牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明采用牛蒡子苷元，低劑量時將活化的HSC細胞阻滯于G0/G1期，抑制活化的HSC增殖；較高劑量時誘導活化的HSC發(fā)生凋亡，通過多種機制減少活化型HSC數(shù)量，從而逆轉(zhuǎn)肝纖維化和輕度肝硬化。本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)治療肝纖維化和輕度肝硬化的中藥制劑制劑的穩(wěn)定性和可控性較差，臨床療效不好，價格較高等問題，牛蒡子苷元用于治療肝纖維化或肝硬化具有安全、有效、可控性較好的優(yōu)點，因此可用于制備治療肝纖維化或肝硬化的藥物。
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應(yīng)用。 牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的應(yīng)用

【背景技術(shù)】
[0002] 肝纖維化、肝硬化是一種或多種病因長期或反復作用引起的慢性、進行性、彌漫性 肝臟損害疾病。肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化，甚至向肝癌發(fā)展所必經(jīng)的中間環(huán)節(jié)。 不同原因（炎癥、病毒感染、血吸蟲、酒精、中毒、代謝障礙、膽汁淤積、循環(huán)障礙、工業(yè)毒物 或藥物）均可造成肝細胞慢性損傷，并激活肝內(nèi)枯否細胞分泌多種細胞因子，隨同血小板、 肝血竇內(nèi)皮細胞和肝細胞等分泌的細胞因子，共同激活肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC)。作為產(chǎn)生膠原纖維和其他非膠原纖維基質(zhì)蛋白的主要來源，當肝臟損傷使HSC 活化后，活化的HSC大量增殖，合成分泌大量的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM)， 并且使組織金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)表達 增高，膠原酶的活性降低，造成膠原降解障礙，ECM大量沉積，導致肝纖維化的形成和發(fā)展。 若進一步引起肝小葉改建，假小葉和結(jié)節(jié)形成，則致肝硬化。
[0003] 多年以來，人們一直認為肝纖維化和肝硬化無法逆轉(zhuǎn)，而肝臟移植手術(shù)成為治療 的唯一手段。近年來大量研究表明，肝纖維化，甚至肝硬化都是可以逆轉(zhuǎn)的，而逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵， 在于減少活化HSC的數(shù)量。肝臟中活化的HSC數(shù)量是由HSC增殖和凋亡共同決定的，從理論 上講，減少活化HSC數(shù)量有數(shù)條途徑：（1)抑制HSC增殖；（2)誘導HSC凋亡，直接減少HSC數(shù) 量；⑶逆轉(zhuǎn)HSC的激活，讓HSC由活化型變回靜止型等，但Friedman S的研究表明，HSC活 化后很難將其由活化逆轉(zhuǎn)為靜息狀態(tài)，而通過抑制活化的HSC增殖，誘導HSC凋亡，減少活 化型HSC數(shù)量的治療方式，不僅減少了膠原合成的來源，同時也減少了 TIMPs的分泌來源， 降低對金屬蛋白酶的抑制作用，促進ECM的降解，有利于肝纖維化和輕度肝硬化的逆轉(zhuǎn)。
[0004] 針對肝纖維化治療，過去主要集中在糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、干擾素等，這些藥物 都有不同程度的抗肝纖維化作用，但因毒副作用較大，或因療效不理想，臨床應(yīng)用受到限 制。我國很早就有著利用傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療肝纖維化的記載，目前常見治療肝纖維化和輕度 肝硬化的中藥制劑常為復方制劑，如小柴胡湯、丹芪和肝沖劑（復方861)、復方鱉甲軟肝 片、扶正化瘀膠囊等，以活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰為主要功效，但它們都存在有來源藥材復雜，有 效成分不清楚，制劑穩(wěn)定性和可控性較差，臨床療效不夠理想，價格較高等普遍性問題，所 以真正經(jīng)過國家藥品監(jiān)管機構(gòu)批準上市抗肝纖維化的中藥并不多。
[0005] 牛蒡子來源于菊科兩年生草本植物牛蒡子屬牛蒡（Arctium lappa L.)的干燥成 熟果實，為常用中藥，有疏風散熱、解毒透疹、利咽消腫等功效，其分子式：C21H240 6，分子量 為372. 41，結(jié)構(gòu)式為：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 牛蒡子苷元在制備治療肝纖維化或肝硬化藥物中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述肝纖維化是因化學因素或感染所致。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：所述肝硬化為肝硬化失代償早期。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元制備的藥物以口服劑 型給藥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元制備的藥物用藥量為0. 1? 2mg/kg · d〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于：牛蒡子苷元制備的藥物用藥量為0. 15? 0· 5mg/kg · d〇
【文檔編號】A61K31/365GK104095844SQ201410367239
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】李傲, 王銳, 鄭一敏, 張曉珣, 王俊, 張洪志 申請人:重慶理工大學