一種α7煙堿型乙酰膽堿受體配體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種α7煙堿型乙酰膽堿受體配體及其制備方法，該配體包括激動(dòng)劑和顯像劑，其為1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-苯并雜環(huán)類衍生物及125I和18F-三氟甲基標(biāo)記物。該類衍生物均有較好的腦攝取，而且在腦中不同區(qū)域的吸收值與α7nAChR受體的分布基本一致，在α7nAChR靶向存在的海馬、丘腦、皮層等區(qū)域有最高的攝取，能被已知的α7nAChR配體所阻斷，不被α4β2藥物所阻斷。因此，1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-苯并雜環(huán)類衍生物及125I和18F-三氟甲基標(biāo)記物是潛在的α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑及顯像劑。
【專利說明】-種α7煙堿型乙酰膽堿受體配體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】中的一種乙酰膽堿受體的配 體，具體涉及一種α7煙堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑和125K18F-三氟甲基標(biāo)記的顯像劑及其 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 在中國，阿爾茨海默氏?。ɡ夏臧V呆）是繼心臟病、腫瘤、中風(fēng)之后的人類第四大 致死病因。因此，實(shí)現(xiàn)老年癡呆的早期診斷與治療已成為當(dāng)務(wù)之急。而基于正電子斷層掃 描（Positronemissiontomography，PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（Singlephoton emissioncomputedtomography,SPECT)的放射性藥物被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)早期診斷與治療的最 佳途徑。
[0003] 煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR)是一類門控-遞質(zhì)離子通道，它由α亞基（如 α2_α10)和β亞基（β2_β4)構(gòu)成。而α7煙堿型乙酰膽堿受體（a7nAChR)則是由 5個(gè)完全相同的α亞基構(gòu)成的同源五聚體，它主要存在于海馬，丘腦以及大腦皮質(zhì)等有關(guān) 于記憶、學(xué)習(xí)等的重要區(qū)域。近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行 性疾病的病人腦中均發(fā)現(xiàn)了a7nAChR蛋白質(zhì)密度的減少，在基因剔除、亞型選擇性配體 等方面的研究表明：靶向性的a7nAChR配體能夠提高認(rèn)知能力以及聽覺門控缺陷，例如 PNU-282987、PHA-543613以及A-582941等高選擇性的a7nAChR激動(dòng)劑提高了感覺-門 控缺陷、短期工作記憶、以及記憶固化等模型的認(rèn)知功能。因此，針對(duì)α7煙堿型乙酰膽堿 受體激動(dòng)劑及放射性配體的合成也越來越受到廣泛的關(guān)注。
[0004]目前已經(jīng)研究了很多a7nAChR激動(dòng)劑、拮抗劑以及放射性配體，如非放射性的 PNU-282987、PHA-543613、A-582941、SSR180711 等，還有nC、18F標(biāo)記的PET顯像劑，以及123I 標(biāo)記的SPECT顯像劑，主要為1-氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷衍生物，1，4-二氮雜二環(huán)[3. 2. 2] 壬烷衍生物，3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 0]辛烷衍生物。，雖然大部分配體都能進(jìn)入腦中，但是 都呈現(xiàn)出了較低的受體親和性，例如藥物[nC]CHIBA-1001是唯一一個(gè)已經(jīng)在人體上做研 究的a7nAChRPET顯像劑，但是仍然顯示出了低的特異性連接（Ki = 46)。而由于α7 nAChR在人腦中低的祀密度（5-15fmol/mg蛋白），更加需要高親和性的配體來達(dá)到顯像、治 療的目的。因此，制備高親和性的a7nAChR激動(dòng)劑以及PET和SPECT顯像劑具有重要意 義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-苯并雜環(huán)類衍生物和 其 125K18F-三氟甲基標(biāo)記物及其制備方法，以得到高親和性的α7煙堿型乙酰膽堿受體激 動(dòng)劑和STECT/PE顯像劑。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種α7煙堿型乙酰膽堿受體配體，包括激動(dòng)劑和顯像劑，所述乙酰膽堿受體配 /Ν>? y 體的結(jié)構(gòu)式為其中，X、Y為雜原子，ζ包括標(biāo)記后的或沒標(biāo)記的鹵素 原子（沒有標(biāo)記的α7煙堿型乙酰膽堿受體配體為激動(dòng)劑，標(biāo)記后的α7煙堿型乙酰膽堿 受體配體為顯像劑）。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述X為氮原子。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述Y為氮原子或硫原子。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Z為碘原子（I)或三氟甲基（CF3)。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述Z為125I或18F-CF315
[0012] 一種α7煙堿型乙酰膽堿受體顯像劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體，其特征在于：所述乙酰膽堿受體配體的結(jié)構(gòu)式
為 其中，X、Y為雜原子，Z包括標(biāo)記后的或沒標(biāo)記的鹵素原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體，其特征在于：所述X為氮原 子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體，其特征在于：所述Y為氮原 子或硫原子。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體，其特征在于：所述Z為碘原 子或三氟甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體，其特征在于：所述Z為125I或 18F-CF3O
6. -種α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以 下步驟：
51 :以化合物I和化合物II為原料在胺類化合物的作用下生成化合物III，所述胺類 化合物為N，N-二異丙基乙胺； 52 :在所述步驟S2中，具體的反應(yīng)條件為：以甲苯為溶劑，以Pd (PPh3)4為催化劑，化合 物III與六正丁基錫進(jìn)行取代反應(yīng)生成化合物IV ; 53 :以化合物IV為原料生成目標(biāo)化合物V。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體的制備方法，其特征在于：在 所述步驟S3中，化合物IV與Na125I在雙氧水和鹽酸的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到 125I標(biāo)記的目 標(biāo)化合物Va,
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體的制備方法，其特征在于：在 所述步驟S3中，化合物IV與I2在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到?jīng)]有標(biāo)記的目標(biāo)化合物Va'，
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體的制備方法，其特征在于：在 所述步驟S3中，化合物IV與I2進(jìn)行反應(yīng)得到化合物Va'，化合物Va'與氯代二氟乙酸甲酯 和 18F標(biāo)記的化合物進(jìn)行反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物Vb，
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的α 7煙堿型乙酰膽堿受體配體的制備方法，其特征在于：在 所述步驟S3中，化合物IV與12進(jìn)行反應(yīng)得到化合物Va'，將三氟甲基硅烷加入CuI、KF和 化合物Va'的混合溶液中在60°C下攪拌反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物Vb'，
【文檔編號(hào)】A61K31/551GK104262348SQ201410400275
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月15日
【發(fā)明者】張華北, 吳愛琴, 劉永娟 申請人:北京師范大學(xué)