格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及其在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。所述的格列本脲衍生物結(jié)構(gòu)如（I）所示：其中R1、R2、R3、R4分別為鹵素或H，其中至少有一個是鹵素，鹵素為氟、氯、溴、碘。本發(fā)明的化合物具有明顯的降血糖活性，且具有高效、低毒、作用時間較長的特點。
【專利說明】格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及格列本脲衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及其在制備糖尿病藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
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[0002]促胰島素分泌的磺酰脲類降血糖藥物在臨床上應(yīng)用幾十年，療效確切、不良反應(yīng)明確，仍然是臨床上主要的降血糖藥物。據(jù)2012年度糖尿病治療藥物市場研究報告，磺酰脲類藥物占整個降血糖藥物市場的33.8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲類降血糖藥物進入糖尿病治療藥物臨床用藥市場份額前15名。
[0003]磺酰脲類藥物的構(gòu)效關(guān)系表明，在脲的氮原子上有一個具有一定空間體積的親脂性取代基，降血糖活性比較好，因此，格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲結(jié)構(gòu)共同點是都含有環(huán)己烷。文獻報道格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲除有其自身的代謝途徑之外(如格列吡嗪有吡嗪環(huán)開環(huán)、格列喹酮脫甲基等代謝)，這幾個藥體內(nèi)代謝有共同的代謝規(guī)律，即都容易在環(huán)己胺的4位和3位發(fā)生氧化代謝反應(yīng)，在環(huán)己烷環(huán)上引入極性的羥基而失活(J Chromatography B:Analytical Technologies in the B1medical and LifeSciences.2007,860(I):34-41 ；Arzneimitte1-Forschung, 1975, 25(9):1455-60 ；Rad1isotopes, 1975，24(3): 167-73.)。例如格列本脲的代謝途徑主要是環(huán)己環(huán)上發(fā)生氧化得到環(huán)己環(huán)4位和3位的代謝產(chǎn)物，具體如下:
[0004]

【權(quán)利要求】
1.格列本脲衍生物，特征在于，結(jié)構(gòu)式如(I)所示:
其中RpHR4分別為鹵素或H，其中至少有一個是鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的格列本脲衍生物，其特征在于，所述的鹵素為氟、氯、溴、碘，優(yōu)選為氟。
3.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2所述的格列本脲衍生物和藥學上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1或2所述的格列本脲衍生物或權(quán)利要求3所述的組合物在制備降血糖藥物中的應(yīng)用。
5.一種如權(quán)利要求1所述的格列本脲衍生物的制備方法，其特征在于: 合成反應(yīng)流程如下:
具體步驟為: 5-氯-2-甲氧基-#-(4-氨磺酰苯乙基)苯甲酰胺與含鹵素取代的環(huán)己基異氰酸酯在合適的溶劑里，在20-150°C下，反應(yīng)3-24小時，即得。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為:甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶劑。
【文檔編號】A61P3/10GK104127424SQ201410371316
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】陳國良, 杜婷婷 申請人:沈陽藥科大學