N-取代苯磺?；脏玎侯惢衔锘衔锛捌渲苽浞椒ê陀猛?br> 【專利摘要】本發(fā)明涉及一類N-取代苯磺酰基吩噻嗪類化合物及其制備方法和用途。具體地，涉及一類具有式I結(jié)構(gòu)的N-取代苯磺酰基吩噻嗪類化合物及其制備方法，式I結(jié)構(gòu)的N-取代苯磺酰基吩噻嗪類化合物作為活性有效成分的藥物組合物及其在預(yù)防或治療與精氨酸加壓素V1a受體、精氨酸加壓素V1b受體、精氨酸加壓素V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病中的用途。
【專利說明】N-取代苯磺酰基吩噻嗪類化合物化合物及其制備方法和 用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類N-取代苯磺?；脏玎侯惢?合物及其制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 精氨酸加壓素 （arginine vasopressin, AVP)，又叫抗利尿激素、血管加壓素、是腦 垂體分泌的一種肽類激素，經(jīng)受體-G蛋白-第二信使途徑，調(diào)節(jié)機(jī)體體液平衡等多種功能。 AVP在調(diào)節(jié)人體游離水的重吸收、體液的等滲濃度、血液容積、血壓、細(xì)胞收縮、細(xì)胞增殖和 腎上腺皮質(zhì)激素的分泌等方面扮演著重要角色。
[0003] 精氨酸加壓素通過與加壓素受體結(jié)合發(fā)揮各種生理作用。加壓素受體可分為Via、 Vlb和V2二種亞型。Via受:體分布在血管平滑肌、肌細(xì)胞和血小板，參與血管收縮、血小板 聚集和肝糖元分解；Vlb受體分布在腦垂體前葉，調(diào)控腎上腺皮質(zhì)激素的分泌；V2受體主要 分布在腎臟的腎集合小管，調(diào)控游離水的重吸收。抑制精氨酸加壓素受體，可產(chǎn)生一系列生 理作用。
[0004] 研究表明，精氨酸加壓素受體拮抗劑在預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早 產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬 化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的 低鈉血癥中有積極作用。苯并氮雜卓類化合物考尼伐坦、托伐普坦等的開發(fā)已經(jīng)成為上述 疾病治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向。這類化合物具有對(duì)精氨酸加壓素受體的拮抗活性，并因此 可應(yīng)用于治療上述疾病。
[0005] 作為上述疾病的治療藥物，苯并氮雜卓類化合物無論是在活性、副作用方面還是 物化特性方面都還存在一定的不足。本發(fā)明提出一類N-取代苯磺?；脏玎侯惢衔铮?有精氨酸加壓素拮抗作用，對(duì)上述疾病的治療和預(yù)防有著積極作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類N-取代苯磺?；脏玎侯惢衔?。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有精氨酸加 壓素受體拮抗活性，可用于預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素 釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊 亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥等疾病。
[0009] 本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以該類化合物為主要活性成分的藥物組合物。
[0010] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0011] 本發(fā)明具體涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中， R1為氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基、硝基、烷氧基、低 級(jí)燒基取代的氣基；
R2為氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基、硝基、烷氧基、低 級(jí)烷基取代的氨基；R2對(duì)苯環(huán)的取代可以為單取代或者多取代； R3為氫原子、低級(jí)烷基、鹵素或者羥基取代的低級(jí)烷基或者如式 所示基 團(tuán)； R4為氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基、硝基、烷氧基、低 級(jí)烷基取代的氨基；R4對(duì)苯環(huán)的取代可以為單取代或者多取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，在式I中： R1優(yōu)先為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基或鹵素取代的低級(jí)烷基；
R2優(yōu)先為氫!原子、齒素原子、低級(jí)燒基、齒素取代的低級(jí)燒基、硝基、燒氧基、低級(jí)燒基 取代的氨基；R2對(duì)苯環(huán)的取代優(yōu)先為單取代或者二取代； R3優(yōu)先為氫原子、低級(jí)烷基或鹵素取代的低級(jí)烷基或者如式 所示基團(tuán)； &優(yōu)先為氫1原子、--素原子、低級(jí)燒基、--素取代的低級(jí)燒基、硝基、燒氧基，低級(jí)燒基 取代的氨基；R4對(duì)苯環(huán)的取代優(yōu)先為單取代或者二取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1?2所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其特征在于，在式I中： R1優(yōu)先為氯、氟、氫、甲基或者三氟甲基；
R2優(yōu)先為氫、氟、氯、Cl?C4烷基、硝基、甲氧基；R2對(duì)苯環(huán)的取代優(yōu)先為單取代或者二 取代； R3優(yōu)先為氫原子、Cl?C4燒基或鹵素取代的Cl?C4燒基或者如式 殲示 基團(tuán)； R4優(yōu)先為氫、氟、氯、Cl?C4烷基、硝基、甲氧基；R4對(duì)苯環(huán)的取代優(yōu)先為單取代或者二 取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于：
化合物II與化合物III在-5?60°C下反應(yīng)得到化合物IV，化合物IV在O?80°C下 還原得到化合物V，化合物V與化合物VI在-5?60°C下反應(yīng)得到化合物I，上述Rp R2和 的定義與權(quán)利要求1?3相同。
5. 根據(jù)權(quán)利1?3任一項(xiàng)所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物在制備預(yù)防或治療與精氨酸加 壓素 Vla受體、精氨酸加壓素 Vlb受體、精氨酸加壓素 V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管 緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于，所述的與精氨酸加壓素 Vla受體、精氨酸 加壓素 Vlb受體、精氨酸加壓素 V2受體、交感神經(jīng)系統(tǒng)或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 相關(guān)的疾病包括：高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂， 腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心 力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥。
7. -種具有權(quán)利要求5?6任一項(xiàng)所述作用的藥物組合物，它包含治療有效量的如權(quán) 利要求1?3任一項(xiàng)具有式I結(jié)構(gòu)化合物及一種或多種藥用載體。
【文檔編號(hào)】A61P5/38GK104230848SQ201410409257
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年8月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月19日
【發(fā)明者】劉穎, 劉登科, 穆帥, 岳南, 龔珉, 支爽, 劉昌孝 申請(qǐng)人:天津藥物研究院