作為jak抑制劑的5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為JAK抑制劑的5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-甲酰胺化合物，所述化合物可以制備為藥物組合物，可以用于預(yù)防和治療包括人在內(nèi)的哺乳動物的多種病癥，所述病癥包括但不限于炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病。
【專利說明】作為JAK抑制劑的5-苯基-[1, 2, 4]三唑并[1,5-A]吡 啶-2-甲酰胺化合物
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請為2010年6月25日提交的、發(fā)明名稱為"作為JAK抑制劑的5-苯 基-[1，2,4]三唑并[1，54]吡啶-2-甲酰胺化合物"的？(：1'申請？(：17^?2010/059064 的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2011年12月26日，申請?zhí)枮?201080028631. 4。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及JAK抑制劑化合物，JAK屬于參與炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移 植排斥、涉及軟骨更新（turnover)受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關(guān) 的疾病的酪氨酸激酶家族。具體而言，本發(fā)明化合物抑制JAKl和JAK2。本發(fā)明還提供所述 化合物、含有所述化合物的藥物組合物的生產(chǎn)方法和通過施用本發(fā)明化合物預(yù)防和/或治 療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和 /或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病的方法。
[0004] Janus激酶（JAK)是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子信號從膜受體到STAT轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸 激酶?，F(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)描述了四種從1(家族成員：從1(1、從1(2、從1(3和了￥1(2。當(dāng)細(xì)胞因子與其 受體結(jié)合時，JAK家族成員自磷酸化和/或彼此轉(zhuǎn)磷酸化，隨后STATs磷酸化，然后遷移至 細(xì)胞核內(nèi)以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)適用于干擾素、大多數(shù)白細(xì)胞介素以及多 種細(xì)胞因子和內(nèi)分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人（2008))。
[0005] 遺傳學(xué)模型和小分子JAK抑制劑的組合研究揭示了幾種JAKs的治療潛能。通過 小鼠和人遺傳學(xué)確證JAK3是免疫抑制靶點（O'SheaJ.等人（2004))。JAK3抑制劑成功用 于臨床開發(fā)，最初用于器官移植排斥，但后來也用于其它免疫炎性適應(yīng)證，例如類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎（RA)、銀屑病和克隆病(http://clinicaltrials.Rov/)。
[0006] TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點，已經(jīng)通過人遺傳學(xué)和小鼠剔除研究確證（Levy D.和LoomisC. (2007))。
[0007] JAKl是免疫炎性疾病領(lǐng)域的新靶點。將JAKl與其它JAKs雜二聚化以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因 子驅(qū)動的促炎信號傳導(dǎo)。因此，預(yù)期抑制JAKl和/或其它JAK對于一系列炎性病癥和其它 由JAK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動的疾病是具有治療益處的。

【背景技術(shù)】
[0008] 軟骨變性是很多疾病的標(biāo)志，其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎是最主要的。類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎（RA)是慢性關(guān)節(jié)變性疾病，其特征在于關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎癥和破壞。當(dāng)疾病未受 抑制時，由于關(guān)節(jié)功能性的喪失導(dǎo)致實質(zhì)性的失能和疼痛，甚至過早死亡。因此，RA治療的 目的不僅在于延緩疾病，而且在于獲得減輕，從而終止關(guān)節(jié)破壞。除了疾病結(jié)果的嚴(yán)重性， 高度普遍的RA(全球?〇. 8%的成年人受到困擾）意味著很高的社會經(jīng)濟沖擊。（關(guān)于RA 的綜述，參見Smolen和Steiner(2003);Lee和Weinblatt(2001);Choy和Panayi(2001);0'Dell(2004)和Firestein(2003))。
[0009]骨關(guān)節(jié)炎（也稱為0A，或磨損關(guān)節(jié)炎）是最常見的關(guān)節(jié)炎形式，其特征在于關(guān)節(jié)軟 骨的損失，通常伴隨骨肥大和疼痛。關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的深入綜述，參見Wieland等人，2005。 [0010] 骨關(guān)節(jié)炎難以治療。目前，尚無法治愈，治療集中于緩解疼痛和防止患病關(guān)節(jié)變 形。常用的治療包括應(yīng)用非留體抗炎藥（NSAID)。盡管對于骨關(guān)節(jié)炎的治療營養(yǎng)保健品例 如軟骨素和硫酸葡糖胺被確認(rèn)是安全有效的選擇，然而最近的臨床試驗表明兩種治療不能 降低與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛（Clegg等人，2006)。
[0011] 刺激合成代謝過程、阻斷分解代謝過程或這兩者的組合，可以使軟骨穩(wěn)定，并甚至 可能逆轉(zhuǎn)損傷，從而防止疾病的進一步惡化。已發(fā)現(xiàn)了矯正骨關(guān)節(jié)炎疾病期間出現(xiàn)的關(guān)節(jié) 軟骨損傷的治療方法，但目前無一能原位和體內(nèi)介導(dǎo)軟骨再生?？偠灾?，目前尚沒有有效 的矯正骨關(guān)節(jié)炎疾病的藥物。
[0012] Vandeghinste等人（W0 2005/124342)發(fā)現(xiàn)JAKl可以作為靶點，對它的抑制對于 數(shù)種疾?。ò?A)的治療可能具有相關(guān)性。小鼠中JAKl基因的剔除證實JAKl在發(fā)育過 程中發(fā)揮必要的非冗余作用JAKl-/-小鼠在出生后24小時內(nèi)死亡并且淋巴細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重 受損。另外，JAKl-/-細(xì)胞不對或很少對應(yīng)用II類細(xì)胞因子受體的細(xì)胞因子、應(yīng)用γ-e亞 基用于信號傳導(dǎo)的細(xì)胞因子受體和應(yīng)用gpl30亞基用于信號傳導(dǎo)的細(xì)胞因子受體家族反 應(yīng)（Rodig等人，1998)。
[0013] 多組參與了軟骨細(xì)胞生物學(xué)中JAK-STAT的信號傳導(dǎo)。Li等人（2001)指出制癌蛋 白M通過活化JAK/STAT和MPK信號傳導(dǎo)途徑而誘導(dǎo)初級軟骨細(xì)胞中MMP和--ΜΡ3基因表 達(dá)。Osaki等人（2003)指出軟骨細(xì)胞中干擾素γ介導(dǎo)的膠原II抑制與JAK-STAT信號傳導(dǎo) 有關(guān)。ILl-β通過減少基質(zhì)組分的表達(dá)和通過誘導(dǎo)膠原酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（N0S2) (其介導(dǎo)一氧化氮（NO)的產(chǎn)生）的表達(dá)而誘導(dǎo)軟骨的分解代謝。Otero等人（2005)指出 瘦蛋白和ILl-β協(xié)同誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中NO的產(chǎn)生和N0S2mRNA的表達(dá)，并且指出這種作用可 以被JAK抑制劑阻斷。Legendre等人（2003)指出IL6/IL6受體誘導(dǎo)牛關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中軟 骨特異性基質(zhì)基因膠原II、軟骨聚集蛋白聚糖核心和連接蛋白的下調(diào)，并且指出這種作用 通過JAK/STAT信號傳導(dǎo)介導(dǎo)。因此，這些觀察表明JAK激酶活性在軟骨體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起作用 以及JAK激酶抑制劑具有治療潛能。
[0014]JAK家族成員還與其它病癥有關(guān)，包括骨髓增殖性障礙（O'Sullivan等人，2007， MolImmunol. 44 (10) :2497-506)，其中在JAK2中鑒定出存在突變。這表明JAK、特別是JAK2 的抑制劑還能用于治療骨髓增殖性障礙。另外，JAK家族、特別是JAK1、JAK2和JAK3,與 癌癥、特別是白血病例如急性髓性白血病（〇'Sullivan等人，2007,MolImmunol. 44(10): 2497-506;Xiang等人，2008, "IdentificationofsomaticJAKlmutationsinpatients withacutemyeloidleukemia(急性髓性白血病癥者中體JAKl突變的鑒定）'^Blood第一 版文章，在線發(fā)表于2007年12月26日；DOI10. 1182/blood-2007-05-090308)和急性淋 巴細(xì)胞白血?。∕ullighan等人，2009)或?qū)嶓w瘤例如子宮平滑肌肉瘤（Constantinescu等 人，2007,TrendsinBiochemicalSciences33(3) :122-131)、前列腺癌（Tam等人，2007， BritishJournalofCancer，97,378_383)相關(guān)。這些結(jié)果表明JAK、特別是JAKl和 / 或 JAK2的抑制劑還可以用于治療癌癥（白血病和實體瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌）。
[0015]另外，Castleman病、多發(fā)性骨髓瘤、系膜增殖性腎小球腎炎、銀屑病和卡波西肉瘤 可能歸因于細(xì)胞因子IL-6的分泌過多，IL-6的生物學(xué)效應(yīng)是通過細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號傳 導(dǎo)介導(dǎo)的（TetsujiNaka,NorihiroNishimoto和TadamitsuKishimoto，ArthritisRes 2002,4(suppl3) :S233-S242)。該結(jié)果表明，JAK的抑制劑還可以用于治療所述疾病。
[0016]目前的治療不令人滿意，因此仍然需要鑒定出另外的化合物，所述化合物可用于 治療變性關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松，特別是骨關(guān)節(jié)炎。因此，本發(fā) 明提供化合物、它的制備方法和包含本發(fā)明化合物以及合適藥物載體的藥物組合物。本發(fā) 明還提供本發(fā)明化合物在制備用于治療變性關(guān)節(jié)疾病的藥物中的用途。尤其是本發(fā)明提供 在體內(nèi)顯示顯著提高的效能的新JAK抑制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 發(fā)明概述
[0018] 本發(fā)明是基于這樣一個發(fā)現(xiàn)：本發(fā)明化合物能作為JAK抑制劑，用于治療炎癥、自 身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6 分泌過多相關(guān)的疾病。在一個具體方面，本發(fā)明化合物是JAKl和JAK2的抑制劑。本發(fā)明 還提供了生產(chǎn)所述化合物的方法、包含所述化合物的藥物組合物和通過施用本發(fā)明化合物 治療炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形 和/或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病的方法。
[0019] 因此，在本發(fā)明的第一方面，提供式（I)的本發(fā)明化合物：
[0020]

【權(quán)利要求】
1. 式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 藥物組合物，該藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和藥用有效量的權(quán)利要求1所 要求保護的化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所要求保護的藥物組合物，該藥物組合物還包含其他的治療物質(zhì)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護的化合物在制備藥物中的用途。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護的化合物或根據(jù)權(quán)利要求2所要求保護的藥物組合物， 其用作藥物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護的化合物，其用于治療、防止或預(yù)防炎癥、自身免疫疾 病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多 相關(guān)的疾病。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所要求保護的化合物在制備用于治療、防止或預(yù)防下列疾病的藥物 中的用途：炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟 骨畸形和/或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病。
8. 用于治療、防止或預(yù)防炎癥、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受 損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌過多相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括施用足夠 使所述治療、防止或預(yù)防有效的量的權(quán)利要求1的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求2或3的藥物 組合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6或8所要求保護的化合物或方法，其中將根據(jù)權(quán)利要求1所要求保 護的化合物與其他治療物質(zhì)聯(lián)合施用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所要求保護的藥物組合物或者根據(jù)權(quán)利要求9所要求保護的化合 物或方法，其中所述其他治療物質(zhì)是用于治療、防止或預(yù)防下列疾病的物質(zhì)：炎癥、自身免 疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及軟骨更新受損的疾病、先天軟骨畸形和/或與IL6分泌 過多相關(guān)的疾病。
【文檔編號】A61P37/02GK104262337SQ201410408911
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日:2009年6月26日
【發(fā)明者】C·J·M·梅內(nèi)特, K·K·斯米茨 申請人:加拉帕戈斯股份有限公司