小檗堿衍生物的合成及其在制備抗腫瘤藥物和協(xié)同阿霉素抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種小檗堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該小檗堿衍生物結(jié)構(gòu)通式為：其中R為烷基、芐基、取代芐基、苯基、取代苯基、雜環(huán)甲基或取代雜環(huán)甲基。本發(fā)明還涉及上述小檗堿衍生物與阿霉素的組合物及該組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的小檗堿衍生物不僅具有單獨(dú)和協(xié)同阿霉素抗腫瘤作用，而且對(duì)于在治療過程中引起的心肌損傷、體重減輕以及腸黏膜上皮細(xì)胞均有一定的保護(hù)作用，是阿霉素治療癌癥過程中理想的協(xié)同組合藥物。
【專利說明】小檗堿衍生物的合成及其在制備抗腫瘤藥物和協(xié)同阿霉素 抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用 【【技術(shù)領(lǐng)域】】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種小檗堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，以 及小檗堿衍生物與阿霉素構(gòu)成的藥物組合物及其用途。 【【背景技術(shù)】】
[0002] 惡性腫瘤常稱癌癥，是嚴(yán)重威脅人類健康的多發(fā)病和常見病。目前治療惡性腫瘤 的主要三大方法包括化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）、外科手術(shù)治療和放射治療。應(yīng)用傳統(tǒng)細(xì)胞毒類 抗腫瘤藥或抗癌藥進(jìn)行化療在腫瘤的綜合性治療中仍占據(jù)了相當(dāng)重要的地位。部分惡性腫 瘤如絨毛膜上皮癌、惡性淋巴癌等可能通過化療治療得到治愈，近年來興起的靶向治療為 我們治愈癌癥提供了新的方法和思路，然而面對(duì)90%以上實(shí)體瘤的治療目前仍未能達(dá)到令 人滿意的療效。影響化學(xué)治療效果兩大原因?yàn)椋菏紫仁撬幬锏亩拘苑磻?yīng)過大，其次是對(duì)治療 藥物產(chǎn)生了耐藥性。細(xì)胞毒類化療藥由于對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性的缺乏，在對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺 傷的同時(shí)，對(duì)正常組織細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生不同程度的損傷作用。并且毒性反應(yīng)的大小成為腫瘤 化療時(shí)藥物用量受限的關(guān)鍵因素。
[0003] 阿霉素又稱多柔比星，為蒽環(huán)類抗生素，能嵌入DNA堿基之間，并緊密結(jié)合在DNA 上，阻止RNA轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的復(fù)制。S期細(xì)胞對(duì)它更為敏感。屬 于細(xì)胞周期非特異性藥物。阿霉素抗瘤譜廣，療效高，在臨床上被廣泛用于多種腫瘤的治 療。主要作用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病、惡性淋 巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌及膀朧癌等。但其使用后較大的不良反應(yīng) 制約了它的應(yīng)用前景與范圍。最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為可引起心肌退行性病變，心肌間質(zhì)水腫 和心臟毒性。此外，還有消化道反應(yīng)、皮膚色素沉著及脫發(fā)等不良反應(yīng)。
[0004] 從天然產(chǎn)物中挖掘活性成分并對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與修飾，是研究者們開發(fā)新藥的 重要途徑之一。目前臨床使用的各類藥物中，許多都來自天然產(chǎn)物或它們的衍生物。小檗 堿是從中草藥黃連等植物中提取分離得到的一類異喹啉類生物堿，在傳統(tǒng)中醫(yī)里被長(zhǎng)期 用于治療由細(xì)菌感染引起的胃腸道疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)小檗堿及其衍生物藥理功能十 分豐富，如抗瘧、抗菌、抗腫瘤、抗心律失常、降糖、調(diào)脂等。在抗腫瘤作用方面小檗堿對(duì)多 種腫瘤的增殖都有抑制作用，該類化合物可抑制K562 (人血癌細(xì)胞）、YES (食管癌細(xì)胞）、 Η印G2 (肝癌細(xì)胞）、c〇l〇n26/c〇l〇n20 (結(jié)腸癌細(xì)胞）、SGC-7901 (人胃癌細(xì)胞）等多種腫瘤 細(xì)胞的生長(zhǎng)；能促進(jìn)HL60(人早幼粒白血病細(xì)胞）、MGC-803和SGC-7901 (人胃癌細(xì)胞）的 分化；能誘導(dǎo)MGC-803和BGC-823人胃癌細(xì)胞凋亡。對(duì)于小檗堿9位取代衍生物的研究，一 直是小檗堿衍生物研究的熱點(diǎn)。許多研究者發(fā)現(xiàn)小檗紅堿（小檗堿9位的甲氧基被羥基取 代）本身也具備一定的抗腫瘤活性，但因其對(duì)正常細(xì)胞的毒性較大影響了它開發(fā)作為抗腫 瘤藥物的潛力。本專利對(duì)小檗堿9位進(jìn)行新型側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)了一類新型小檗堿衍生 物具有單獨(dú)和協(xié)同阿霉素抗腫瘤的作用。
[0005] 中國專利文獻(xiàn)CN:201010558160. X，公告日2012年7月18日公開了小檗堿和阿 霉素混合制劑在制備抗阿霉素性心功能障礙或抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。這種混合制劑對(duì)阿霉 素性心肌毒性有一定的抑制作用，但小檗堿和阿霉素單獨(dú)使用抗腫瘤的作用并不明顯。
[0006] 然而，阿霉素對(duì)機(jī)體有毒副作用，因此，提高小檗堿單獨(dú)和協(xié)同阿霉素抗腫瘤的作 用，以達(dá)到增效減毒的目的是十分必要的。 【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0007] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供具有較好的抗腫瘤活性的小檗堿衍 生物。
[0008] 本發(fā)明的再一的目的是，提供上述小檗堿衍生物的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的另一的目的是，提供上述小檗堿衍生物的用途。
[0010] 本發(fā)明的第四個(gè)目的是，提供一種抗腫瘤的組合物。
[0011] 本發(fā)明的第五個(gè)目的是，提供所述的抗腫瘤的組合物的用途。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種小檗堿衍生物，結(jié)構(gòu)通式為：
[0013]
【權(quán)利要求】
1. 一種小檗堿衍生物，其特征在于，所述小檗堿衍生物結(jié)構(gòu)通式為：
其中R為燒基、節(jié)基、取代節(jié)基、苯基、取代苯基、雜環(huán)甲基或取代雜環(huán)甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的小檗堿衍生物，其特征在于， 所述烷基為具有1?20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或者環(huán)烷基，或者末端有取代的烷 基； 所述取代芐基的取代基位于鄰、間或?qū)ξ唬〈鸀閱稳〈蚨嗳〈?，所述取代基為鹵 素，或?yàn)??6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的1?4個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈烷基，或?yàn)??4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代 的1?4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或?yàn)閬喖锥趸?，或?yàn)??6個(gè)碳原子的烯丙氧基 或燒基取代烯丙氧基，或?yàn)榍杌?，或?yàn)橄趸?，或?yàn)?-4個(gè)碳原子的酰氧基，或?yàn)榘被?或?yàn)檩p 基，或?yàn)?-萘基，或?yàn)?-萘基，或?yàn)楸交蛉〈交? 所述取代苯基中的取代基位于鄰、間或?qū)ξ?，取代為單取代或多取代，所述取代基為鹵 素，或?yàn)??6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的1?4個(gè)碳原子的 直鏈或支鏈烷基，或?yàn)??4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的 1?4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或?yàn)閬喖锥趸?，或?yàn)??6個(gè)碳原子的烯丙氧基或 燒基取代烯丙氧基，或?yàn)榍杌?，或?yàn)橄趸驗(yàn)??4個(gè)碳原子的酰氧基，或?yàn)榘被?或?yàn)檩p 基，或?yàn)?-萘基，或?yàn)?-萘基，或?yàn)槠S氧基或取代芐氧基； 所述雜環(huán)甲基或取代雜環(huán)甲基中的雜環(huán)為五元或六元單雜環(huán)，或?yàn)槲逶蛄黼s 環(huán)，或?yàn)楸交蛉〈交?，所述取代基為芐氧基或取代芐氧基，或所述取代基為雜環(huán)甲氧基 或取代雜環(huán)甲氧基，所述雜環(huán)為五元或六元單雜環(huán)以及五元或六元稠雜環(huán)，所述取代雜環(huán) 中的取代基位于鄰、間或?qū)ξ?，取代為單取代或多取代；所述取代雜環(huán)中的取代基為鹵素， 或?yàn)??4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或?yàn)??4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或?yàn)?1?4個(gè)氟原子取代的1?4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的具有 1?4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或?yàn)閬喖锥趸?；或?yàn)榫哂??6個(gè)碳原子的烯丙氧 基或烷基取代烯丙氧基；或?yàn)榍杌?；或?yàn)橄趸?；或?yàn)?-4個(gè)碳原子的酰氧基；或?yàn)榘被?；?為輕基；或?yàn)楸交?；或?yàn)?-萘基；或?yàn)?-萘基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的小檗堿衍生物，其特征在于， 所述烷基為具有12?20個(gè)碳原子的烷基； 所述取代芐基中的取代基為3?4個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)??3個(gè)氟原子取代的具有 1?2個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)??3個(gè)碳原子的烷氧基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的1?2 個(gè)碳原子的烷基； 所述取代苯基中的取代基為3?4個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)??3個(gè)氟原子取代的具有 1?2個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)??3個(gè)碳原子的烷氧基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的1?2 個(gè)碳原子的烷基； 所述取代雜環(huán)甲基中的取代基為3?4個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)??3個(gè)碳原子的烷氧 基，或?yàn)??3個(gè)氟原子取代的1?2個(gè)碳原子的烷基，或?yàn)??4個(gè)氟原子取代的3?4 個(gè)碳原子的烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的小檗堿衍生物，其特征在于， 所述烷基為具有13?18個(gè)碳原子的烷基； 所述取代節(jié)基中的取代基為異丙基，或?yàn)槭宥』驗(yàn)槿谆?，或?yàn)榧籽趸?，或?yàn)橐? 氧基，或?yàn)槿籽趸? 所述取代苯基中的取代基為異丙基，或?yàn)槭宥』?，或?yàn)槿谆?，或?yàn)榧籽趸?，或?yàn)橐? 氧基，或?yàn)槿籽趸? 所述取代雜環(huán)甲基中的取代基為異丙基，或?yàn)槭宥』?，或?yàn)榧籽趸驗(yàn)橐已趸?，或?yàn)?三氟甲基，或?yàn)樗姆趸?br> 5. 權(quán)利要求書1-4任一所述的小檗堿衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6. 權(quán)利要求書1-4任一所述小檗堿衍生物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟： 第一步：氯化小檗堿發(fā)生脫甲基反應(yīng)生成氯化小檗紅堿； 第二步：氯化小檗紅堿在縛酸劑條件下，于溶劑中與炔丙基氯發(fā)生親核取代反應(yīng)生成 中間產(chǎn)物，所述的中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式為：
第三步：中間產(chǎn)物與取代疊氮化物發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成所述的小檗堿衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求書6所述的制備方法，其特征在于， 所述脫甲基反應(yīng)使用溶劑為乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜； 所述親核取代反應(yīng)使用縛酸劑為三甲胺、三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫 氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯乙烷、二氯甲烷、四 氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜； 所述環(huán)合反應(yīng)使用溶液為CuS04 · 5H20和抗壞血酸鈉水溶液，所用溶劑為二氯甲烷、二 氧六環(huán)、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
8. -種抗腫瘤的組合物，其特征在于，它包含權(quán)利要求書1-4任一所述的小檗堿衍生 物和阿霉素。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述小檗堿衍生物和阿霉素摩爾配比 為：（0· 1 ?10) : 1。
10. 權(quán)利要求8所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/4709GK104119330SQ201410361037
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月22日
【發(fā)明者】曹永兵, 孫青*, 金鑫, 李新民 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué), 上海迪亞凱特生物醫(yī)藥科技有限公司