生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其藥物組合物和其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供通式(I)所示的生物素-鬼臼毒素酯化衍生物，以該類化合物為活性成分的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物和抑制劑中的應用?；钚院Y選表明本發(fā)明的通式(I)生物素-鬼臼毒素酯化衍生物具有較好的抗腫瘤活性。同時提供該類化合物的制備方法：利用鬼臼毒素為先導化合物，通過對其4位羥基、4'位甲氧基進行結構改造，以及生物素與鬼臼毒素之間不同鏈的連接合成一系列該類化合物。本發(fā)明利用生物素這一細胞生長所必需的物質(zhì)對鬼臼毒素開展結構修飾，增加修飾物的癌細胞靶向選擇性，有選擇性的向癌細胞分布，能達到更好的治療效果。同時，由于生物素易溶于水，引入到鬼臼毒素分子中能解決藥物水溶性的問題。
【專利說明】生物素-鬼臼毒素酯化衍生物及其藥物組合物和其制備方 法與應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化合物領域，具體地說，主要涉及生物素-鬼白毒素酯化衍生物，以 其為活性成分的藥物組合物，它們的制備方法及其在制備抗腫瘤藥物和抑制劑中的應用。

【背景技術】
[0002] 鬼白毒素屬于木脂素類化合物中的環(huán)木脂內(nèi)酯類化合物，具有顯著的抗腫瘤活 性，其與秋水仙堿有類似的抗腫瘤作用機制，都是通過阻止細胞有絲分裂中期微管束的形 成來抑制腫瘤的生長（Russell-Jones, G 等，J. Inorg. Biochem. 2004, 98, 1625 - 1633.)。 由于鬼臼毒素的毒性及不良反應，促使了以鬼臼毒素為先導化合物的結構修飾研究。依托 泊苷（VP-16)及替尼泊苷（VM-26)已成為應用于臨床的抗癌藥物，他們對小細胞肺癌、睪 丸癌、急性白血病以及惡性淋巴腫瘤等多種癌癥均有良好的療效（高蓉，田暄等，農(nóng)藥學學 報，2002, 2, 1 - 6.石建功等，木脂素化學，（刊名）2009, 138 - 140.)。
[0003] 盡管上述的依托泊苷（VP-16)及替尼泊苷（VM-26)已經(jīng)在臨床上使用多年，仍存 在水溶性差，骨髓抑制，容易產(chǎn)生耐藥性等問題，從而限制了其應用。
[0004] 前人對鬼臼毒素的結構與活性關系的研究例子有：1999年Claude Monneret等人 提出了鬼臼毒素類化合物的構效關系：間二氧戊環(huán)是最佳選擇；E環(huán)自由旋轉和2 α、3β構 型是活性所必須的；4 β構型的抗腫瘤活性高于4 α構型；4-0Η是有效的修飾位點，見下述 結構：
[0005]

【權利要求】
1. 下述通式（I)所示的生物素-鬼白毒素酯化衍生物，
其中： R為CH3或Η ; X為0, NH，S，Si ;或者結構片段
或者結構片段
其中Z為0, NH，S，Si，m為0 - 6, r為0或1，Y為0， NH或者結構片段
2. 如權利要求1所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物，其特征在于為下述結構式所示 的化合物3-15 :
3. 藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化 衍生物和藥學上可接受的載體。
4. 權利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物在制備藥物中的應用。
5. 權利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物在制備抗腫瘤抑制劑中的應 用。
6. 權利要求1或2所述的生物素-鬼白毒素酯化衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
7. 制備權利要求1所述的通式I的生物素-鬼白毒素酯化衍生物的方法，其特征在 于將鬼臼毒素、鬼臼毒素制備而成的4 β -0H-鬼臼毒素、4 β -0H-4' -0-去甲基鬼臼毒素與 D-生物素、6-生物素己酸溶解在DMF中，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP和Ν，Ν' -二異丙基 碳二亞胺DIC，在室溫下攪拌反應，反應完后減壓除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析， 用氯仿：甲醇洗脫得到生物素-鬼白毒素衍生物；或者用由鬼白毒素制備而成的4β-氨 基-鬼臼毒素、4 β -氨基-4' -0-去甲基鬼臼毒素與D-生物素、6-生物素己酸溶解在DMF 中，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP和Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺DIC，在室溫下攪拌反應，反 應完后減壓除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿：甲醇洗脫得到生物素-鬼臼毒 素衍生物；或者由鬼曰毒素制備而成的4' -0-甲基-4-脫氧-4 β -疊氮化合物、4' -0-去甲 基-4-脫氧-4 β -疊氮化合物與端炔醇、端炔氨類化合物溶于四氫呋喃中，加入1:2的叔丁 醇-水和醋酸銅，再滴加抗壞血酸水溶液經(jīng)過Click反應后得到4 β - (1，2, 3-三唑）鬼臼 毒素衍生物，再用4 β - (1，2, 3-三唑）鬼臼毒素衍生物與D-生物素、6-生物素己酸溶解在 DMF中，再加入4-二甲氨基吡啶DMAP和Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺DIC，在室溫下攪拌反應， 反應完后減壓除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析，用氯仿：甲醇洗脫得到生物素-鬼臼 毒素衍生物。
【文檔編號】A61K31/4192GK104098594SQ201410338943
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月16日 優(yōu)先權日:2014年7月16日
【發(fā)明者】蔣子華, 字成庭, 胡江苗, 周俊, 丁中濤, 劉玉清, 楊柳 申請人:中國科學院昆明植物研究所