右美沙芬在治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征中的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及右美沙芬在治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征中的應用。實驗顯示，使用右美沙芬治療眼瞼痙攣或梅杰綜合癥療患者主觀癥狀緩解明顯，BFM下降70%，JRS下降3.7，療效持續(xù)時間長，療效明顯，不會產(chǎn)生耐藥性。
【專利說明】右美沙芬在治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征中的應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術領域】，具體地說，是右美沙芬在治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征 中的應用。

【背景技術】
[0002] 眼瞼痙攣表現(xiàn)為眼輪匝肌的異常收縮導致的瞬目頻繁及閉眼延長、睜眼困難。多 中年以后起病，女性稍多于男性，一般緩慢起病，從早期的雙側(cè)眨眼頻繁，逐漸發(fā)展為雙眼 陣發(fā)性的不自主閉眼、睜眼困難、眼裂縮小，病程可數(shù)月至數(shù)年。可伴有畏光、怕吹風、易流 淚，情緒波動易加重等特點?；颊呖呻p側(cè)先后起病，也可同時起病，但最終多累及雙側(cè)，且 雙側(cè)癥狀同步、無明顯輕重差異，當然也有少見的雙側(cè)癥狀明顯程度不一的患者。因此，該 病的診斷主要根據(jù)典型的臨床癥狀。除眼瞼癥狀以外，部分患者在病程中還逐漸出現(xiàn)了面 部、口部、下頜、頸部等頭面頸部其他肌肉的不自主異常運動，即臨床上所謂的"梅杰綜合征 (Meige Syndrome)"。由此可見，眼瞼痙攣和梅杰綜合征很可能是同一疾病不同程度或不同 發(fā)展階段的兩種表現(xiàn)，前者通常是疾病的早期階段，僅累及雙側(cè)眼瞼部肌肉，后者可能是該 病進一步發(fā)展、加重的表現(xiàn)。當然，也有患者起病多年但癥狀仍僅限于眼瞼，而有些患者剛 發(fā)病不久即為梅杰綜合征表現(xiàn)。
[0003] 在起病最初期，患者多有眼部干澀、瘙癢、異物感等前驅(qū)癥狀，此時多未引起足夠 重視或前往眼科就診，典型病癥出現(xiàn)后也曾四處求醫(yī)卻常常無處可治，僅僅接受一些藥物、 中醫(yī)理療亦或是偏方等治療，往往多無明顯療效。隨著病情加重，有些患者發(fā)作時甚至需用 手掰開雙眼，而有些病變范圍進一步擴展至口部、咽喉而引起咀嚼吞咽和言語功能障礙等。 因此，該病不僅影響患者容貌，更嚴重影響患者的日常生活及社會工作，擾亂患者心理和精 神狀態(tài)。臨床上常能聽到患者"得了這種怪病生不如死"的痛苦訴說。因此，眼瞼痙攣和梅 杰綜合征雖然看似"小病"，且確實并非致命性疾病，但對患者帶來的痛苦和危害是極大的。
[0004] 眼瞼痙攣和梅杰綜合征均屬于肌張力障礙，這是一種以肌肉持續(xù)收縮、扭轉(zhuǎn)、重復 運動和姿勢異常為特點的運動障礙疾病。肌張力障礙可以按病因或者受累的軀體部位來分 類。沒有明確病因的稱為原發(fā)性肌張力障礙。原發(fā)性肌張力障礙可進一步分為散發(fā)型和遺 傳型，后者的致病基因多可定位于肌張力障礙-扭轉(zhuǎn)痙攣（DYT)基因家族中。有明確病因， 如外傷、代謝異常、神經(jīng)變性、藥物或卒中的即為繼發(fā)性肌張力障礙。根據(jù)受累范圍的不同， 肌張力障礙又可分為局灶性肌張力障礙、節(jié)段性肌張力障礙、多灶性肌張力障礙、偏身肌張 力障礙和全身肌張力障礙。因此，按病因區(qū)分，眼瞼痙攣和梅杰綜合征多屬病因不明的原發(fā) 性散發(fā)性肌張力障礙；按受累部位區(qū)分，眼瞼痙攣是局灶性肌張力障礙，而梅杰綜合征累及 范圍更廣，為節(jié)段性顱頸部肌張力障礙。
[0005] 目前對眼瞼痙攣/梅杰綜合征的治療，主要有肉毒桿菌毒素注射、口服藥物、及手 術治療。A型肉毒桿菌毒素是目前美國FDA批準的治療眼瞼痙攣/梅杰綜合征的藥物，準確 注射面部受累肌肉后，部分患者癥狀可得到有效控制，但療效維持時間僅數(shù)月，且反復注射 后可形成抗體使得療效隨之下降，并對肌肉有潛在的毒副作用可致使肌肉萎縮等，其他副 作用包括局部瘀斑、感染、眼瞼下垂、面癱等。
[0006] 口服治療眼瞼痙攣/梅杰綜合征的藥物種類繁多，包括抗膽堿能類、苯二氮卓類、 GABA受體激動劑、多巴胺前體類、多巴胺受體激動劑、5-羥色胺受體拮抗劑、抗精神病類、 抗驚厥類、抗心律失常類藥物等。多項報道表明抗膽堿類如苯海索、苯托品，苯二氮卓類如 氯硝西泮、勞拉西泮等對部分患者能達到一定療效。這些藥物的外周副作用包括口干、視物 模糊、便秘和小便困難等，可用適當?shù)妮o助藥物對癥治療。中樞副作用的出現(xiàn)如意識模糊、 記憶障礙、幻覺、嗜睡等則必須減量或停藥。因此，需根據(jù)每個患者來不斷調(diào)整個體化的用 藥方案、劑量以達到藥效和副作用的平衡。然而，尚無研究能證明上述口服藥物的確切療 效。
[0007] 近年來，運用立體定向手術技術，對大腦深部內(nèi)側(cè)蒼白球（GPi)行深部腦刺激 (DBS)，以治療眼瞼痙攣/梅杰綜合征的有效案例時有報道，但整體手術療效并不確切，且 術后往往出現(xiàn)肢體癱瘓、言語障礙、行走異常、共濟失調(diào)等并發(fā)癥，另有術后嚴重精神障礙 甚至導致自殺的報道。另外，開展此項技術需高精尖設備和儀器的硬件支持，故治療費用遠 遠高于其他治療方案。因此就目前而言，該技術尚無法成為患者的首選。
[0008] 右美沙芬（Dextromethorphan),又名右甲嗎喃，英文簡稱DM或DXM，是一種鎮(zhèn)咳藥 物，它的氫溴酸鹽常用于藥品中。右美沙芬為中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制延腦的咳嗽中樞而發(fā) 揮作用。本品為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發(fā)揮中樞性 鎮(zhèn)咳作用。其鎮(zhèn)咳強度與可待因相等或略強。無鎮(zhèn)痛作用，長期應用未見耐受性和成癮性。 治療劑量不抑制呼吸?？诜蘸?，15?30分鐘起效，作用可維持3?6小時，血漿中原 型藥物濃度很低。主要用于干咳，適用于感冒、急性或慢性支氣管炎、支氣管哮喘、咽喉炎、 肺結(jié)核以及其他上呼吸道感染時的咳嗽。而對于眼瞼痙攣/梅杰綜合征的藥效報道至今未 有。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中的不足，提供右美沙芬在治療肌張力障礙的藥物 中的應用。
[0010] 本發(fā)明的再一的目的是，提供右美沙芬在治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征的藥物中的 應用。
[0011] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案是： 所述右美沙芬在制備治療肌張力障礙的藥物中的應用。
[0012] 為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術方案是： 所述右美沙芬在制備治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征的藥物中的應用。
[0013] 本發(fā)明優(yōu)點在于：使用右美沙芬治療眼瞼痙攣或梅杰綜合癥療效持續(xù)時間長，效 果明顯，不會產(chǎn)生耐藥性。

【具體實施方式】
[0014] 我們在臨床治療眼瞼痙攣/梅杰綜合征的工作中，無意間發(fā)現(xiàn)一例長期自行口服 右美沙芬緩解癥狀的病例。該例患者為44歲男性，眼瞼痙攣病史11年，近1年來因感冒咳 嗽而自行服用右美沙芬，服藥后眼瞼痙攣癥狀明顯緩解，停藥后癥狀即加重，故保持每日服 用，癥狀控制良好。隨后我們對四十例眼瞼痙攣/梅杰綜合征患者進行了該藥物的實驗性 治療，采用BFM、JRS及BSDI評分系統(tǒng)對癥狀行標準化評估，隨訪(平均半年時間）發(fā)現(xiàn)，患 者主觀癥狀緩解明顯，BFM下降70%，JRS下降3. 7,客觀評分證實療效確切。
[0015] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細說明。
[0016] 實施例1 1、病例選擇 2013年我院或外院確診的眼瞼痙攣與梅杰綜合癥療患者80例進行觀察，病人隨機分 成兩組。治療組40例，男性7例，女性33例；年齡45?74歲，平均58. 0±8. 50歲。對照組 40例，男性9例，女性31例；年齡44?70歲，平均年齡55. 2±8. 20歲。兩組患者一般資料 經(jīng)統(tǒng)計學處理，相比差異均無顯著性意義（P>〇. 05)，具有可比性。
[0017] 2、納入標準 (1)不自主的肌肉收縮累及眼輪匝肌和/或降眉間肌、額肌、皺眉肌、鼻?。唬?)收縮的 高峰有短暫的持續(xù)，表現(xiàn)為異常動作或姿勢；（3)發(fā)作間期不定，但異常運動的方向、模式 不變、受累的肌群較為恒定，肌力不受影響；（4)隨意運動時加重，休息、隨眠時減輕，精神 緊張、不良情緒和勞累常使病情加重；（5)病程早期有"感覺詭異現(xiàn)象";（6)精神緊張、情緒 激動、疲勞加重。
[0018] 3、治療方法 治療組患者服用氫溴酸右美沙芬片（每片含主要成分為氫溴酸右美沙芬15毫克，國藥 準字H44025297,廣東華南藥業(yè)集團有限公司）每人每次1片，1日3次，治療期間不采取其 它眼瞼痙攣與梅杰綜合癥治療手段，半年后隨訪?？瞻讓φ战M不采用任何治療手段。
[0019] 4、療效標準及判斷 用Jankovic評定量表（Jankovic Rating Scale，JRS)評價患者治療前后痙攣水平。 JRS量表用于評價眼瞼痙攣癥狀的嚴重程度和眼瞼痙攣的頻率，得分總和從0到8分，包括 兩類：嚴重程度（〇=無；1=微小的，只有在外部刺激時才增加眨眼次數(shù)；3=中度，很明顯的 痙攣伴輕度的功能受限；4=重度，眼瞼痙攣至功能受限可能累及面部）和頻率（0=無；1=眨 眼的頻率輕微增加；2=眨眼頻率間隔小于1秒；3=眼瞼痙攣程度持續(xù)時間大于1秒，在清醒 的時間里眼瞼張開的時間大于50% ;4=功能性盲，在清醒的時間的50%以上出現(xiàn)持續(xù)的眼瞼 痙攣閉合)。
[0020] 采用BFM、JRS評分系統(tǒng)對癥狀行標準化評估。
[0021] 5、結(jié)果 表1治療組治療結(jié)果

【權利要求】
1. 右美沙芬在制備治療肌張力障礙的藥物中的應用。
2. 右美沙芬在制備治療眼瞼痙攣或梅杰綜合征的藥物中的應用。
【文檔編號】A61P27/02GK104188970SQ201410423792
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月26日 優(yōu)先權日:2014年8月26日
【發(fā)明者】李世亭, 唐寅達, 鄭學勝, 王曉強, 應婷婷 申請人:上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院