基于谷胱甘肽的藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物的靶向藥物遞送方法，所述化合物包括化學劑、（多）肽和基于核酸的藥物（如DNA疫苗、反義寡核苷酸、核酶、催化性DNA(DNA核酶）或RNA分子、siRNA或編碼其的質粒）。而且，本發(fā)明涉及向細胞、組織和器官中的血管外和細胞內靶位點，特別是向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的靶位點靶向藥物遞送化合物，進入和穿過血腦屏障的方法，該方法通過靶向存在于這些細胞、組織和器官上的谷胱甘肽轉運蛋白而實現(xiàn)。此外，化合物或其藥學可接受的載體綴合至基于谷胱甘肽的配體，所述配體促進特異性結合這些谷胱甘肽轉運蛋白和被這些谷胱甘肽轉運蛋白內化。
【專利說明】基于谷胱甘肽的藥物遞送系統(tǒng)
[0001] 本申請是2010年2月19日提交的名稱為"基于谷胱甘肽的藥物遞送系統(tǒng)"的第 201080008108. 5號中國專利申請的分案申請。

【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及靶向藥物遞送領域。本發(fā)明涉及任選地包含于載體或納米容器 (nanocontainer)中的活性藥物成分的綴合物，所述活性藥物成分或者載體或納米容器與 介導特異性結合、胞吞作用或轉胞吞作用的谷胱甘肽轉運蛋白的配體連接。這些綴合物優(yōu) 選用于治療或預防基于腦的疾病狀況的方法中。

【背景技術】
[0003] 為了適當發(fā)揮功能，神經(jīng)元需要受到緊密調控的細胞外環(huán)境。通過調養(yǎng)稱為星形 膠質細胞（或星形膠質）的腦細胞，這種明確的重要微環(huán)境在局部受到維護。為了有效 處理血液組成和腦細胞外空間之間相當大且易變的差異，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)受到多種 血-CNS屏障的保護而不受基本血液循環(huán)的傷害，即血腦屏障、血腦脊液（CSF)屏障、軟膜血 管（pial vessel)-CSF屏障、室管膜和膠質界膜，還有血視網(wǎng)膜屏障、血神經(jīng)屏障、血脊髓屏 障。血腦屏障（BBB)被認為是最重要的血-CNS屏障，因為與其他血-CNS屏障相比，其覆蓋 的表面積大1000倍。BBB的特征在于覆蓋CNS中毛細血管的獨特的緊密內皮細胞層。此外， 在這些內皮細胞中，通過在毛細血管上伸出"膠質足（glialfoot)"，星形膠質細胞是BBB特 性的主要誘導物。
[0004] 特別地，BBB調節(jié)離子（Na+、K+、Ca2+)、水、養(yǎng)分、代謝物、神經(jīng)遞質（谷氨酸、色氨 酸）、血漿蛋白（白蛋白、纖維蛋白原、免疫球蛋白）、來自免疫系統(tǒng)的細胞以及異生素（藥 物）進出腦的運輸。與外周毛細血管相比，腦中的毛細血管內皮具有獨特的性質。其具有 狹窄的緊密連接、無孔、低胞飲活性以及連續(xù)的基膜。狹窄的緊密連接導致1500-20000hm. cm2的高電阻。另外，內皮細胞具有排斥帶負電化合物的表面負電荷。它們具有許多分解化 合物的線粒體和酶以及將養(yǎng)分和其他化合物主動運輸?shù)侥X內外的各種選擇性轉運系統(tǒng)。通 常，BBB被認為是保護腦穩(wěn)態(tài)的器官。然而，BBB也因此限制了異生素（如藥物和診斷劑） 向腦的遞送，這使得腦病癥的經(jīng)典藥物治療（即靶向神經(jīng)元）復雜化。因此，期望經(jīng)由內源 BBB轉運系統(tǒng)將藥物選擇性靶向腦。
[0005] 另外，對于到達其細胞內靶標的一些藥物類型，需要將它們跨親脂細胞膜遞送到 親水細胞質中。這種親脂到親水轉運要求成為設計和遞送許多此類藥物的挑戰(zhàn)。以非磷酸 化形式給予藥物可以改善藥物的細胞進入，因為細胞膜不易滲透磷酸化的藥物。隨后，可以 通過胸腺嘧啶核苷激酶將藥物磷酸化成其活性形成。然而，所有機體組織都非特異性地發(fā) 生藥物吸收。另一缺陷是，為了實現(xiàn)藥物的穩(wěn)態(tài)血漿水平，需要花費高達4周的劑量給藥。 例如，一些治療要求每日給予高劑量（800-1200mg/天），持續(xù)24-48周。這對于非慢性疾病 狀況的治療而言太晚。另一缺陷是，此類治療通常受到毒性的限制?？傊瑢τ谠S多治療和 療法，需要在合適的時間段將有效量的藥物遞送到期望的位點，同時降低副作用?？赡茏畲?的挑戰(zhàn)是將藥物（及時）遞送到受生理屏障保護的位點，如CNS、視網(wǎng)膜、胎盤以及睪丸。
[0006] 市場上還沒有靶向特異性吸收受體的CNS藥物。實際上，用于治療神經(jīng)病癥（如 中風、偏頭痛和MS)的大部分市售藥物針對腦外祀標（如腦血管系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)）。與小分 子不同，生物制藥藥物不大可能是增強其跨血腦屏障滲透性的化學修飾的候選者。與直接 和局部定向注射、鞘內輸注和甚至血腦屏障的（藥理）破壞一樣，此類化合物目前還依賴對 患者的侵入和傷害技術。由于這些技術的嚴重神經(jīng)后果，這些技術僅在所選的威脅生命的 疾病中得到許可。此外，在遞送藥物遍及大體積的人腦時，局部給藥是無效的。因此，亟需 創(chuàng)新的CNS藥物遞送技術。
[0007] 谷胱甘肽（GSH)是內源抗氧化劑。如果其在血清中的濃度不足，則可能會發(fā)生一 些神經(jīng)疾病，如慢性疲勞綜合征（CFS)。在1994年，Berislav V. Zlokovic宣稱，GSH通過諸 如GSH轉運蛋白的特殊途徑到達并穿過豚鼠的BBB而不分解（1994, Biochem. Biophys. Res. Commun. 201:402-408)。在 1995 年，Berislav V.Zlokovic 斷言 GSH 以毫摩爾濃度存在于 腦、星形膠質細胞和內皮細胞中（1995, Pharm. Res. 12:1395-1406)。在1995年，Ram Kannan 宣稱，GSH 吸收依賴于 Na+ 濃度（1995, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1785-1792)。如 果Na+濃度低，則腦內皮細胞的GSH吸收可能受到抑制。他還指出，位于BBB腔側（luminal side)的Na依賴性GSH轉運蛋白管理GSH吸收，而位于BBB腔側的Na非依賴性GSH轉運 蛋白管理GSH的流出（1996, J. Biol. Chem. 271:9754-9758)。另外，Kannan利用小鼠和豚鼠 的腦構建了大鼠肝小管GSH轉運蛋白（RcGSHT)系統(tǒng)來分析cDNA片段5、7和11。結果表 明，片段7代表Na依賴性GSH轉運蛋白，片段5和11代表Na非依賴性GSH轉運蛋白。在 1999年，Ram Kannan構建了刺激BBB環(huán)境的小鼠腦內皮細胞系（MBEC-4)模型（1999, J. Neurochem. 73:390-399)。該模型證實，Na依賴性GSH轉運蛋白位于MBEC-4細胞的腔 偵L在2000年，Ram Kannan斷言，GSH經(jīng)由Na依賴性GSH轉運蛋白穿過BBB進入人腦血 管內皮細胞（HCBC)，而Na依賴性GSH轉運蛋白存在于HCEC的腔細胞膜中（2000，Brain. Res. 852:374-382)。在2003年，Zhao Zhiyang提供了通過氨磺酰共價鍵與谷胱甘肽s-轉 移酶（GST)/谷胱甘肽（GSH)鍵合的抗癌前藥，來在US2003109555所述的氨磺酰鍵斷裂后 靶向并治療特定癌細胞。這種修飾能夠保護藥物的氨基，增加其溶解性并改變其在體內的 吸收和分布。在2005年，Ae-June Wang et al.在美國專利第7, 446, 096號中公開了一項 發(fā)明，其提供了包含載體或接枝于載體上的活性化合物和谷胱甘肽或谷胱甘肽衍生物的遞 送系統(tǒng)。該發(fā)明還提供了包含這樣的部分的化合物，該部分包含維生素 E衍生物或磷脂衍 生物、與其鍵合的聚乙二醇（PEG)或聚乙二醇衍生物，以及與聚乙二醇或PEG衍生物鍵合 的谷胱甘肽（GSH)或谷胱甘肽衍生物。在2008年，Pieter Gaillard在美國專利申請第 60/907, 176號中公開了抗病毒化療劑和其他抗病毒劑的（CNS)靶向遞送，其在體外和體內 利用GSH-PEG脂質體。那一年之后，Swati More和Robert Vince發(fā)表了利用體外方法設 計、合成和生物學評價作為抗帕金森前藥組分的谷胱甘肽擬肽類（peptido mimetics)的論 文（More, 2008, J. Med. Chem. 51:4581-4588)。
[0008] 然而，這些公開并沒有提供藥物和化合物之間的特定相關組合的充分細節(jié)，其對 特定CNS和相關病癥的診斷和/或（預防）治療具有特殊用途。因此本發(fā)明的目的是提供 安全有效且通用的方法，以用于利用谷胱甘肽轉運受體運送負荷如小分子、肽、蛋白和含有 藥物和基因的納米容器（如脂質體）穿過細胞膜并穿過血組織屏障，如特別是CNS藥物靶 向的血腦屏障。令人驚訝的是，除了上文所述的公開以外，我們確定谷胱甘肽和谷胱甘肽衍 生物與肽、蛋白（如酶和抗體）、其他小分子和陽離子聚合物DNA復合物（polyplex)通過直 接偶聯(lián)或利用間隔分子連接的綴合在將上述物質特異性靶向谷胱甘肽轉運受體中是有效 的。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 定義
[0011] 本文所用術語"寡核苷酸"和"多核苷酸"包括天然或修飾的單體或連接物的 線性寡聚體和聚合物，所述天然或修飾的單體或連接物包括脫氧核糖核苷、核糖核苷、其 α-異頭形式、聚酰胺核酸等，并能通過單體與單體相互作用（如核苷與核苷）的常規(guī)模 式與祀多核苷酸特異性結合，如Watson-Crick型堿基配對、Hoogsteen或反向Hoogsteen 型堿基配對等。通常，單體通過磷酸二酯鍵或其類似物連接以形成大小為諸如3-4個的 若干單體單元到數(shù)百個單體單元的寡核苷酸。只要寡核苷酸以諸如"ATGCCTG"的字母序 列表示，都應當理解除非另有說明，核苷酸從左到右為5'->3'的順序，且"A〃表示脫氧腺 苷，〃C"表示脫氧胞苷，〃G"表示脫氧鳥苷以及"T"表示胸腺嘧啶核苷。磷酸二酯鍵的類 似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯（phosphor〇se 1 enoate)、二硒代磷酸酯 (phosphorodiselenoate)、phosphoroanilothioate、phosphoranilidate、氨基憐酸酉旨、 N3' 一P5'氨基磷酸酯等。多核苷酸基本上可以為任何長度，通常為約10個核苷酸到約 lxl〇9個核苷酸或更大。如本文所用，"寡核苷酸"定義為長度為4-100個核苷酸的多核苷 酸。因此，寡核苷酸是多核苷酸的子集。
[0012] 本文所用的術語"特異性結合"表示可測量地不同于非特異性相互作用的結合。特 異性結合可以通過以下方式測定，例如與對照分子（配體）的結合相比測定分子（配體） 的結合，所述對照分子通常是不具有親和活性的類似結構的分子，如缺少特異性親和序列 的類似大小的肽。如果配體對受體具有比對照配體可測量地高的親和力，則存在特異性結 合。結合的特異性可以通過例如與已知與靶標結合的對照配體的競爭來測定。本文所用的 術語"特異性結合"包括低和高親和力特異性結合。特異性結合可以通過例如Kd為至少約 1(Γ 4Μ. E. g.的低親和力靶向劑來展示，如果受體具有多個配體結合位點，則具有低親和力的 配體可用于靶向微血管內皮。特異性結合也可以通過高親和力配體來展示，如Kd為至少約 1(Γ 7Μ、至少約1(Γ8Μ、至少約1(Γ9Μ、至少約的配體，或者Kd可以為至少約1(Γ ηΜ或1(Γ12Μ 或更大的配體。低親和力和高親和力靶向配體都可用于并入本發(fā)明的綴合物中。
[0013] 發(fā)明詳述
[0014] 本發(fā)明基于稱為受體介導的胞吞作用的安全內源（非毒性）轉運機制，以用于運 送治療性部分如大蛋白以及含有藥物和基因的脂質體即封裝于脂質體中的藥物和基因，穿 過細胞膜或穿過諸如血腦屏障的血組織屏障來進行例如所述治療部分的腦遞送。一系列 有效且公知的內化受體存在于用于此用途的細胞和血腦屏障中。這些受體包括但不限于 硫胺轉運蛋白、α (2, 3)-唾液酸糖蛋白受體、運鐵蛋白受體、清道夫受體、LDL受體、LRP1B、 LRP2、DTR、胰島素受體、IGF受體、瘦蛋白受體、6-磷酸甘露糖受體。然而，本發(fā)明涉及一種 更安全且更有效的方式，其通過靶向腦中毛細血管上的谷胱甘肽內源內化吸收（轉運）受 體，將藥物特異性遞送至細胞并穿過血腦屏障或者特異性增強藥物遞送至細胞并穿過血腦 屏障，而無需修飾或破壞神經(jīng)保護性血腦屏障的正常功能。
[0015] 在第一方面，本發(fā)明涉及一種綴合物，其包含：a)谷胱甘肽轉運蛋白的配體；和b) 診斷或治療劑和包含所述診斷或治療劑的藥學可接受的納米容器中的至少一種；其中a) 中的配體優(yōu)選綴合至b)中的診斷或治療劑和納米容器中的至少一種。
[0016] "綴合物"在本文中定義為由偶聯(lián)在一起的兩個實體組成。優(yōu)選地，兩個實體通過 以下方式綴合：非特異性或特異性蛋白-蛋白相互作用；共價鍵合；非共價鍵合；配位化學 鍵合；化學合成，直接或經(jīng)由（不）可切割間隔物、接頭（linker)或納米容器的組分；或通 過重組技術。在本發(fā)明中，第一實體可以是診斷和/或治療劑或者包含所述診斷和/或治 療劑的藥學可接受的納米容器，而第二實體是靶細胞上的谷胱甘肽轉運蛋白的配體。下文 進一步定義了用于本發(fā)明綴合物的合適診斷和/或治療劑、用于此類診斷和/或治療劑的 藥學可接受的納米容器以及合適的谷胱甘肽轉運蛋白的配體。
[0017] 治療或診斷齊Π
[0018] 本發(fā)明的綴合物包含至少一種診斷或治療劑。并入本發(fā)明綴合物的優(yōu)選診斷或 治療劑為小分子化學劑。本文的化學劑應理解為定義明確的化學分子，通常是較小的非聚 合分子（如小于2 kDa)，其至少部分是有機的，通常通過化學合成獲得并且不包含寡核苷 酸或多核苷酸?？梢匝苌》肿铀幬锊糠值乃P注藥物化合物或者診斷或治療劑還列于： Goodman&Gilman, s, The Pharmacological Basis of Therapeutics(9th Ed) (Goodman et al. eds) (McGraw-Hill) (1996);和 1999Physician's Desk Reference (1998)?？裳苌幬?部分的所關注的其他具體藥物和化合物包括但不限于：
[0019] 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（depressant):全身麻醉藥（巴比妥酸鹽、苯二氮草類、 類固醇、環(huán)己酮衍生物以及混和藥劑（miscellaneous agent))、鎮(zhèn)靜催眠藥（苯二氮草 類、巴比妥酸鹽、哌啶二酮和三酮、喹唑啉衍生物、氨基甲酸酯、醛和衍生物、酰胺、無環(huán)酰 脲、苯并氮雜草和相關藥物、吩噻嗪等）、中樞隨意肌張力修飾藥物（抗驚厥藥，如乙內酰 脲、巴比妥酸鹽、噁唑烷二酮、琥珀酰亞胺、酰基酰脲（acylureide)、戊二酰亞胺、苯二氮 草類、仲醇和叔醇、二苯并氮雜草衍生物、丙戊酸和衍生物、GABA類似物等）、鎮(zhèn)痛藥（嗎 啡和衍生物、東罌粟堿衍生物、嗎啡喃衍生物、苯基哌啶、2, 6-甲烷-3-苯并氮雜環(huán)辛烯 (2, 6-methane-3_benzazocaine)衍生物、二苯基丙胺和電子等排物、水楊酸鹽、對氨基苯酚 衍生物、5-吡唑啉酮衍生物、芳基乙酸衍生物、芬那酯和電子等排物、納曲酮、甲基納曲酮 等）以及止吐藥（抗膽堿能藥、抗組胺劑、抗多巴胺劑等），以下美國專利所所公開的鎮(zhèn)痛 藥：5292, 736, 5, 688, 825, 5, 554, 789, 5, 455, 230, 5, 292, 736, 5, 298, 522, 5, 216, 165, 5, 438 ，064, 5, 204, 365, 5, 017, 578, 4, 906, 655, 4, 906, 655, 4, 994, 450, 4, 749, 792, 4, 980, 365, 4， 794, 110, 4, 670, 541，4, 737, 493, 4, 622, 326, 4, 536, 512, 4, 719, 231，4, 533, 671，4, 552, 866 ，4, 539, 312, 4, 569, 942, 4, 681，879, 4, 511，724, 4, 556, 672, 4, 721，712, 4, 474, 806, 4, 595， 686, 4, 440, 779, 4, 434, 175, 4, 608, 374, 4, 395, 402, 4, 400, 534, 4, 374, 139, 4, 361，583, 4, 2 52, 816, 4, 251，530, 5, 874, 459, 5, 688, 825, 5, 554, 789, 5, 455, 230, 5, 438, 064, 5, 298, 522， 5, 216, 165, 5, 204, 365, 5, 030, 639, 5, 017, 578, 5, 008, 264, 4, 994, 450, 4, 980, 365, 4, 906, 6 55, 4, 847, 290, 4, 844, 907, 4, 794, 110, 4, 791，129, 4, 774, 256, 4, 749, 792, 4, 737, 493, 4, 72 1，712, 4, 719, 231，4, 681，879, 4, 670, 541，4, 667, 039, 4, 658, 037, 4, 634, 708, 4, 623, 648, 4 ，622, 326, 4, 608, 374, 4, 595, 686, 4, 594, 188, 4, 569, 942, 4, 556, 672, 4, 552, 866, 4, 539, 31 2, 4, 536, 512, 4, 533, 671，4, 511，724, 4, 440, 779, 4, 434, 175, 4, 400, 534, 4, 395, 402, 4, 391 ，827, 4, 374, 139, 4, 361，583, 4, 322, 420, 4, 306, 097, 4, 252, 816, 4, 251，530, 4, 244, 955, 4， 232, 018, 4, 209, 520, 4, 164, 514, 4, 147, 872, 4, 133, 819, 4, 124, 713, 4, 117, 012, 4, 064, 272 ，4, 022, 836, 3, 966, 944 ;
[0020] 中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑：興奮劑（呼吸刺激劑、驚厥刺激劑、精神運動刺激劑）、麻醉 劑拮抗劑（嗎啡衍生物、東罌粟堿衍生物、2, 6-甲烷-3-苯并噁嗪衍生物、嗎啡喃衍生物）、 促智藥物、氟馬西尼；
[0021] 精神藥物（psychopharmacological):抗焦慮鎮(zhèn)靜藥（苯二氮草類、丙二醇氨基甲 酸酯）、抗精神病藥（吩噻嗪衍生物、硫黃嘌呤衍生物、其他三環(huán)化合物、丁酰苯衍生物和電 子等排物、二苯基丁胺衍生物、取代的苯甲酰胺、芳基哌嗪衍生物、吲哚衍生物等）、抗抑郁 藥（三環(huán)化合物、ΜΑ0抑制劑等），以下美國專利所公開的精神藥物：5, 192, 799, 5, 036, 070 ，4, 778, 800, 4, 753, 951，4, 590, 180, 4, 690, 930, 4, 645, 773, 4, 427, 694, 4, 424, 202, 4, 440， 781，5, 686, 482, 5, 478, 828, 5, 461，062, 5, 387, 593, 5, 387, 586, 5, 256, 664, 5, 192, 799, 5, 1 20, 733, 5, 036, 070, 4, 977, 167, 4, 904, 663, 4, 788, 188, 4, 778, 800, 4, 753, 951，4, 690, 930， 4, 645, 773, 4, 631，285, 4, 617, 314, 4, 613, 600, 4, 590, 180, 4, 560, 684, 4, 548, 938, 4, 529, 7 27, 4, 459, 306, 4, 443, 451，4, 440, 781，4, 427, 694, 4, 424, 202, 4, 397, 853, 4, 358, 451，4, 32 4, 787, 4, 314, 081，4, 313, 896, 4, 294, 828, 4, 277, 476, 4, 267, 328, 4, 264, 499, 4, 231，930, 4 ，194, 009, 4, 188, 388, 4, 148, 796, 4, 128, 717, 4, 062, 858, 4, 031，226, 4, 020, 072, 4, 018, 89 5, 4, 018, 779, 4, 013, 672, 3, 994, 898, 3, 968, 125, 3, 939, 152, 3, 928, 356, 3, 880, 834, 3, 668 ,210 ；
[0022] 呼吸道藥物：中樞性鎮(zhèn)咳藥（阿片生物堿及其衍生物）；
[0023] 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物：局部麻醉藥（酯衍生物、酰胺衍生物）；
[0024] 在突觸連接位點或神經(jīng)效應器連接位點起作用的藥物：膽堿能劑、膽堿能阻斷劑、 神經(jīng)肌肉阻斷劑、腎上腺素能劑、抗腎上腺素能劑、以下美國專利所公開的膽堿能劑：5, 21 9, 872, 5, 219, 873, 5, 073, 560, 5, 073, 560, 5, 346, 911，5, 424, 301，5, 073, 560, 5, 219, 872, 4 ，900, 748, 4, 786, 648, 4, 798, 841，4, 782, 071，4, 710, 508, 5, 482, 938, 5, 464, 842, 5, 378, 72 3, 5, 346, 911，5, 318, 978, 5, 219, 873, 5, 219, 872, 5, 084, 281，5, 073, 560, 5, 002, 955, 4, 988 ，710, 4, 900, 748, 4, 798, 841，4, 786, 648, 4, 782, 071，4, 745, 123, 4, 710, 508 ;以下美國專利 所公開的腎上腺素能劑：5, 091，528, 5, 091，528, 4, 835, 157, 5, 708, 015, 5, 594, 027, 5, 580， 892, 5, 576, 332, 5, 510, 376, 5, 482, 961，5, 334, 601，5, 202, 347, 5, 135, 926, 5, 116, 867, 5, 0 91，528, 5, 017, 618, 4, 835, 157, 4, 829, 086, 4, 579, 867, 4, 568, 679, 4, 469, 690, 4, 395, 559， 4, 381，309, 4, 363, 808, 4, 343, 800, 4, 329, 289, 4, 314, 943, 4, 311，708, 4, 304, 721，4, 296, 1 17, 4, 285, 873, 4, 281，189, 4, 278, 608, 4, 247, 710, 4, 145, 550, 4, 145, 425, 4, 139, 535, 4, 08 2, 843, 4, 011, 321, 4, 001, 421, 3, 982, 010, 3, 940, 407, 3, 852, 468, 3, 832, 470 ；
[0025] 平滑肌活性藥物（active drug):解痙藥（抗膽堿能藥、向肌肉性解痙藥）、血管舒 張劑、平滑肌刺激劑；
[0026] 組胺劑和抗組胺劑：組胺及其衍生物（倍他唑）、抗組胺劑（H1-拮抗劑、H2-拮抗 劑）、組胺代謝藥，以下美國專利所公開的組胺劑和抗組胺劑：5, 874, 479, 5, 863, 938, 5, 85 6, 364, 5, 770, 612, 5, 702, 688, 5, 674, 912, 5, 663, 208, 5, 658, 957, 5, 652, 274, 5, 648, 380, 5 ，646, 190, 5, 641，814, 5, 633, 285, 5, 614, 561，5, 602, 183, 4, 923, 892, 4, 782, 058, 4, 393, 21 0, 4, 180, 583, 3, 965, 257, 3, 946, 022, 3, 931，197 ;
[0027] 心血管藥物：強心藥（植物提取物、丁烯輕酸內酯、pentadienolid、來自格木屬 (erythrophleum)物種的生物堿、離子載體、腎上腺素能受體刺激劑等）、抗心律不齊藥、抗 高血壓劑、降血脂劑（氯貝酸衍生物、煙酸衍生物、激素和類似物、抗生素、水楊酸和衍生 物）、抗靜脈曲張藥、止血劑，以下美國專利所公開的心血管藥物：4, 966, 967, 5, 661，129, 5 ，552, 411，5, 332, 737, 5, 389, 675, 5, 198, 449, 5, 079, 247, 4, 966, 967, 4, 874, 760, 4, 954, 52 6, 5, 051，423, 4, 888, 335, 4, 853, 391，4, 906, 634, 4, 775, 757, 4, 727, 072, 4, 542, 160, 4, 522 ，949, 4, 524, 151，4, 525, 479, 4, 474, 804, 4, 520, 026, 4, 520, 026, 5, 869, 478, 5, 859, 239, 5， 837, 702, 5, 807, 889, 5, 731，322, 5, 726, 171，5, 723, 457, 5, 705, 523, 5, 696, 111，5, 691，332 ，5, 679, 672, 5, 661，129, 5, 654, 294, 5, 646, 276, 5, 637, 586, 5, 631，251，5, 612, 370, 5, 612， 323, 5, 574, 037, 5, 563, 170, 5, 552, 411，5, 552, 397, 5, 547, 966, 5, 482, 925, 5, 457, 118, 5, 4 14, 017, 5, 414, 013, 5, 401，758, 5, 393, 771，5, 362, 902, 5, 332, 737, 5, 310, 731，5, 260, 444， 5, 223, 516, 5, 217, 958, 5, 208, 245, 5, 202, 330, 5, 198, 449, 5, 189, 036, 5, 185, 362, 5, 140, 0 31，5, 128, 349, 5, 116, 861，5, 079, 247, 5, 070, 099, 5, 061，813, 5, 055, 466, 5, 051，423, 5, 03 6, 065, 5, 026, 712, 5, 011，931，5, 006, 542, 4, 981，843, 4, 977, 144, 4, 971，984, 4, 966, 967, 4 ，959, 383, 4, 954, 526, 4, 952, 692, 4, 939, 137, 4, 906, 634, 4, 889, 866, 4, 888, 335, 4, 883, 87 2, 4, 883, 811，4, 847, 379, 4, 835, 157, 4, 824, 831，4, 780, 538, 4, 775, 757, 4, 774, 239, 4, 771 ，047, 4, 769, 371，4, 767, 756, 4, 762, 837, 4, 753, 946, 4, 752, 616, 4, 749, 715, 4, 738, 978, 4， 735, 962, 4, 734, 426, 4, 734, 425, 4, 734, 424, 4, 730, 052, 4, 727, 072, 4, 721，796, 4, 707, 550 ，4, 704, 382, 4, 703, 120, 4, 681，970, 4, 681，882, 4, 670, 560, 4, 670, 453, 4, 668, 787, 4, 663， 337, 4, 663, 336, 4, 661，506, 4, 656, 267, 4, 656, 185, 4, 654, 357, 4, 654, 356, 4, 654, 355, 4, 6 54, 335, 4, 652, 578, 4, 652, 576, 4, 650, 874, 4, 650, 797, 4, 649, 139, 4, 647, 585, 4, 647, 573， 4, 647, 565, 4, 647, 561，4, 645, 836, 4, 639, 461，4, 638, 012, 4, 638, 011，4, 632, 931，4, 631，2 83, 4, 628, 095, 4, 626, 548, 4, 614, 825, 4, 611，007, 4, 611，006, 4, 611，005, 4, 609, 671，4, 60 8, 386, 4, 607, 049, 4, 607, 048, 4, 595, 692, 4, 593, 042, 4, 593, 029, 4, 591，603, 4, 588, 743, 4 ，588, 742, 4, 588, 741，4, 582, 854, 4, 575, 512, 4, 568, 762, 4, 560, 698, 4, 556, 739, 4, 556, 67 5, 4, 555, 571，4, 555, 570, 4, 555, 523, 4, 550, 120, 4, 542, 160, 4, 542, 157, 4, 542, 156, 4, 542 ，155, 4, 542, 151，4, 537, 981，4, 537, 904, 4, 536, 514, 4, 536, 513, 4, 533, 673, 4, 526, 901，4， 526, 900, 4, 525, 479, 4, 524, 151，4, 522, 949, 4, 521，539, 4, 520, 026, 4, 517, 188, 4, 482, 562 ，4, 474, 804, 4, 474, 803, 4, 472, 411，4, 466, 979, 4, 463, 015, 4, 456, 617, 4, 456, 616, 4, 456， 615, 4, 418, 076, 4, 416, 896, 4, 252, 815, 4, 220, 594, 4, 190, 587, 4, 177, 280, 4, 164, 586, 4, 1 51，297, 4, 145, 443, 4, 143, 054, 4, 123, 550, 4, 083, 968, 4, 076, 834, 4, 064, 259, 4, 064, 258， 4, 064, 257, 4, 058, 620, 4, 001，421，3, 993, 639, 3, 991，057, 3, 982, 010, 3, 980, 652, 3, 968, 1 17, 3, 959, 296, 3, 951，950, 3, 933, 834, 3, 925, 369, 3, 923, 818, 3, 898, 210, 3, 897, 442, 3, 89 7, 441，3, 886, 157, 3, 883, 540, 3, 873, 715, 3, 867, 383, 3, 873, 715, 3, 867, 383, 3, 691，216, 3 ,624,126 ；
[0028] 胃腸道藥物：助消化藥（健胃藥、利膽藥）、抗?jié)兯?、止瀉劑；
[0029] 類固醇劑（steroidal agent):氫化可的松（皮質醇）、醋酸可的松、潑尼松、潑尼 松龍、甲潑尼龍或醋酸甲潑尼龍或半琥珀酸甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯 米松、醋酸氟氫可的松或半琥珀酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質酮（DOCA)或半琥珀酸脫氧皮 質酮、醛留酮，包括以下美國專利所公開的：5, 863, 538, 5, 855, 907, 5, 855, 866, 5, 780, 592 ，5, 776, 427, 5, 651，987, 5, 346, 887, 5, 256, 408, 5, 252, 319, 5, 209, 926, 4, 996, 335, 4, 927， 807, 4, 910, 192, 4, 710, 495, 4, 049, 805, 4, 004, 005, 3, 670, 079, 3, 608, 076, 5, 892, 028, 5, 8 88, 995, 5, 883, 087, 5, 880, 115, 5, 869, 475, 5, 866, 558, 5, 861，390, 5, 861，388, 5, 854, 235， 5, 837, 698, 5, 834, 452, 5, 830, 886, 5, 792, 758, 5, 792, 757, 5, 763, 361，5, 744, 462, 5, 741，7 87, 5, 741，786, 5, 733, 899, 5, 731，345, 5, 723, 638, 5, 721，226, 5, 712, 264, 5, 712, 263, 5, 71 0, 144, 5, 707, 984, 5, 705, 494, 5, 700, 793, 5, 698, 720, 5, 698, 545, 5, 696, 106, 5, 677, 293, 5 ，674, 861，5, 661，141，5, 656, 621，5, 646, 136, 5, 637, 691，5, 616, 574, 5, 614, 514, 5, 604, 21 5, 5, 604, 213, 5, 599, 807, 5, 585, 482, 5, 565, 588, 5, 563, 259, 5, 563, 131，5, 561，124, 5, 556 ，845, 5, 547, 949, 5, 536, 714, 5, 527, 806, 5, 506, 354, 5, 506, 221，5, 494, 907, 5, 491，136, 5， 478, 956, 5, 426, 179, 5, 422, 262, 5, 391，776, 5, 382, 661，5, 380, 841，5, 380, 840, 5, 380, 839 ，5, 373, 095, 5, 371，078, 5, 352, 809, 5, 344, 827, 5, 344, 826, 5, 338, 837, 5, 336, 686, 5, 292， 906, 5, 292, 878, 5, 281，587, 5, 272, 140, 5, 244, 886, 5, 236, 912, 5, 232, 915, 5, 219, 879, 5, 2 18, 109, 5, 215, 972, 5, 212, 166, 5, 206, 415, 5, 194, 602, 5, 166, 201，5, 166, 055, 5, 126, 488， 5, 116, 829, 5, 108, 996, 5, 099, 037, 5, 096, 892, 5, 093, 502, 5, 086, 047, 5, 084, 450, 5, 082, 8 35, 5, 081，114, 5, 053, 404, 5, 041，433, 5, 041，432, 5, 034, 548, 5, 032, 586, 5, 026, 882, 4, 99 6, 335, 4, 975, 537, 4, 970, 205, 4, 954, 446, 4, 950, 428, 4, 946, 834, 4, 937, 237, 4, 921，846, 4 ，920, 099, 4, 910, 226, 4, 900, 725, 4, 892, 867, 4, 888, 336, 4, 885, 280, 4, 882, 322, 4, 882, 31 9, 4, 882, 315, 4, 874, 855, 4, 868, 167, 4, 865, 767, 4, 861，875, 4, 861，765, 4, 861，763, 4, 847 ，014, 4, 774, 236, 4, 753, 932, 4, 711，856, 4, 710, 495, 4, 701，450, 4, 701，449, 4, 689, 410, 4， 680, 290, 4, 670, 551，4, 664, 850, 4, 659, 516, 4, 647, 410, 4, 634, 695, 4, 634, 693, 4, 588, 530 ，4, 567, 000, 4, 560, 557, 4, 558, 041，4, 552, 871，4, 552, 868, 4, 541，956, 4, 519, 946, 4, 515， 787, 4, 512, 986, 4, 502, 989, 4, 495, 102 ;
[0030] 細胞生長抑制劑或抗腫瘤劑：抗代謝藥：葉酸（氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷 替曲塞）、嘌呤（克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱、巰嘌呤、噴司他丁、硫鳥嘌呤）、嘧啶（阿 糖胞苷、地西他濱、氟尿嘧啶/卡培他濱、氟尿苷、吉西他濱、依諾他濱、沙帕他濱）；烷化 劑/烷化劑樣：氮芥（苯丁酸氮芥、氮芥（Chlormethine)、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、 苯達莫司汀、曲磷胺、烏拉莫司汀）、亞硝基脲（卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、 潑尼莫司汀、雷莫司汀、司莫司汀、鏈佐星）、鉬（烷化劑樣）（卡鉬、順鉬、奈達鉬、奧沙利 鉬、四硝酸三鉬、沙鉬）、烷基磺酸酯（白消安、甘露舒凡、曲奧舒凡）、肼（丙卡巴肼）、三 氮烯（達卡巴嗪、替莫唑胺）、吖丙啶（卡波醌、塞替派、三亞胺醌、三亞乙基蜜胺）；紡錘 體毒素/有絲分裂抑制劑：紫杉烷（多西他賽、拉羅他賽、奧他賽、紫杉醇、替司他賽）和 長春花生物堿（長春堿、長春新堿、長春氟寧、長春地辛、長春瑞濱）、伊沙匹??；細胞毒素 /抗腫瘤抗生素：蒽環(huán)霉素（阿柔比星、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、氨柔比 星、批柔比星、戊柔比星、佐柔比星）、蒽二酮（anthracenedione)(米托蒽醌、匹蒽醌）、鏈 霉菌（Streptomyces)(放線菌素、博來霉素、絲裂霉素、普卡霉素）、輕基脲；拓撲異構酶 抑制劑：喜樹（Camptotheca)(喜樹堿、托泊替康、伊立替康、盧比替康、貝洛替康）、鬼臼 (Podophyllum)(依托泊苷、替尼泊苷）；酪氨酸激酶抑制劑：阿昔替尼、波舒替尼、西地尼 布、達沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來妥替尼、來那替尼、尼洛替尼、司 馬沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑：阿伏西地、塞利 西利；光敏劑：氨基酮戊酸/氨基酮戊酸甲酯、乙法昔羅、嚇啉衍生物（卟吩姆鈉、他拉泊 芬、替莫泊芬、維替泊芬）；其他：六甲蜜胺、安吖啶、貝沙羅汀、雌莫司汀、伊羅夫文、曲貝替 定、融合蛋白（阿柏西普）、地尼白介素-毒素連接物、類視黃醇（阿利維A酸、維甲酸）、阿 那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶/培門冬酶、阿曲生坦、硼替佐米、卡莫氟、塞來考昔、秋水 仙胺、伊利司莫、依沙蘆星、依托格魯、氯尼達明、硫蒽酮、馬索羅酚、二溴甘露醇、米托胍腙、 米托坦、奧利美生、替加氟、睪內酯、噻唑呋林、替匹法尼、伏林司他；以及以下美國專利所公 開的細胞生長抑制劑或抗腫瘤劑：5, 880, 161，5, 877, 206, 5, 786, 344, 5, 760, 041，5, 753, 66 8, 5, 698, 529, 5, 684, 004, 5, 665, 715, 5, 654, 484, 5, 624, 924, 5, 618, 813, 5, 610, 292, 5, 597 ，831，5, 530, 026, 5, 525, 633, 5, 525, 606, 5, 512, 678, 5, 508, 277, 5, 463, 181，5, 409, 893, 5， 358, 952, 5, 318, 965, 5, 223, 503, 5, 214, 068, 5, 196, 424, 5, 109, 024, 5, 106, 996, 5, 101，072 ，5, 077, 404, 5, 071，848, 5, 066, 493, 5, 019, 390, 4, 996, 229, 4, 996, 206, 4, 970, 318, 4, 968， 800, 4, 962, 114, 4, 927, 828, 4, 892, 887, 4, 889, 859, 4, 886, 790, 4, 882, 334, 4, 882, 333, 4, 8 71，746, 4, 863, 955, 4, 849, 563, 4, 845, 216, 4, 833, 145, 4, 824, 955, 4, 785, 085, 4, 684, 747， 4, 618, 685, 4, 611，066, 4, 550, 187, 4, 550, 186, 4, 544, 501，4, 541，956, 4, 532, 327, 4, 490, 5 40, 4, 399, 283, 4, 391，982, 4, 383, 994, 4, 294, 763, 4, 283, 394, 4, 246, 411，4, 214, 089, 4, 15 0, 231，4, 147, 798, 4, 056, 673, 4, 029, 661，4, 012, 448 ;
[0031] 抗感染劑：殺外寄生蟲藥（氯化烴、除蟲菊酯、加硫化合物）、驅腸蟲劑、抗原生動 物劑、抗瘧劑、抗阿米巴劑、抗利什曼原蟲藥、抗毛滴蟲劑、抗錐體蟲劑、氨磺酰、抗分支桿菌 藥、抗病毒化療劑和美國專利申請第60/907, 176號所公開的其他抗病毒劑；
[0032] 抗生素：氨基糖苷類，如阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、布替羅星、地貝 卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾米星、新霉素、乙基西梭 霉素、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素；醜胺醇類 (amphenicols)，如疊氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考以及甲砜霉素（theimaphenicol);安莎 霉素類，如利福米特、利福平、利福霉素、利福噴汀、利福昔明；β -內酰胺類，如碳頭孢烯、 碳青霉烯、頭孢菌素、頭霉素、單環(huán)內酰胺、氧頭孢烯（oxaphem)、青霉素；林可胺類抗生素， 如克林霉素、林可霉素；大環(huán)內酯，如克拉霉素、地紅霉素、紅霉素等；多肽，如安福霉素、桿 菌肽、卷曲霉素等；四環(huán)素，如阿哌環(huán)素、金霉素、氯莫環(huán)素等；合成抗菌劑，如2, 4二氨基嘧 啶、硝基呋喃類、喹諾酮類及其類似物、氨磺酰、砜；
[0033] 抗真菌劑：多烯，如兩性霉素 B、克念菌素、制皮菌素、菲律賓菌素、制霉色基素、曲 古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素；合成抗真菌 齊U，如烯丙胺，如布替萘芬、萘替芬、特比萘芬；咪唑，如聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達 唑等；硫代氨基甲酸酯，如托西拉酯、三唑，如氟康唑、伊曲康唑、特康唑；
[0034] 驅腸蟲劑：檳榔堿、綿馬素、綿馬酚、雙氯芬、恩貝酸、苦蘇素、萘、氯硝柳胺、石榴 堿、奎納克林、阿蘭內酯、阿莫卡嗪、硝硫氰胺、驅蛔素、酚乙銨（bephenium)、雙硫氰苯、四氯 化碳、香芹酚、環(huán)苯達唑、乙胺嗪等；
[0035] 抗瘧劑：醋氨苯砜、阿莫地喹、蒿乙醚、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、貝比 堿、黃連素、印度當藥（chirata)、氯胍、氯喹、氯丙胍、金雞納、金雞尼丁、辛可寧、環(huán)氯胍、龍 膽苦苷、鹵泛群、輕氯喹、鹽酸甲氟喹、3-甲基醋氨苯胂（3-methylarsacetin)、帕馬喹、甲 氧胺喹（plasmocid)、伯氨喹、乙胺嘧啶、奎納克林、奎寧、奎寧、喹西特、奎寧、砷酸氫二鈉；
[0036] 抗原生動物劑：氯甲氧吖啶、替硝唑、異丙硝唑、乙月弟胺、噴他脒、乙酰胂胺 (acetarsone)、醋胺硝唑、茴香霉素、硝呋太爾、替硝唑、苯并咪唑（benzidazo 1 e)、蘇拉明 等；
[0037] 抗微生物劑：如以下美國專利所公開的：5, 902, 594, 5, 874, 476, 5, 874, 436, 5, 85 9, 027, 5, 856, 320, 5, 854, 242, 5, 811，091，5, 786, 350, 5, 783, 177, 5, 773, 469, 5, 762, 919, 5 ，753, 715, 5, 741，526, 5, 709, 870, 5, 707, 990, 5, 696, 117, 5, 684, 042, 5, 683, 709, 5, 656, 59 1，5, 643, 971，5, 643, 950, 5, 610, 196, 5, 608, 056, 5, 604, 262, 5, 595, 742, 5, 576, 341，5, 554 ，373, 5, 541，233, 5, 534, 546, 5, 534, 508, 5, 514, 715, 5, 508, 417, 5, 464, 832, 5, 428, 073, 5， 428, 016, 5, 424, 396, 5, 399, 553, 5, 391，544, 5, 385, 902, 5, 359, 066, 5, 356, 803, 5, 354, 862 ，5, 346, 913, 5, 302, 592, 5, 288, 693, 5, 266, 567, 5, 254, 685, 5, 252, 745, 5, 209, 930, 5, 196， 441，5, 190, 961，5, 175, 160, 5, 157, 051，5, 096, 700, 5, 093, 342, 5, 089, 251，5, 073, 570, 5, 0 61，702, 5, 037, 809, 5, 036, 077, 5, 010, 109, 4, 970, 226, 4, 916, 156, 4, 888, 434, 4, 870, 093， 4, 855, 318, 4, 784, 991，4, 746, 504, 4, 686, 221，4, 599, 228, 4, 552, 882, 4, 492, 700, 4, 489, 0 98, 4, 489, 085, 4, 487, 776, 4, 479, 953, 4, 477, 448, 4, 474, 807, 4, 470, 994, 4, 370, 484, 4, 33 7, 199, 4, 311，709, 4, 308, 283, 4, 304, 910, 4, 260, 634, 4, 233, 311，4, 215, 131，4, 166, 122, 4 ，141，981，4, 130, 664, 4, 089, 977, 4, 089, 900, 4, 069, 341，4, 055, 655, 4, 049, 665, 4, 044, 13 9, 4, 002, 775, 3, 991，201，3, 966, 968, 3, 954, 868, 3, 936, 393, 3, 917, 476, 3, 915, 889, 3, 867 ，548, 3, 865, 748, 3, 867, 548, 3, 865, 748, 3, 783, 160, 3, 764, 676, 3, 764, 677 ;
[0038] 抗炎劑：如以下美國專利所公開的：5, 872, 109, 5, 837, 735, 5, 827, 837, 5, 821，25 0, 5, 814, 648, 5, 780, 026, 5, 776, 946, 5, 760, 002, 5, 750, 543, 5, 741，798, 5, 739, 279, 5, 733 ，939, 5, 723, 481，5, 716, 967, 5, 688, 949, 5, 686, 488, 5, 686, 471，5, 686, 434, 5, 684, 204, 5， 684, 041，5, 684, 031，5, 684, 002, 5, 677, 318, 5, 674, 891，5, 672, 620, 5, 665, 752, 5, 656, 661 ，5, 635, 516, 5, 631，283, 5, 622, 948, 5, 618, 835, 5, 607, 959, 5, 593, 980, 5, 593, 960, 5, 580， 888, 5, 552, 424, 5, 552, 422, 5, 516, 764, 5, 510, 361，5, 508, 026, 5, 500, 417, 5, 498, 405, 5, 4 94, 927, 5, 476, 876, 5, 472, 973, 5, 470, 885, 5, 470, 842, 5, 464, 856, 5, 464, 849, 5, 462, 952， 5, 459, 151，5, 451，686, 5, 444, 043, 5, 436, 265, 5, 432, 181，5, 393, 756, 5, 380, 738, 5, 376, 6 70, 5, 360, 811，5, 354, 768, 5, 348, 957, 5, 347, 029, 5, 340, 815, 5, 338, 753, 5, 324, 648, 5, 31 9, 099, 5, 318, 971，5, 312, 821，5, 302, 597, 5, 298, 633, 5, 298, 522, 5, 298, 498, 5, 290, 800, 5 ，290, 788, 5, 284, 949, 5, 280, 045, 5, 270, 319, 5, 266, 562, 5, 256, 680, 5, 250, 700, 5, 250, 55 2, 5, 248, 682, 5, 244, 917, 5, 240, 929, 5, 234, 939, 5, 234, 937, 5, 232, 939, 5, 225, 571，5, 225 ，418, 5, 220, 025, 5, 212, 189, 5, 212, 172, 5, 208, 250, 5, 204, 365, 5, 202, 350, 5, 196, 431，5， 191，084, 5, 187, 175, 5, 185, 326, 5, 183, 906, 5, 177, 079, 5, 171，864, 5, 169, 963, 5, 155, 122 ，5, 143, 929, 5, 143, 928, 5, 143, 927, 5, 124, 455, 5, 124, 347, 5, 114, 958, 5, 112, 846, 5, 104， 656, 5, 098, 613, 5, 095, 037, 5, 095, 019, 5, 086, 064, 5, 081, 261, 5, 081, 147, 5, 081, 126, 5, 0 75, 330, 5, 066, 668, 5, 059, 602, 5, 043, 457, 5, 037, 835, 5, 037, 811, 5, 036, 088, 5, 013, 850, 5, 013, 751, 5, 013, 736, 5, 006, 542, 4, 992, 448, 4, 992, 447, 4, 988, 733, 4, 988, 728, 4, 981, 8 65, 4, 962, 119, 4, 959, 378, 4, 954, 519, 4, 945, 099, 4, 942, 236, 4, 931，457, 4, 927, 835, 4, 91 2, 248, 4, 910, 192, 4, 904, 786, 4, 904, 685, 4, 904, 674, 4, 904, 671，4, 897, 397, 4, 895, 953, 4 ，891，370, 4, 870, 210, 4, 859, 686, 4, 857, 644, 4, 853, 392, 4, 851，412, 4, 847, 303, 4, 847, 29 0, 4, 845, 242, 4, 835, 166, 4, 826, 990, 4, 803, 216, 4, 801，598, 4, 791，129, 4, 788, 205, 4, 778 ，818, 4, 775, 679, 4, 772, 703, 4, 767, 776, 4, 764, 525, 4, 760, 051，4, 748, 153, 4, 725, 616, 4， 721，712, 4, 713, 393, 4, 708, 966, 4, 695, 571，4, 686, 235, 4, 686, 224, 4, 680, 298, 4, 678, 802 ，4, 652, 564, 4, 644, 005, 4, 632, 923, 4, 629, 793, 4, 614, 741，4, 599, 360, 4, 596, 828, 4, 595， 694, 4, 595, 686, 4, 594, 357, 4, 585, 755, 4, 579, 866, 4, 578, 390, 4, 569, 942, 4, 567, 201，4, 5 63, 476, 4, 559, 348, 4, 558, 067, 4, 556, 672, 4, 556, 669, 4, 539, 326, 4, 537, 903, 4, 536, 503， 4, 518, 608, 4, 514, 415, 4, 512, 990, 4, 501，755, 4, 495, 197, 4, 493, 839, 4, 465, 687, 4, 440, 7 79, 4, 440, 763, 4, 435, 420, 4, 412, 995, 4, 400, 534, 4, 355, 034, 4, 335, 141，4, 322, 420, 4, 27 5, 064, 4, 244, 963, 4, 235, 908, 4, 234, 593, 4, 226, 887, 4, 201，778, 4, 181，720, 4, 173, 650, 4 ，173, 634, 4, 145, 444, 4, 128, 664, 4, 125, 612, 4, 124, 726, 4, 124, 707, 4, 117, 135, 4, 027, 03 1，4, 024, 284, 4, 021，553, 4, 021，550, 4, 018, 923, 4, 012, 527, 4, 011，326, 3, 998, 970, 3, 998 ，954, 3, 993, 763, 3, 991，212, 3, 984, 405, 3, 978, 227, 3, 978, 219, 3, 978, 202, 3, 975, 543, 3， 968, 224, 3, 959, 368, 3, 949, 082, 3, 949, 081，3, 947, 475, 3, 936, 450, 3, 934, 018, 3, 930, 005 ，3, 857, 955, 3, 856, 962, 3, 821，377, 3, 821，401，3, 789, 121，3, 789, 123, 3, 726, 978, 3, 694， 471，3, 691，214, 3, 678, 169, 3, 624, 216 ;
[0039] 免疫抑制劑：如以下美國專利所公開的：4,450, 159, 4, 450, 159, 5, 905, 085, 5, 88 3, 119, 5, 880, 280, 5, 877, 184, 5, 874, 594, 5, 843, 452, 5, 817, 672, 5, 817, 661，5, 817, 660, 5 ，801，193, 5, 776, 974, 5, 763, 478, 5, 739, 169, 5, 723, 466, 5, 719, 176, 5, 696, 156, 5, 695, 75 3, 5, 693, 648, 5, 693, 645, 5, 691，346, 5, 686, 469, 5, 686, 424, 5, 679, 705, 5, 679, 640, 5, 670 ，504, 5, 665, 774, 5, 665, 772, 5, 648, 376, 5, 639, 455, 5, 633, 277, 5, 624, 930, 5, 622, 970, 5， 605, 903, 5, 604, 229, 5, 574, 041，5, 565, 560, 5, 550, 233, 5, 545, 734, 5, 540, 931，5, 532, 248 ，5, 527, 820, 5, 516, 797, 5, 514, 688, 5, 512, 687, 5, 506, 233, 5, 506, 228, 5, 494, 895, 5, 484， 788, 5, 470, 857, 5, 464, 615, 5, 432, 183, 5, 431，896, 5, 385, 918, 5, 349, 061，5, 344, 925, 5, 3 30, 993, 5, 308, 837, 5, 290, 783, 5, 290, 772, 5, 284, 877, 5, 284, 840, 5, 273, 979, 5, 262, 533， 5, 260, 300, 5, 252, 732, 5, 250, 678, 5, 247, 076, 5, 244, 896, 5, 238, 689, 5, 219, 884, 5, 208, 2 41，5, 208, 228, 5, 202, 332, 5, 192, 773, 5, 189, 042, 5, 169, 851，5, 162, 334, 5, 151，413, 5, 14 9, 701，5, 147, 877, 5, 143, 918, 5, 138, 051，5, 093, 338, 5, 091，389, 5, 068, 323, 5, 068, 247, 5 ，064, 835, 5, 061，728, 5, 055, 290, 4, 981，792, 4, 810, 692, 4, 410, 696, 4, 346, 096, 4, 342, 76 9, 4, 317, 825, 4, 256, 766, 4, 180, 588, 4, 000, 275, 3, 759, 921 ;
[0040] 亞氨基糖：脫氧野尻霉素或脫氧野尻霉素衍生物，如正丙基脫氧野尻霉素、正丁基 脫氧野尻霉素、正丁基脫氧半乳糖野尻霉素、正戊基脫氧野尻霉素、正庚基脫氧野尻霉素、 正戊酰脫氧野尻霉素、N-(5-金剛烷-1-基甲氧基）戊基）-脫氧野尻霉素、N-(5-膽留烯氧 基戊基） _ 脫氧野尻霉素（N-(5-cholesteroxypentyl)-deoxyno jirimycin)、N-(4-金剛燒 甲醜氧基羧基 _1_ 氧）_ 脫氧野尻霉素（N- (4-adamantanemethanylcarboxy-l-oxo) -deoxy nojirimycin)、N-(4-金剛燒基羧基-1-氧）-脫氧野尻霉素、N-(4-菲基羧基-1-氧）-脫 氧野尻霉素（N-(4-phenantrylcarboxy-l_oxo)-deoxynojirimycin)、N-(4_ 膽留烯基羧 基_1_氧）_脫氧野尻霉素或N-(4- β -膽留燒基羧基-1-氧）-脫氧野尻霉素；
[0041] 神經(jīng)酰胺類似物：D-蘇型-1-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（P4)或 P4衍生物，如D-蘇型-4'-羥基-1-苯基-2-棕櫚酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（4'-羥 基-P4)、D-蘇型-1-(3' ,4'-三亞甲二氧基）苯基-2-棕櫚酰氨基-3-吡咯烷-1-丙 醇（三亞甲二氧基（trimethylenedioxy)-P4)、D_ 蘇型-1-(3' ,4'-亞甲二氧基）苯 基-2-棕櫚酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（亞甲二氧基-P4)和D-蘇型-1-C-亞乙 二氧基）苯基-2-棕櫚酰氨基-3-吡咯烷-1-丙醇（亞乙二氧基-P4或D-t-et-P4);
[0042] 在本發(fā)明綴合物的可選實施方案中，所述診斷或治療劑是包含肽或多肽（蛋白） 的診斷或治療劑，所述肽或多肽（蛋白）如生長因子、細胞因子、酶、抗體、抗體片段等。藥 物部分所衍生的具體所關注（多）肽藥物和化合物包括但不限于：
[0043] 血液和造血系統(tǒng)藥物：抗貧血藥、凝血藥（止血劑、抗凝血劑、抗血栓藥、溶栓劑、 血液蛋白及其組分）、血紅蛋白；
[0044] 細胞因子：Mron?或α -干擾素；Proleukin? IL-2或阿地白介素、干擾素-α、 干擾素-M 'Avonex? 或干擾素 β -la ; Betaseron?/Betaferon? 或干擾素 β -lb ; Rebif?或干擾素 β -la)、干擾素-γ、白介素1 (IL-l)、白介素2 (IL-2)、白介素3 (IL-3)、 白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)、TNF、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF:Leukine?或沙格司亭）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF: Neupogen?或非格司 亭）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF)、血小板衍生生長因子（PDGF);
[0045] 酶：Cerezyme?或葡糖腦苷脂酶；Aldurazyme?或拉羅尼酶；Aryplase?或芳基 硫酸酯酶B ;I2S或艾杜糖硫酸酯酶；a -L-艾杜糖醛酸苷酶；N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯 酶；苯酶（phenylase);天冬氨酰氨基葡糖苷酶；酸性脂酶；半胱氨酸轉運蛋白；Lamp-2 ; α -半乳糖苷酶A ;酸性神經(jīng)酰胺酶；a -L-巖藻糖苷酶；ss-氨基己糖苷酶A ;GM2_激活 蛋白缺陷（GM2_activator deficiency) ;a-D_甘露糖苷酶；ss-D-甘露糖苷酶；芳基硫 酸酯酶A ;皂化蛋白B ;神經(jīng)氨酸苷酶；a -N-乙酰氨基葡糖苷酶磷酸轉移酶；磷酸轉移 酶7-亞基；類肝素-N-硫酸酯酶；a-N-乙酰氨基葡糖苷酶；乙酰輔酶A :N-乙酰轉移酶； N-乙酰葡糖胺6-硫酸酯酶；半乳糖6-硫酸酯酶；0-半乳糖苷酶；透明質酸氨基葡糖苷酶 (hyaluronoglucosaminidase);多種硫酸酯酶；棕櫚酰蛋白硫酯酶；三肽基肽酶I ;酸性鞘 磷脂酶；膽固醇運輸；組織蛋白酶K ; α -半乳糖苷酶B ;唾液酸轉運蛋白S0D或Cu/Zn過氧 化物歧化酶；腦啡肽酶（Neprilysin);
[0046] (有機磷酸酯）解毒劑或清除劑：硫氰酸酶、對硫磷水解酶；磷酸三酯酶；丁酰膽 堿酯酶；有機磷酸酐酶（organophosphorus acid anhydrolase);或非多肽清除劑樣噴替酸 或二亞乙基三胺五乙酸（DTPA);肟；
[0047] 腦作用激素（brain-acting hormone)和神經(jīng)遞質：生長抑素、縮宮素、加壓素、咖 啡因、VIP、促腎上腺皮質素（ACTH)、縮膽囊肽（CCK)、P物質、蛙皮素、胃動素、腸高血糖素、 胰高血糖素、胰高血糖素-樣肽（GLP-1)、瘦蛋白；
[0048] 神經(jīng)肽及其衍生物：肽YY (PYY)、神經(jīng)肽Y (NPY)、胰多肽（PP)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激 肽B、內啡肽、腦啡肽、met-腦啡肽（Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)、亮啡肽類似物、洛哌丁胺、內 嗎啡肽-1和2、神經(jīng)降壓素、神經(jīng)調節(jié)肽K、神經(jīng)調節(jié)肽L、降鈣素相關肽（CGRP)、內皮素、 ANP( "心鈉肽"）、BNP( "腦鈉肽"）、CNP( "C型利鈉肽"）和PACAP( "垂體腺苷酸環(huán)化酶激 活肽"）、TAPP (H-Tyr-D-Ala-Phe-Phe-NH2)、senktide (具有修飾的序列 DFFGLM :Asp-l = 琥拍酰-Asp, Phe-3 = Me-Phe，Met-6 = C-末端酰胺）；
[0049] 神經(jīng)營養(yǎng)因子：NGF或神經(jīng)生長因子；BDNF或腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；NT3或神經(jīng) 營養(yǎng)蛋白-3 ;NT4或神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4 ;NT5或神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-5 ;RDGF或視網(wǎng)膜衍生生長 因子；CNTF或睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子；活化素；bFGF或堿性成纖維細胞生長因子；aFGF或酸性 成纖維細胞生長因子；GDNF或膠質細胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子或神經(jīng)胚活素（neublastin) 或青蒿琥酯（artemin)或enovin、presephin、神經(jīng)生長因子（neurturin) ;CTGF或結 締組織生長因子；EGF或上皮生長因子）；紅細胞生成素（EPO) ( Procrit?/Eprex?或 紅細胞生成素 a ;Epogen?或紅細胞生成素；NeoRecormon?或紅細胞生成素 β ; Aranesp?或達貝泊汀α );生長激素或促生長素（Humatrope?; PiOtropin? /Nutropin?; Serostim?; Saizen? );抗-N〇g〇A Mab(IN-l) ;N〇g〇-A、B 或 C 拮抗齊[J， 或 Nogo66 抑制劑（NEP1-40) ;Ling0-l ;FGL 肽（pGlu-Val-Tyr-Val-Val-Ala-Glu-Asn-Gl n-Gln-Gly-Lys-Ser-Lys-Ala 或 EVYWAENQQGKSKA) ;NAP(Asn-Ala-Pr0-Val-Ser-Ile-Pro -Gln，單氨基酸字母代碼，NAPVSIPQ) ;ADNF-9(Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser_Ile-Pr0-Ala, SALLRSIPA)；
[0050] 抗體或其功能性（表位結合）片段：3F8、阿巴伏單抗（Abagovomab)、阿巴西普 (Orencia)、阿昔單抗（ReoPro)、ACZ885(卡那單抗（canakinumab))、阿達木單抗（Humira)、 阿德木單抗、阿柏西普（Aflibercept)、阿夫土珠（Afutuzumab)、Alacizumab pegol、阿 侖珠單抗（Campath)、阿妥莫單抗、阿非莫單抗、麻安莫單抗、安蘆珠單抗（Anrukinzumab) (IMA-638)、阿泊珠單抗、阿西莫單抗、阿塞珠單抗、Atlizumab、阿托木單抗、巴匹珠單 抗、巴利昔單抗（舒萊）、巴土昔單抗、貝妥莫單抗（LymphoScan)、貝拉西普、貝利木單抗 (LymphoStat-B)、柏替莫單抗、貝索單抗、貝伐珠單抗（阿瓦斯?。⒈任鲉慰逛逑┍韧?、 比伐單抗-DM1、Blinatumomab、卡那單抗、美坎珠單抗、卡羅單抗噴地肽（Prostascint), 卡妥索單抗（Removab)、西利珠單抗、培舍珠單抗（Cimzia)、西妥昔單抗（愛必妥）、 Citatuzumab bogatox、西妥木單抗（Cixutumumab)、Claretuzumab tetraxetan、克立 昔單抗、Clivatuzumab tetraxetan、CNT0 148(戈利木單抗）、CNT0 1275(優(yōu)特克單抗 (118七61^11111]^13))、西他土珠（(>)仙1：111]1111]^13)、達西珠單抗（〇3〇61：112111]^13)、達昔單抗或達 克珠單抗（賽尼哌）、地舒單抗、地莫單抗、阿托度單抗、Dorlixizumab、Drimakinzumab、 依美昔單抗、依庫珠單抗（Soliris)、埃巴單抗、依決洛單抗（單抗17-1A)、依法珠單抗 (Raptiva)、依夫單抗（Mycograb)、艾西莫單抗、培戈賴莫單抗、西依匹莫單抗（Epitumomab cituxetan)、依帕珠單抗、厄立珠珠單抗（Erlizumab)、厄馬索單抗（Rexomun)、依那西普 (恩利）、埃達珠單抗（Etaracizumab)、艾韋單抗、法索單抗（NeutroSpec)、法拉莫單抗、 非維珠單抗、Figitumumab、芳妥珠單抗（HuZAF)、夫瑞韋如（Foravirumab)、加利昔單抗、 Gantenerumab、Gavilimomab、吉妥珠單抗奧佐米星（Mylotarg)、Ginakinzumab、戈利木單 抗、戈利昔單抗、Ibalizumab、替伊莫單抗（Zevalin)、伊戈伏單抗、英西單抗、英利昔單抗 (Remicade)、伊諾莫單抗、伊珠單抗奧佐米星、伊匹木單抗、伊妥木單抗、Ixutumumab、凱 利昔單抗、拉貝珠單抗、來馬索單抗（Lemalesomab)、Lebrilizumab、樂地單抗、來沙木單 抗、利韋單抗、林妥珠單抗、魯卡木單抗（Lucatumumab)、魯昔單抗、馬帕木單抗、馬司莫單 抗、馬妥珠單抗、美泊利單抗（Bosatria)、美替木單抗、Milatuzumab、明瑞莫單抗、米妥莫 單抗、莫羅木單抗、莫他珠單抗（Numax)、莫羅單抗、MY0-029(司他蘆單抗）、他那可單抗、 他那莫單抗（Naptumomab estafenatox)、那他珠單抗（Tysabri)、奈巴庫單抗、奈瑞莫單 抗、尼妥珠單抗（BIOMAbEGFR)、巰諾莫單抗（Verluma)、奧瑞珠單抗、奧度莫單抗、奧法木 單抗、奧馬珠單抗（Xolair)、奧戈伏單抗（OvaRex)、奧昔珠單抗（Otelixizumab)、帕昔單 抗、帕利珠單抗（Synagis)、Pamtuzumab tetraxetan、帕尼單抗（Vectibix)、帕考珠單抗、 Pemtumomab(Theragyn)、培妥珠單抗（Omnitarg)、培克珠單抗、平妥單抗（Pintumomab)、 普立昔單抗、普立木單抗、PRO 140、瑞非韋魯（Rafivirumab)、雷莫蘆單抗（Ramucirumab)、 雷珠單抗（Lucentis)、雷昔庫單抗、瑞加韋單抗、瑞利珠單抗、利洛西普（Arcalyst)、 Rintalizumab、利妥昔單抗（MabThera, Rituxan)、Robatumumab、羅維珠單抗、魯利單抗、沙 妥莫單抗、司韋單抗、西羅珠單抗、西利珠單抗、Sonepcizumab、松妥珠單抗、司他蘆單抗、 Stolanezumab、硫索單抗（LeukoScan)、替他珠單抗（Tacatuzumab tetraxetan)、他度珠 單抗、他利珠單抗、他尼珠單抗（Tanezumab)、帕他普莫單抗（Taplitumomab paptox)、替 非珠單抗（金息斯）、阿替莫單抗、Tenatumomab、替奈昔單抗、替利珠單抗（Teplizumab)、 TGN1412、替西木單抗（tremelimumab)、替加珠單抗（Tigatuzumab)、TNX_355(ibalizumab)、 TNX-650、TNX_901 (他利珠單抗）、托珠單抗（Actemra)、托利珠單抗、托西莫單抗（Bexxar)、 曲妥珠單抗（赫賽?。?、Tremelimumab、西莫白介素單抗、妥韋單抗、烏珠單抗、優(yōu)特克單抗 (Ustekinumab)、伐利昔單抗、維多珠單抗（Vedolizumab)、維妥珠單抗（Veltuzumab)、維帕 莫單抗、Vimakinzumab、維西珠單抗（Visilizumab) (Nuvion)、伏洛昔單抗、Vontakinzumab、 伏妥莫單抗（HumaSPECT)、扎蘆木單抗、扎木單抗（Zanolimumab) (HuMax_CD4)、齊拉木單抗 (Ziralimumab)、阿佐莫單抗。
[0051] 在本發(fā)明綴合物的可選實施方案中，所述診斷或治療劑是包含寡核苷酸或多核苷 酸的診斷或治療劑。包含寡核苷酸或多核苷酸的診斷或治療劑可以是DNA疫苗、反義寡核 苷酸、核酶、催化性DNA(DNA核酶）或RNA分子、siRNA或編碼其的表達構建體中的任一種。 DNA疫苗在本文中應理解為表示包含編碼特定抗原的序列的核酸構建體，在將所述構建體 引入要用DNA疫苗接種的宿主有機體的細胞中時，其能表達所述抗原。
[0052] 所有上述專利公開的內容，在此通過援引加入本文。
[0053] 配體
[0054] 本發(fā)明綴合物中的第二實體是谷胱甘肽轉運蛋白的配體。優(yōu)選地，谷胱甘肽轉運 蛋白介導以下作用中的至少一種：配體和包含所述配體的綴合物特異性結合、胞吞和轉胞 吞進入和/或通過表達所述轉運蛋白的靶細胞。轉運蛋白或受體介導的遞送是近幾年發(fā)展 的一種可能的靶向藥物遞送技術。其具有向表達與藥物或藥物載體綴合的配體的受體/轉 運蛋白的細胞高特異性遞送的潛在優(yōu)勢。通過使用轉運蛋白/受體介導的遞送，可以大大 增強低分子量以及多肽和基于核酸的治療或診斷劑和包含這些診斷或治療劑的納米容器 向細胞和組織的特異性靶向。
[0055] 在一實施方案中，本發(fā)明綴合物中的配體是谷胱甘肽轉運蛋白的配體，所述谷胱 甘肽轉運蛋白表達于血組織屏障的內皮細胞上，所述血組織屏障包括例如血睪丸屏障和 血-CNS屏障，如血腦屏障、血腦脊液（CSF)屏障、軟膜血管-CSF屏障、室管膜和膠質界膜、 血視網(wǎng)膜屏障、血神經(jīng)屏障以及血脊髓屏障。優(yōu)選的配體是谷胱甘肽轉運蛋白的配體，所 述谷胱甘肽轉運蛋白表達于血腦屏障和/或腦實質細胞（神經(jīng)元和神經(jīng)膠質）的內皮細胞 上。這類配體的使用會允許這類靶向的診斷或治療劑向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的特異性遞送 或特異性增強的遞送以用于治療腦疾病。受體介導的靶向可以進一步與非特異性藥物遞送 系統(tǒng)（如蛋白綴合物、PEG化（聚乙二醇化，PEGylation)、納米顆粒、脂質體等）組合以大 大改善藥物的藥物動力學和生物分布特性，這會顯著地使藥物特異性地再定向至表達受體 的細胞、組織和器官，包括受到如CNS、血腦屏障（BBB)、視網(wǎng)膜和睪丸的特定血組織屏障保 護的細胞、組織和器官。
[0056] 因此，在優(yōu)選的實施方案中，要并入本發(fā)明綴合物的配體是靶細胞上內源谷胱 甘肽轉運蛋白的配體。配體優(yōu)選為脊椎動物靶細胞的谷胱甘肽轉運蛋白、更優(yōu)選哺乳動 物靶細胞的谷胱甘肽轉運蛋白并且最優(yōu)選人靶細胞的谷胱甘肽轉運蛋白的配體。配體 優(yōu)選為特異性結合谷胱甘肽轉運蛋白的配體。更優(yōu)選地，如Kannan et al. (2000，Brain Res. 852(2) :374-82)所述，配體特異性結合存在于人腦血管內皮細胞中的Na依賴性GSH 轉運蛋白。配體與轉運蛋白的特異性結合優(yōu)選地如本文上文所定義。在另一實施方案 中，配體為被胞吞和/或轉胞吞進入和/或通過靶細胞的配體，這可以通過Gaillard et al. (2001，Eur J Pharm Sci. 12(3):215-222)所述的BBB細胞培養(yǎng)模型（利用初步分離的 牛腦毛細血管內皮細胞（BCEC))或利用如RBE4細胞或MDCK細胞作為靶細胞的類似模型來 測定。被胞吞和/或轉胞吞進入和/或通過靶細胞的配體在本文中定義為這樣的配體，當 將所述配體添加至BCEC或MDCK靶細胞后15、30或60分鐘或者1、2、4、8或18小時或更少 測量時，與選自以下的對照條件相比，所述配體以提高至少5、10、20或50%的速率被胞吞 或轉胞吞進入或通過所述靶細胞：a)缺少GSH轉運蛋白表達的細胞；b)用過量游離GSH預 處理的細胞；和c)缺少GSH部分的參照化合物。可選地，GSH轉運蛋白靶向的配體的胞吞 作用和/或轉胞吞作用可以利用例如與其綴合的近紅外染料或放射性標記，通過體內生物 成像技術測定，這使得與合適對照條件相比（如與缺少GSH部分的參照化合物比較），在給 定的時間點（基于目標區(qū)（region of interest, R0I)像素定量），配體在CNS區(qū)域的保留 提高至少10、20或50%。
[0057] 本發(fā)明所用的結合谷胱甘肽轉運蛋白的優(yōu)選配體包括例如選自以下的配體：谷胱 甘肽（GSH或γ -谷氨酰半胱氨酰甘氨酸）；S_ (對溴芐基）谷胱甘肽；Y - (L- γ -氮雜谷氨 酰）-S-(對溴芐基）-L-半胱氨酰甘氨酸；S-丁基谷胱甘肽；S-癸基谷胱甘肽；谷胱甘肽還 原乙酯；谷胱甘肽磺酸；S-己基谷胱甘肽；S-乳酰谷胱甘肽；S-甲基谷胱甘肽；S-(4-硝基 芐基）谷胱甘肽；S-辛基谷胱甘肽；S-丙基谷胱甘肽；正丁酰γ -谷氨酰半胱氨酰甘氨酸 (還簡寫為GSH-C4)或其乙酰、己酰、辛?；蚴Ｑ苌铮ㄟ€分別簡寫為GSH-C2、GSH-C6、 GSH-C8和GSH-C12) ;GSH單異丙酯（還稱為N-(N-L-谷氨酰-L-半胱氨酰）甘氨酸1-異 丙酯硫酸鹽一水合物或YM737);以及美國專利第6, 747, 009號所公開的式I的GSH衍生物 或其藥學可接受的鹽：
[0058]

【權利要求】
1. 一種綴合物，其包含： a) 谷胱甘肽轉運蛋白的配體；和 b) 包含類固醇劑的藥學可接受的納米容器， 其中a)中的配體綴合至b)中的類固醇劑和納米容器中的至少一種。
2. 如權利要求1所述的綴合物，其中所述類固醇劑選自氫化可的松、醋酸可的松、潑 尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、半琥珀酸甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西 龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、半琥珀酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質酮、半琥珀酸脫氧皮質 酮和醛甾酮。
3. 如權利要求1或2所述的綴合物，其中所述配體是這樣的配體：當將所述配體添加 至BCEC或MDCK靶細胞后18小時或更少測量時，其特異性結合所述靶細胞，或者與選自以 下的對照條件相比以提高至少10%的速率被胞吞或轉胞吞進入或通過所述靶細胞：a)缺 少GSH轉運蛋白表達的細胞；b)用過量游離GSH預處理的細胞；和c)缺少GSH部分的參照 化合物。
4. 如權利要求1-3中任一項所述的綴合物，其中所述配體選自：谷胱甘肽、S-(對溴芐 基）谷胱甘肽、Y - (L- γ -氮雜谷氨酰）-S-(對溴芐基）-L-半胱氨酰甘氨酸、S- 丁基谷胱 甘肽、S-癸基谷胱甘肽、谷胱甘肽還原乙酯、谷胱甘肽磺酸、S-己基谷胱甘肽、S-乳酰谷胱 甘肽、S-甲基谷胱甘肽、S-(4-硝基芐基）谷胱甘肽、S-辛基谷胱甘肽、S-丙基谷胱甘肽、 正丁酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、乙酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、己酰谷氨酰半胱 氨酰甘氨酸、辛酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、十二酰谷氨酰半胱氨酰甘氨酸、GSH單 異丙酯（N- (N-L-谷氨酰-L-半胱氨酰）甘氨酸1-異丙酯硫酸鹽一水合物）以及式I的谷 胱甘肽衍生物或其藥學可接受的鹽：
其中Z是012且￥是CH2，或Z是0且Y是C = 0， 札和R2獨立地選自Η、線性或支化的烷基（1-25C)、芳烷基￠-260、環(huán)烷基￠-250、 雜環(huán)陽-20〇、醚或聚醚（3-25C)、以及其中一起具有2-20C原子，并與式I的剩余部 分形成大環(huán)； R3選自Η和CH3， R4選自6-8C烷基、芐基、萘基和治療活性化合物，并且 R5選自H、苯基、CH3-和CH2-苯基。
5. 如權利要求4所述的綴合物，其中在式I的衍生物中，R3為H，R4為芐基，并且R5為 苯基。
6. 如前述權利要求中任一項所述的綴合物，其中所述藥學可接受的納米容器包括以下 物質中的至少一種： a) 載體蛋白； b) 脂質體； C)陽離子聚合物DNA復合物系統(tǒng)； d) 陽離子脂質體DNA復合物系統(tǒng)；和 e) 聚乙二醇。
7. 如權利要求6所述的綴合物，其中所述藥學可接受的納米容器是陽離子脂質體DNA 復合物系統(tǒng)，其包含陽離子脂質或兩性脂質中的至少一種；或者是陽離子聚合物DNA復合 物系統(tǒng)，其包含聚-L-賴氨酸、聚-L-鳥氨酸、聚乙烯亞胺和聚酰胺胺中的至少一種。
8. 如前述權利要求中任一項所述的綴合物，其用于治療、預防或診斷CNS病癥。
9. 如前述權利要求中任一項所述的綴合物在制備用于治療、預防或診斷CNS病癥的藥 物中的用途。
10. -種治療、預防或診斷CNS病癥的方法，其中所述方法包括向有需要的個體給予有 效劑量的如權利要求1-7中任一項所述的綴合物。
【文檔編號】A61K47/48GK104208718SQ201410377000
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2010年2月19日 優(yōu)先權日:2009年2月20日
【發(fā)明者】P·J·蓋拉德 申請人:to-BBB控股股份有限公司