明所用組合物可另外包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、增甜劑、增香劑、吸附促進(jìn)劑，例如以下所述的表面滲透劑等。
[0082]根據(jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)，根據(jù)本發(fā)明所用的組合物可與一種或多種可藥用的載體或賦形劑以任何常規(guī)方法制劑。適宜地，如果存在載體或賦形劑，在它們加入之前或之后，本發(fā)明所用的化合物或組合物例如用Y-射線、高壓滅菌器或熱殺菌來殺菌，以提供無菌制劑。為了在給病人施藥后提供快速、持續(xù)或延遲的活性成分釋放，還可用本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的組合物制成制劑。例如可使用增溶劑和/或穩(wěn)定劑，例如環(huán)式糊精(CD) α、β、Y和ΗΡ-β環(huán)式糊精。組合物可以是任何合適的劑量形式，例如為乳液或?yàn)橹|(zhì)體、類脂囊泡、微球、納米顆粒等。然后本發(fā)明所用的化合物可吸收入、合并入或結(jié)合到這些形式內(nèi)。
[0083]最終組合物中的pH優(yōu)選在2.5~7.4范圍內(nèi)。優(yōu)選弱酸性pH，例如5~7。
[0084]組合物可系統(tǒng)施藥(例如口服給藥或非腸道給藥)或更優(yōu)選在感染部位或其周圍局部施藥(例如通過注射或局部施藥)。施藥途徑取決于要治療疾病的嚴(yán)重性、性質(zhì)和部位以及所用光敏劑(或光敏劑的組合)。但通常更優(yōu)選局部施藥，更優(yōu)選局部涂抹。用本領(lǐng)域公知的技術(shù)可實(shí)現(xiàn)難接近部位的局部施藥，例如，通過用導(dǎo)管或其它適宜的藥物傳輸系統(tǒng)。
[0085]可系統(tǒng)施藥的組合物包括包含活性組分或包含活性組分與一種或多種惰性常規(guī)載體和/或稀釋劑一起的普通藥片或包衣藥片、膠囊、懸浮液和溶液，上述常規(guī)載體和/或稀釋劑例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、7jC /乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八醇、羧甲基纖維素或諸如固體脂肪等脂肪物質(zhì)或它們適宜的混合物。
[0086]可局部施藥(例如局部地)的組合物包括凝膠、霜、油膏、噴劑、洗劑、軟膏、條狀、皂狀、粉末劑、栓劑、氣霧劑、滴劑、溶液和本領(lǐng)域任何其它常規(guī)藥品形式。特別優(yōu)選霜、油膏和凝膠。
[0087]霜、油膏和凝膠可由水性基體或油性基體添加適宜的增稠劑和/或凝膠劑來制成。洗劑可用水性基體或油性基體制成，通常還包含一種或多種乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。粉末劑可借助于任何適宜的粉末基體來形成。滴劑和溶液可由水性或非水性基體制成，也包括一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。氣霧劑通常由加壓包裝傳送，使用適宜的推進(jìn)物。
[0088]根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選用于PDT的組合物將以諸如霜或如上文所述的試劑盒等便于使用的組合物形式。
[0089]此處所述的用于I3DT的最終組合物中5-ALA化合物的濃度將根據(jù)多種因素改變，包括化合物的化學(xué)性質(zhì)、化學(xué)組合物、施藥模式和需治療疾病的性質(zhì)。但優(yōu)選使用濃度范圍為小于20wt%,更優(yōu)選小于1wt %,進(jìn)一步更優(yōu)選0.05~8wt%,還更優(yōu)選0.5~6wt%,例如1.5~4.5被％或2~4wt%。用于局部施藥的最優(yōu)選濃度范圍為2~4wt%。
[0090]因此，根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案提供包括光敏劑和可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物，其中所述光敏劑為上文所述的5-ALA或5-ALA的衍生物，其濃度為2~8wt% (例如 2 ~4.5wt% )。
[0091]根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案提供包括光敏劑和可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物，其中所述光敏劑為上文所述的5-ALA或5-ALA的衍生物，為了用于治療(例如I3DT)其濃度為2~8wt% (例如2~4.5wt% )。
[0092]根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案提供一種產(chǎn)品或試劑盒，用于防止或減輕動物光動力學(xué)療法(PDT)的副作用(例如疼痛和/或紅斑)的方法中，包括:
[0093](a)包含前述組合物(例如包括濃度為小于20wt%，例如小于10wt%的光敏劑的組合物，所述光敏劑為5-ALA或5-ALA的衍生物)的容器，以及
[0094](b)用于如上所述進(jìn)行所述PDT的說明。
[0095]在特別優(yōu)選的產(chǎn)品和試劑盒中，包含在第一容器中的組合物包括組合物，該組合物本身形成本發(fā)明的一個(gè)方案(即包括濃度為2~8wt% (例如2~4.5wt% )的光敏劑的組合物，所述光敏劑為如上所述的5-ALA或5-ALA的衍生物)。進(jìn)一步優(yōu)選的產(chǎn)品和試劑盒包括包含例如如上文所述的第二光敏劑的第二容器。
[0096]本發(fā)明的產(chǎn)品和試劑盒中含有的說明描述了對將包括光敏劑的組合物施藥給動物和光敏化光敏劑的步驟。該說明還優(yōu)選描述此處所述的或(iv)步驟中的至少一步。
[0097]PDT通過將包括光敏劑的組合物對動物施藥并光敏化光敏劑進(jìn)行。通過使用所述
(i)~(iv)中至少一步可防止或減輕I3DT的副作用?！案弊饔谩痹诖吮硎綪DT導(dǎo)致的除其所需治療作用以外的作用，通常為不需要的作用。通常伴隨TOT的副作用的代表性實(shí)例包括疼痛、紅斑、腫脹、浮腫、灼燒感、癢、表皮剝落、色素沉著過度和治療后延長刺激性以及過敏性。本發(fā)明的應(yīng)用和方法對防止或減少疼痛和/或紅斑，特別是疼痛特別有用。
[0098]在本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDP具有與相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效果，同時(shí)防止或減輕了標(biāo)準(zhǔn)治療的副作用。術(shù)語“相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)PDT治療”是指用相同的光敏劑(例如相同的5-ALA酯)和相同的光劑量(例如37J/cm2)，但在以下條件下進(jìn)行PDT治療:
[0099](I)光敏劑的濃度至少為15wt% (例如16wt% )，
[0100](II)光敏劑在光敏化之前施藥至少3小時(shí)(例如3小時(shí))；以及
[0101](III)光敏作用用具有至少60mW/cm2，例如約70mW/cm2的積分通量率的光源進(jìn)行。
[0102]本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法提供的治療效果為相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療的至少90%，更優(yōu)選至少95 %，例如至少99 %。
[0103]在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用前述⑴來防止或減輕，即使用包括濃度為小于10wt% (例如0.5~8wt%)的光敏劑的組合物。特別優(yōu)選的組合物包括濃度為0.05~8?丨％的光敏劑，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5~6wt%，例如I~4.5?丨％或2~4wt % ο
[0104]在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，將包括上述光敏劑的組合物給動物施藥，并在需治療的部位光照之前允許放置一段時(shí)間以得到理想的光敏化效果。術(shù)語“施藥”是指將組合物傳遞給動物。例如，這可通過將組合物涂抹在皮膚上并允許它滲透其中來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選組合物以簡單涂抹施藥。在光照之前，優(yōu)選去除過量光敏劑。
[0105]施藥后進(jìn)行光照之前的時(shí)間長度，取決于組合物的性質(zhì)、要治療的癥狀和施藥形式。例如，它可以是約3~約6小時(shí)。但是在本發(fā)明優(yōu)選地應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用前述(ii)來防止或減輕，即在光敏化之前將組合物施藥小于2小時(shí)。進(jìn)一步更優(yōu)選組合物在光敏化之前施藥O~90分鐘(例如5~90分鐘，優(yōu)選30~90分鐘)，更優(yōu)選10~50分鐘，進(jìn)一步更優(yōu)選15~45分鐘，例如20~40分鐘。在本發(fā)明特別優(yōu)選的方案中，光照在光敏劑施藥后立即進(jìn)行，即施藥周期可實(shí)質(zhì)只有幾分鐘(例如至多10分鐘，更優(yōu)選至多5分鐘)，或者在施藥和光敏化同時(shí)出現(xiàn)的情況下可有效地為零。
[0106]在本發(fā)明的應(yīng)用和方法中，光敏化可用本領(lǐng)域公知的光源實(shí)現(xiàn)。照射軀體不同部位的方法，例如用燈或激光是本領(lǐng)域公知的(例如參見Van den Bergh, Chemistry inBritain, 1986年5月，430-439頁)?？蛇x擇照射用的光的波長來實(shí)現(xiàn)更有效的光敏化作用。最有效的光是300~800nm波長范圍內(nèi)的光，通常為400~700nm。照射通常以40~200J/cm2的劑量水平進(jìn)行，例如以100J/cm2?？墒褂镁哂?0~100mW/cm2的積分通量率的光源。
[0107]在本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用上述(iii)來防止或減少，即通過用積分通量率小于50mW/cm2的光源來光敏化。
[0108]進(jìn)一步更優(yōu)選光敏化用具有5~40mW/cm2的積分通量率的光源進(jìn)行，更優(yōu)選10~35mW/cm2,例如 15 ~35mW/cm2。
[0109]進(jìn)一步更優(yōu)選照射以10~100J/cm2的劑量進(jìn)行，更優(yōu)選20~60J/cm2,例如約37J/cm2。光對組織的透入取決于所用波長，且紅光比藍(lán)光深。取決于光劑量和積分通量率，照射優(yōu)選進(jìn)行5~30分鐘，優(yōu)選15分鐘。可使用單次照射或者使用光分劑量，所述光分劑量是指其中所述光劑量分成幾個(gè)部分傳輸，例如照射之間間隔I~10分鐘。
[0110]在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用前述(iv)來防止或減輕，即用日光光敏化。本發(fā)明的該方案包括用天然日光或提供人造日光(即從紫外光到紅外光的整個(gè)波長)的任何光源之一光敏化。使用天然日光作為光源具有需治療的動物能自由離開正常進(jìn)行治療的診療環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)。另外，因?yàn)槿展饷芏?無論天然或人造)如此低，照射能在施藥一開始就進(jìn)行(即施藥時(shí)間可有效地為零)。因而，在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，用日光光敏化可在光敏劑施藥后立即進(jìn)行。這對皮膚紊亂是特別優(yōu)選的治療形式，例如痤瘡治療。而且，還不需要在用日光光敏化之前去除多余的光敏劑，從而施藥和光敏化可以同時(shí)進(jìn)行。甚至，在多數(shù)情況下在施藥部位保持過量的光敏劑是有利的，使得施藥在光敏化期間自發(fā)持續(xù)。由于天然日光密度在照射期間可變化，如果需要，受治療者從日光收到的光劑量可用手持式光度計(jì)的方法輕松監(jiān)控。這種光度計(jì)可從Internat1nal Light Technologies商購。這種光度計(jì)監(jiān)控總的光劑量并在達(dá)到所需光劑量時(shí)給病人發(fā)出信號。
[0111]光敏劑施藥后所需在日光下照射的時(shí)間將取決于諸如組合物性質(zhì)、要治療的條件、施藥形式等多種因素，但本領(lǐng)域技術(shù)人員能輕易確定。但是，已發(fā)現(xiàn)伴隨roT出現(xiàn)的疼痛在日光照射的第一個(gè)約3小時(shí)內(nèi)變輕，且這對要實(shí)現(xiàn)的所需治療效果是足夠的。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，日光照射時(shí)間可在2~4小時(shí)的范圍內(nèi)，例如約3小時(shí)。
[0112]在本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用上述(i)與(ii)、(iii)和(iv)中至少一步組合來防止或減輕。特別優(yōu)選通過使用(i)與(ii)或(iii)，特別是(ii)組合來防止或減輕副作用。
[0113]在本發(fā)明其它特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用上述(ii)與(iii)和(iv)中至少一步組合來防止或減輕。特別優(yōu)選通過使用(ii)與(iv)組合來防止或減輕副作用。在這些應(yīng)用和方法中，在光敏化之前，光敏劑優(yōu)選以15~45分鐘(例如30分鐘)施藥。優(yōu)選地，過量的光敏劑在光敏化之前不去除，因此在光敏化期間可繼續(xù)施藥。
[0114]在本發(fā)明又一些特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過使用至少(i)、(ii)和(iii),或者(i)、(ii)和(iv),例如(i)、(ii)和(iii)來防止或減輕。
[0115]在本發(fā)明又一些優(yōu)選實(shí)施方式中，PDT的副作用通過使用(iii)與⑴和/或(ii)組合，例如通過使用(iii)和和(ii)或者(iii)和(i)和(ii)來防止或減輕。
[0116]在本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，PDT的副作用通過使用(iv)與⑴和/或(ii)組合，例如通過使用(iv)和(i)、(iv)和(ii)或者(iv)和(i)和(ii)來防止或減輕。
[0117]在本發(fā)明的方法和應(yīng)用中，可進(jìn)行多次治療，例如每天一次、每周一次或每月一次的治療。例如對于痤瘡的roT，優(yōu)選要求不多于兩次治療。
[0118]本發(fā)明的方法和應(yīng)用可用于治療已知用PDT可治療的任何疾病?？芍委煹募膊?shí)例包括對光化學(xué)治療敏感的任何惡性、惡性前期和非惡性異?；蛭蓙y，例如癌癥(基底細(xì)胞癌(bcc)、腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌(sec)、鮑溫病(Bowen，s disease))、皮膚病(例如銀屑病、光化性角化病和痤瘡)和感染(例如細(xì)菌、病毒或真菌感染，例如皰疹病毒感染)。本發(fā)明特別適于形成離散病變(病變廣義地用于此處以包括腫瘤等)的疾病、紊亂或異常的治療，組合物可直接涂抹到這些離散的病變處。
[0119]在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的應(yīng)用和方法特別適用于除痤瘡以外的疾病治療。
[0120]根據(jù)本發(fā)明可治療的內(nèi)部和外部軀體表面包括皮膚和所有其它上皮和漿膜表面，包括例如:粘膜；器官內(nèi)壁，例如呼吸道、消化道和泌尿生殖道的內(nèi)壁；和有管道的腺體，這些腺體會排空到這類表面上(例如肝臟、具有皮脂腺的毛囊、乳腺、唾腺和精囊)。除皮膚外，這類表面包括例如陰道內(nèi)壁、子宮內(nèi)膜和尿道上皮。這類表面還可包括切除患病或癌變組織后軀體內(nèi)形成的腔，例如切除諸如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤后的腦洞。
[0121]因此，示例性表面包括:(1)皮膚和結(jié)膜；(2)嘴、咽、食管、胃、腸和腸附件、直腸以及肛管的內(nèi)壁；(3)鼻管、鼻竇、鼻咽、氣管、支氣管和細(xì)支氣管的內(nèi)壁；(4)尿管、膀胱和尿道的內(nèi)壁；(5)陰道、子宮頸和子宮的內(nèi)壁；(6)腔壁和內(nèi)臟肋膜；(7)腹膜和盆腔內(nèi)壁，以及這些腔內(nèi)容納的器官表面；(8)硬腦膜和腦膜；(9)能靠近光敏化光的任何固體組織中的瘤，例如手術(shù)時(shí)直接或通過穿透針的光纖接近光敏化光。
[0122]但是，本發(fā)明的應(yīng)用和方法特別適于臉部、頭皮或頸部，特別是臉部疾病的PDT治療。
[0123]本發(fā)明的應(yīng)用和方法特別適用于痤瘡治療。如此處所用，術(shù)語“痤瘡”包括毛囊皮脂腺組織的發(fā)炎性或非發(fā)炎性疾病。但是，首先此處所述的應(yīng)用和方法將用于治療已出現(xiàn)毛囊皮脂腺組織或囊的細(xì)菌侵入的發(fā)炎性痤瘡。此處所述的化合物優(yōu)選用于伴隨丙酸桿菌的痤瘡(例如痤瘡丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌和卵白丙酸桿菌)，特別是痤瘡丙酸桿菌的治療或防止(優(yōu)選用于治療)。
[0124]根據(jù)性質(zhì)、嚴(yán)重性和/或部位，痤瘡可分類成不同形式，例如黑頭粉刺、白頭粉刺、丘疹、膿皰和/或囊腫。根據(jù)本發(fā)明可治療的代表性痤瘡類型包括尋常性痤瘡、紅斑痤瘡、球狀痤瘡、丘疹性痤瘡和經(jīng)期前的痤瘡，優(yōu)選尋常性痤瘡，它是毛囊皮脂腺器官的慢性發(fā)炎性疾病。痤瘡可出現(xiàn)在背部、胸部、上臂和/或臉部；此時(shí)所述化合物可用于治療任何上述軀體部位，特別是臉部。
[0125]本發(fā)明的應(yīng)用和方法還特別適用于癌癥的治療?？芍委煹陌┌Y的代表性實(shí)例包括bcc、腫瘤、see和鮑溫病。
[0126]現(xiàn)將通過以下非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0127]實(shí)施例
[0128]實(shí)施例1
[0129]已進(jìn)行臨床階段II研究，包括患有臉部尋常性痤瘡(丘疹膿皰性痤瘡和至少一側(cè)臉上有至少15個(gè)發(fā)炎性痤瘡病變)的23名男性和20名女性(年齡18歲或以上)。
[0130]該研究評價(jià)了在涂抹了三種不同濃度的霜狀氨基酮戊酸甲酯(MAL)后進(jìn)行的TOT的卟啉濃度、安全性和有效性。還進(jìn)一步評價(jià)了 MAL涂抹和光照之間不同時(shí)間間隔的效果。
[0131]讓患者在臉部隨意接受濃度為160mg/g(16wt % )、80mg/g(8wt % )或40mg/g(4wt % )的任一 MAL霜。如以下表中所示，對患者進(jìn)行半部分臉的皮膚活組織檢查(每個(gè)病人共進(jìn)行兩次活組織檢查)，將另一半臉用紅光照射(37J/cm2，用Photocure’sAktilitel28LED 光源)。
[0132]

【權(quán)利要求】
1.一種光敏劑在制備用于通過光動力學(xué)療法(roT)治療動物中的陰道、子宮頸和子宮的內(nèi)壁中的至少一個(gè)的惡性前期的和惡性的異常以及紊亂的組合物中的應(yīng)用，所述光敏劑為5-氨基酮戊酸的酯(5-ALA酯)或其可藥用的鹽，其中所述PDT包括: (a)將所述組合物施藥給所述動物；和 (b)光敏化所述光敏劑， 且其中所述TOT的副作用通過(i)和(ii)的組合使用來防止或減輕: (i)所述組合物包括濃度小于1wt%的所述光敏劑；和 (?)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2且包括發(fā)光二極管的光源進(jìn)行。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述PDT具有與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效果。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑是通式I的化合物或所述化合物可藥用的鹽:
R22N-Ch2CoCh2-Ch2CO-OR1 (I) (其中 R1表示取代或未取代、直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基；且 各個(gè)R2獨(dú)立表不氫原子)。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R1表示未取代的烴基或者芳基取代的烴基。
5.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述組合物進(jìn)一步包括第二光敏劑。
6.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑為ALA己酯(HAL)或其可藥用的鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑為ALA己酯(HAL)的鹽酸鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述異常或紊亂為惡性前期的。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述異?；蛭蓙y為子宮頸的惡性前期病變。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述異常或紊亂為病毒感染。
11.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑為ALA己酯(HAL)或其可藥用的鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑為ALA己酯(HAL)的鹽酸鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑在所述組合物中以0.05?1:%至8wt%的濃度存在。
14.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑在所述組合物中以2?1:%至8￥1:%的濃度存在。
15.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述積分通量率為5至40mW/cm2。
16.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用,其中所述內(nèi)壁為子宮頸的內(nèi)壁。
17.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述積分通量率為5至40mW/cm2。
18.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述I3DT的副作用是疼痛和/或紅斑。
19.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑是ALA己酯(HAL)的鹽酸鹽。
20.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑用發(fā)射400-700nm波長范圍的光的光源光敏化。
21.如權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述光源提供40~200J/cm2的劑量水平的照射。
22.一種光敏劑在制備用于通過光動力學(xué)療法(TOT)治療動物中的陰道、子宮頸和子宮的內(nèi)壁中的至少一個(gè)的惡性前期的和惡性的異常以及紊亂的組合物中的應(yīng)用，所述光敏劑為濃度小于1wt %的5-氨基酮戊酸的酯(5-ALA酯)或其可藥用的鹽，所述組合物包含所述光敏劑的細(xì)胞素素形式，其中所述PDT的副作用得到防止或減輕，并且其中所述制備包括: (a)將包含所述光敏劑的所述組合物施藥給所述動物；和 (b)光敏化所述光敏劑，其中所述光敏化用包含二極管并具有小于50mW/cm2積分通量率的光源進(jìn)行 。
【文檔編號】A61P35/00GK104069493SQ201410331370
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2008年1月11日 優(yōu)先權(quán)日:2007年1月11日
【發(fā)明者】漢斯·克里斯丁·武爾夫, 阿斯拉克·戈達(dá)爾, 喬·克拉韋內(nèi)斯 申請人:光治療Asa公司