一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于冷凍干燥【技術(shù)領(lǐng)域】，公開(kāi)了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。該冷凍干燥方法包括：取無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預(yù)冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；該升華干燥過(guò)程中的真空度不超過(guò)閾值A(chǔ)；該閾值A(chǔ)滿(mǎn)足：20μbar≤閾值A(chǔ)≤1000μbar；該無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學(xué)上可接受的輔料和注射用水。本發(fā)明提供的冷凍干燥方法通過(guò)控制升華干燥過(guò)程中的真空度，有效防止了所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率、成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，使各個(gè)批次產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于冷凍干燥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及到一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。

【背景技術(shù)】
[0002]川芎嗪是從川芎中提取的活性成分，化學(xué)名稱(chēng)為四甲吡嗪，分子式為C18H12N2，現(xiàn)已可以人工合成。川芎嗪是川芎治療心腦血管疾病的有效成分之一，研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對(duì)腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸及PAF(血小板活化因子)誘導(dǎo)的人血小板聚集有抑制作用，并對(duì)已聚集的血小板有解聚作用。此外，它還可擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)和增加腦血流量。
[0003]目前，已將川芎嗪制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，在心腦血管疾病的防治中應(yīng)用最為廣泛。在臨床應(yīng)用中，鹽酸川芎嗪為常見(jiàn)藥物，其常以注射給藥。注射用鹽酸川芎嗪是一種處方藥，適用于腦供血不足，腦血栓，冠心病，脈管炎，血管外科，心血管內(nèi)科，神經(jīng)內(nèi)科。調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射用鹽酸川芎嗪的副作用小、對(duì)腎臟、心臟、腦具有一定的保護(hù)作用，所以，該藥物為臨床常用藥物之一，市場(chǎng)需求量大。
[0004]在藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程中，注射用鹽酸川芎嗪被制成凍干粉針劑。鹽酸川芎嗪凍干粉針劑由鹽酸川芎嗪、輔料和注射用水凍干制成?，F(xiàn)有的注射用鹽酸川芎嗪在真空冷凍干燥過(guò)程中存在收率較低、所得產(chǎn)品中鹽酸川芎嗪的含量波動(dòng)較大等問(wèn)題，主要表現(xiàn)在產(chǎn)品發(fā)生了萎縮，不合格產(chǎn)品多。這導(dǎo)致了有些鹽酸川芎嗪不符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，甚至直接影響所得鹽酸川芎嗪的質(zhì)量穩(wěn)定性、使用安全性。
[0005]冷凍干燥技術(shù)是指將水溶液在低溫下凍結(jié)，而后在真空狀態(tài)下將其中的水分不經(jīng)過(guò)液體狀態(tài)而直接升華，這樣干燥后的物質(zhì)，其物理、化學(xué)和形狀基本不變，有效成分損失小、復(fù)水性好，密封保存周期長(zhǎng)。在藥品的冷凍干燥過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生多種應(yīng)力，對(duì)凍干藥物的藥性、質(zhì)量穩(wěn)定性有很大影響，因此對(duì)藥品冷凍干燥過(guò)程進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，對(duì)于獲得質(zhì)量穩(wěn)定、使用安全的藥物具有十分重要的意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。本發(fā)明提供的冷凍干燥方法提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率，所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑質(zhì)量穩(wěn)定，符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更有利于鹽酸川芎嗪的工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0008]本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，其包括:
[0009]取無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預(yù)冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；
[0010]該升華干燥過(guò)程中的真空度不超過(guò)閾值A(chǔ) ;
[0011]該閾值A(chǔ)滿(mǎn)足:20ybar彡閾值A(chǔ)彡1000 μ bar ；
[0012]該無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學(xué)上可接受的輔料和注射用水。
[0013]在現(xiàn)有的鹽酸川芎嗪的冷凍干燥過(guò)程中，可選用較高的真空度，較高的真空度有利于提高鹽酸川芎嗪的升華干燥速率；或者在抽真空達(dá)到一個(gè)真空度之后整個(gè)冷凍干燥過(guò)程不再控制真空度。但是，本發(fā)明在進(jìn)行升華干燥時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)控制升華干燥過(guò)程中的真空度不超過(guò)閾值A(chǔ)時(shí)，20 μ bar <閾值A(chǔ) ( 1000 μ bar,能夠有效防止所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，也減小了冷凍干燥過(guò)程中的鹽酸川芎嗪含量的損失；并且本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)該真空度條件下，所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的水分含量穩(wěn)定，提高了成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。相比常規(guī)的較高的真空度，本發(fā)明還能有效降低能耗，節(jié)約能源，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0014]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥過(guò)程中的閾值A(chǔ)滿(mǎn)足:100 μ bar彡閾值A(chǔ)彡1000 μ bar。進(jìn)一步優(yōu)選為:300 μ bar彡閾值A(chǔ)彡1000 μ bar。更進(jìn)一步優(yōu)選為:300 μ bar <閾值A(chǔ) < 800 μ bar在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，升華干燥過(guò)程中的閾值 A 為 20 μ bar、100 μ bar>300 μ bar、800 μ bar 或 1000 μ bar。
[0015]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，為了實(shí)現(xiàn)在升華干燥過(guò)程中的真空度不超過(guò)100 μ bar < 閾值 A < 1000 μ bar,進(jìn)一步優(yōu)選為 300 μ bar (閾值 A ( 1000 μ bar,在一些實(shí)施例中為300 μ bar <閾值A(chǔ) < 800 μ bar，可以在凍干過(guò)程中，當(dāng)升華干燥過(guò)程中真空度達(dá)到閾值B時(shí)進(jìn)行抽真空，抽真空至真空度小于抽真空步驟中的真空度為止；其中閾值B滿(mǎn)足:(閾值Α-50 μ bar) <閾值B (閾值A(chǔ)。
[0016]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥之后、解析干燥之前，還包括摻氣的步驟；
[0017]該摻氣至壓力達(dá)到999999.9 μ bar?1l325O μ bar為止。
[0018]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，摻氣至大氣壓后、解析干燥之前，還包括:摻氣5分鐘?20分鐘，且維持壓力為大氣壓。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，在摻氣至大氣壓后、解析干燥之前，還包括:摻氣10分鐘，且維持壓力為大氣壓。
[0019]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，摻氣所用氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣。
[0020]在本發(fā)明中，在升華干燥之后，解析干燥之前進(jìn)行摻氣，不僅為解析干燥提供了壓力，減少主藥的揮發(fā)，摻氣的步驟還可以提高解析干燥的速率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，摻氣至大氣壓后，再繼續(xù)維持該壓力5分鐘?20分鐘，能夠使壓力均勻分布在容器中，為解析干燥提供動(dòng)力的同時(shí)可避免主藥的大量揮發(fā)。
[0021]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，預(yù)冷包括第一預(yù)冷和第二預(yù)冷。
[0022]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一預(yù)冷的溫度為_(kāi)40°C?_50°C。
[0023]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一預(yù)冷的時(shí)間為I小時(shí)?2小時(shí)。
[0024]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，將無(wú)菌鹽酸)11芎嗪水溶液降溫至第一預(yù)冷的溫度的降溫速率為15°C?20°C /小時(shí)。在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，該降溫的速率為20°C /小時(shí)。
[0025]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二預(yù)冷的溫度為-55°C?_65°C。
[0026]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二預(yù)冷的時(shí)間為0.5小時(shí)?2小時(shí)。
[0027]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，由第一預(yù)冷到第二預(yù)冷過(guò)程中的降溫速率為10°c?25°C /小時(shí)。在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，該降溫速率為200C /小時(shí)。
[0028]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明中的預(yù)冷分為兩步，即第一預(yù)冷和第二預(yù)冷，第一預(yù)冷結(jié)束后到完成第二預(yù)冷的過(guò)程具體為:維持_40°C?_50°C第一預(yù)冷I小時(shí)?2小時(shí)后，開(kāi)始以速率為10°C?25°C /小時(shí)的速率進(jìn)行降溫，至55°C?_65°C，進(jìn)入第二預(yù)冷，維持該溫度0.5小時(shí)?2小時(shí)，即完成了第二預(yù)冷。
[0029]在本發(fā)明中，第一預(yù)冷的作用是冷凍樣品，使鹽酸川芎嗪水溶液冷凍至產(chǎn)品共晶點(diǎn)。第二預(yù)冷的作用是將冷阱制冷至_55°C?_65°C，為冷凍干燥提供冷源。相比常規(guī)的一步預(yù)冷而言，本發(fā)明將預(yù)冷分為兩步預(yù)冷①可以避免一步預(yù)冷動(dòng)力系統(tǒng)供應(yīng)不足，致使產(chǎn)品預(yù)凍晶型過(guò)細(xì)導(dǎo)致后期干燥速率過(guò)緩的情況發(fā)生；②可以避免特殊品種要求快速預(yù)凍而無(wú)法提供冷源同時(shí)避免在下步抽真空中樣品溫度上升。
[0030]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，升華干燥包括第一升華干燥和第二升華干燥。
[0031]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一升華干燥的溫度為_(kāi)15°C?_5°C。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第一升華干燥的溫度為-10°C。
[0032]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一升華的溫度為_(kāi)15°C?_5°C，維持的時(shí)間為2小時(shí)?3小時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第一升華干燥的時(shí)間為3小時(shí)。
[0033]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，由抽真空后的溫度升溫至第一升華干燥的溫度的升溫速率為:TC?TC/小時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，該升溫效率為5°C?6°C /小時(shí)。
[0034]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二升華干燥的溫度為5°C?20°C。在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，第二升華干燥的溫度為15°C。
[0035]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二升華干燥溫度為5°C?20°C后，維持時(shí)間為2小時(shí)?4小時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第二升華干燥的時(shí)間為3小時(shí)。
[0036]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，由第一升華干燥的溫度升溫至第二升華干燥的溫度的升溫速率為3V?7V /小時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，該升溫效率為3°C?5°C /小時(shí)。
[0037]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明的升華干燥分為兩步，第一升華干燥和第二升華干燥，具體為:維持_15°C?-5°C，2小時(shí)?3小時(shí)進(jìn)行第一升華干燥后，以3°C?TC /小時(shí)的升溫速率升溫至5°C?20°C，進(jìn)行第二升華干燥，維持該溫度2小時(shí)?4小時(shí)，即完成了第二升華干燥。
[0038]在本發(fā)明中，將常規(guī)的一步升華干燥分為兩步，即第一升華干燥和第二升華干燥，第一步在干燥的溫度為_(kāi)15°C?_5°C后持續(xù)干燥的時(shí)間為2小時(shí)?3小時(shí)可以使制品溫度升華(加熱)至無(wú)限接近_15°C?-5°C范圍；同理，第二步第二升華干燥溫度為5°C?20°C后，維持時(shí)間為2小時(shí)?4小時(shí)可以使制品溫度升華(加熱)至無(wú)限接近5°C?20°C;從而減少顯示溫度與實(shí)際溫度的差距；而一步法在升華干燥后段溫度與實(shí)際溫度差值太大無(wú)法指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)，可導(dǎo)致產(chǎn)品水分偏高。
[0039]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，解析干燥包括第一解析干燥和第二解析干燥。
[0040]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一解析干燥的溫度為50°C?60°C。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第一解析干燥的溫度為60°C。
[0041]優(yōu)選地,本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第一解析干燥的時(shí)間為30分鐘?60分鐘。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第一解析干燥的時(shí)間為30分鐘。
[0042]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二解析干燥的溫度為45°C?50°C。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第二解析干燥的溫度為48 °C。
[0043]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，第二解析干燥的時(shí)間為3小時(shí)?3.5小時(shí)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第二解析干燥的時(shí)間為3小時(shí)。
[0044]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明的解析干燥分為兩步，即第一解析干燥和第二解析干燥，具體為:維持50°C?60°C、30分鐘?60分鐘進(jìn)行第一解析干燥后，降溫至45°C?50°C，進(jìn)行第二解析干燥，維持該溫度3小時(shí)?3.5小時(shí)，即完成了第二解析干燥。
[0045]在本發(fā)明中，將常規(guī)的一步解析干燥分為兩步，即第一解析干燥和第二解析干燥，可以避免一步解析干燥在解析干燥完成后因在規(guī)定溫度下維持時(shí)間過(guò)短而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不符合要求，特別是水分項(xiàng)。
[0046]優(yōu)選地，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中的藥學(xué)上可接受的輔料包括載體和/或PH調(diào)節(jié)劑。
[0047]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，無(wú)菌鹽酸)I丨芎嗪水溶液中的載體為甘露醇。
[0048]在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中的PH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉。
[0049]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，以質(zhì)量百分比計(jì)，無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中鹽酸川芎嗪的含量為3.60%?4.40%。
[0050]在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，以質(zhì)量百分比計(jì)，無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中載體的含量為4.5%?5.50%。
[0051]在本發(fā)明的另外一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法中，pH調(diào)節(jié)劑的用量為:以無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中的pH值達(dá)到pH2.3?pH2.5。
[0052]本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，該冷凍干燥方法包括:取無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預(yù)冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑；該升華干燥過(guò)程中的真空度不超過(guò)閾值A(chǔ) ;該閾值A(chǔ)滿(mǎn)足:20ybar <閾值A(chǔ) ( 1000 μ bar ;該無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學(xué)上可接受的輔料和注射用水。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明提供的冷凍干燥方法通過(guò)控制升華干燥過(guò)程中的真空度，有效防止了所得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑萎縮的發(fā)生，提高了鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的收率、成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，使各個(gè)批次產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定，符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0053]本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考本文內(nèi)容，實(shí)現(xiàn)其應(yīng)用，特別需要指出的是，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明的制備方法已經(jīng)通過(guò)較佳的實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文制備方法進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0054]本發(fā)明提供的一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法所用到的試劑和原料均可由市場(chǎng)購(gòu)得。
[0055]為了使本【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明:
[0056]實(shí)施例1注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0057]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.00%的鹽酸川芎嗪、5.00%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液LOOmL/支，分裝于玻瓶。
[0058]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0059]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0060]b:預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_50°C，持續(xù)I小時(shí)；
[0061]c:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到250μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0062]d:升華干燥:將油溫升至-10°C后，保持2小時(shí)；再將油溫升至15°C后，保持3小時(shí)；
[0063]f:解析干燥:將油溫升至55°C后，保持0.5小時(shí)；再將油溫升至50°C后，保持3小時(shí)；
[0064]g:壓塞、出箱，即得。
[0065]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為1000 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)950 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到250 μ bar后關(guān)閉。
[0066]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
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[0067]實(shí)施例2注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0068]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.5，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.88%的鹽酸川芎嗪、4.85%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.03mL/支，分裝于玻瓶。
[0069]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0070]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
[0071 ] b:預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_40°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0072]c:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到150 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0073]d:升華干燥:將油溫升至_5°C后，保持2小時(shí)；再將油溫升至20°C后，保持2小時(shí)；
[0074]e:解析干燥:將油溫升至601:后，保持0.5小時(shí)；再將油溫升至50°C后，保持3小時(shí)；
[0075]f:壓塞、出箱，即得。
[0076]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為800 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)750 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到150 μ bar后關(guān)閉。
[0077]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0078]實(shí)施例3注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0079]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.4，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.40%的鹽酸川芎嗪、5.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.97mL/支，分裝于玻瓶。
[0080]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0081]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0082]b:預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_45°C，持續(xù)1.5小時(shí)；
[0083]c:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到100 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0084]d:升華干燥:將油溫升至_5°C后，保持2小時(shí)；再將油溫升至10°C后，保持3.5小時(shí)；
[0085]e:解析干燥:將油溫升至60°C后，保持0.5小時(shí)；再將油溫升至48°C后，保持3.5小時(shí)；
[0086]f:壓塞、出箱，即得。
[0087]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為300 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)250 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到100 μ bar后關(guān)閉。
[0088]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0089]實(shí)施例4注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0090]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.4，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.05%的鹽酸川芎嗪、5.06%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.99mL/支，分裝于玻瓶。
[0091]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0092]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
[0093]b:預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_55°C，持續(xù)I小時(shí)；
[0094]c:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到20 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0095]d:升華干燥:將油溫升至20°C后，保持2小時(shí)；前箱摻氣至壓力1013250 μ bar，保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0096]e:解析干燥:將油溫升至45°C，保持3.5小時(shí)；
[0097]f:壓塞、出箱，即得。
[0098]注意:從步驟c停止抽真空至步驟d完成之間的整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為100 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)50 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到20 μ bar后關(guān)閉。
[0099]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0100]實(shí)施例5注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0101]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.90%的鹽酸川芎嗪、4.88%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.03mL/支，分裝于玻瓶。
[0102]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0103]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0104]b:預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_50°C，持續(xù)1.5小時(shí)；
[0105]c:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到20 μ bar后，維持真空度不超過(guò)20 μ bar ；
[0106]d:升華干燥:將油溫升至15 °C后，保持3.5小時(shí)；前箱摻氣至壓力為999999.9 μ bar,保持25分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0107]e:解析干燥:將油溫升至49°C，保持3小時(shí)后；
[0108]f:壓塞、出箱，即得。
[0109]注意:從步驟c抽真空到20ybar之后至步驟d完成之間的整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)20 μ bar。
[0110]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0111]實(shí)施例6注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0112]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0113]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0114]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0115]b:第一預(yù)冷:以20°C /小時(shí)的速率將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至-40°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0116]c:第二預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)后箱制冷至_55°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0117]d:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到150 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0118]e:第一升華干燥:以5°C /小時(shí)的速率將油溫升至-10°C后，保持3小時(shí)；
[0119]f:第二升華干燥和摻氣:以5°C /小時(shí)的速率將油溫升至15°C，保持3小時(shí)后，前箱摻氣至1013250 μ bar，保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)
0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0120]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至48°C，保溫3小時(shí)；
[0121]h:壓塞、出箱，即得。
[0122]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為800 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)750 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到150 μ bar后關(guān)閉。
[0123]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0124]實(shí)施例7鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0125]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.20%的鹽酸川芎嗪、5.25%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0126]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0127]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0128]b:第一預(yù)冷:以15°C /小時(shí)的速率將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至-50°C，持續(xù)I小時(shí)；
[0129]c:第二預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)后箱制冷至_65°C，持續(xù)0.5小時(shí)；
[0130]d:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到20 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0131]e:第一升華干燥:以6°C /小時(shí)的速率將油溫升至_15°C后，保持2小時(shí)；
[0132]f:第二升華干燥和摻氣:以:TC /小時(shí)的速率將油溫升至20°C，保持2小時(shí)后，前箱摻氣至壓力為999999.9 μ bar,保持25分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0133]g:解析干燥:將油溫升至50°C，保持60分鐘后，再制冷將油溫降至50°C，保溫3小時(shí)；
[0134]h:壓塞、出箱，即得。
[0135]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為100 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)50 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到20 μ bar后關(guān)閉。
[0136]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0137]實(shí)施例8鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0138]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.5，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.92%的鹽酸川芎嗪、4.90%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.02mL/支，分裝于玻瓶。
[0139]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0140]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0141]b:第一預(yù)冷:以18°C /小時(shí)的速率將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至-451:，持續(xù)1.5小時(shí)；
[0142]c:第二預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)后箱制冷至_60°C，持續(xù)1.5小時(shí)；
[0143]d:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到250 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0144]e:第一升華干燥:以TC /小時(shí)的速率將油溫升至_5°C后，保持2.5小時(shí)；
[0145]f:第二升華干燥和摻氣:以TC /小時(shí)的速率將油溫升至5°C，保持4小時(shí)后，前箱摻氣至1013250 μ bar，保持5分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0146]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至45°C，保溫3.5小時(shí)；
[0147]h:壓塞、出箱，即得。
[0148]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為1000 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)950 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到250 μ bar后關(guān)閉。
[0149]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0150]實(shí)施例9鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備
[0151]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:4.04%的鹽酸川芎嗪、5.05%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液0.99mL/支，分裝于玻瓶。
[0152]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0153]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)內(nèi)；
[0154]b:第一預(yù)冷:以20°C /小時(shí)的速率將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_48°C，持續(xù)1.8小時(shí)；
[0155]c:第二預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)后箱制冷至_58°C，持續(xù)I小時(shí)；
[0156]d:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到100 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0157]e:第一升華干燥:以:TC /小時(shí)的速率將油溫升至_8°C后，保持2小時(shí)；
[0158]f:第二升華干燥和摻氣:以4°C /小時(shí)的速率將油溫升至10°C，保持3小時(shí)后，前箱摻氣至壓力為1000000 μ bar,保持15分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0159]g:解析干燥:將油溫升至55°C，保持45分鐘后，再制冷將油溫降至47°C，保溫3.3小時(shí)；
[0160]h:壓塞、出箱，即得。
[0161]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得閾值A(chǔ)，閾值A(chǔ)為300 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)250 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到100 μ bar后關(guān)閉。
[0162]按照本實(shí)施例提供的冷凍干燥方法制備獲得的鹽酸川芎嗪的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表
1
[0163]實(shí)施例10注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)
[0164]取實(shí)施例1至實(shí)施例9制備獲得的鹽酸川芎嗪凍干粉針劑進(jìn)行加速試驗(yàn)，考察本發(fā)明提供的鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的質(zhì)量。以對(duì)照組I至對(duì)照組3制備獲得的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑作為對(duì)照。各個(gè)對(duì)照組的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的制備方法如下:
[0165]對(duì)照組1:
[0166]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0167]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0168]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0169]b:第一預(yù)冷:以20°C /小時(shí)的速率將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至-40°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0170]c:第二預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)后箱制冷至_55°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0171]d:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到300 μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0172]e:第一升華干燥:以5°C /小時(shí)的速率將油溫升至-10°C后，保持3小時(shí)；
[0173]f:第二升華干燥和摻氣:以5°C /小時(shí)的速率將油溫升至15°C，保持3小時(shí)后，前箱摻氣至大氣壓常壓，即1013250 μ bar,保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0174]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至48°C，保溫3小時(shí)；
[0175]h:壓塞、出箱，即得。
[0176]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)1200 μ bar,當(dāng)真空度超過(guò)1100 μ bar時(shí)必須開(kāi)啟真空機(jī)組開(kāi)始抽真空直至真空抽至達(dá)到350 μ bar后關(guān)閉。
[0177]對(duì)照組2:
[0178]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇，和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0179]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0180]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0181]b:第一預(yù)冷:以20°C /小時(shí)的速率將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至-40°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0182]c:第二預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)后箱制冷至_55°C，持續(xù)2小時(shí)；
[0183]d:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到10 μ bar后，維持真空度不超過(guò)10 μ bar ；
[0184]e:第一升華干燥:以5°C /小時(shí)的速率將油溫升至-10°C后，保持3小時(shí)；
[0185]f:第二升華干燥和摻氣:以5°C /小時(shí)的速率將油溫升至15°C，保持3小時(shí)后，前箱摻氣至壓力為大氣壓常壓，即1013250 μ bar，保持10分鐘后，停止摻氣；摻氣所用的氣體為B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)經(jīng)0.2 μ m空氣濾芯除菌過(guò)濾的所得潔凈空氣；
[0186]g:解析干燥:將油溫升至60°C，保持30分鐘后，再制冷將油溫降至48°C，保溫3小時(shí)；
[0187]h:壓塞、出箱，即得。
[0188]注意:從步驟d停止抽真空至步驟f摻氣前整個(gè)過(guò)程中，真空冷凍干燥機(jī)前箱真空度不得超過(guò)10 μ bar。
[0189]對(duì)照組3:
[0190]準(zhǔn)確量取鹽酸川芎嗪、甘露醇，加水，并用磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值為2.3，制備無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，以質(zhì)量百分比計(jì)，所得無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液中包括以下組分:3.60%的鹽酸川芎嗪、4.50%的甘露醇和余量的水。將所得無(wú)菌鹽酸鹽川芎嗪水溶液1.05mL/支，分裝于玻瓶。
[0191]按以下步驟將所得鹽酸川芎嗪水溶液進(jìn)行冷凍干燥制備凍干粉針劑:
[0192]a:將盛裝有無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液的玻瓶推入真空冷凍干燥機(jī)(生產(chǎn)廠家:上海東富龍科技股份有限公司，型號(hào)LY0-40(SIP，CIP))內(nèi)；
[0193]b:預(yù)冷:將真空冷凍干燥機(jī)前箱(導(dǎo)熱油)油溫制冷至_50°C，持續(xù)I小時(shí)；
[0194]c:抽真空:開(kāi)始抽真空，當(dāng)真空抽至達(dá)到250μ bar后，關(guān)真空機(jī)組，停止抽真空；
[0195]d:升華干燥:將油溫升至-10°C后，保持2小時(shí)；再將油溫升至15°C后，保持3小時(shí)；
[0196]e:解析干燥:將油溫升至551:后，保持0.5小時(shí)；再將油溫升至50°C后，保持3小時(shí)；
[0197]f:壓塞、出箱，即得。
[0198]分別統(tǒng)計(jì)實(shí)施例1至實(shí)施例9、對(duì)照組I至對(duì)照組3制備獲得的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑的外觀、收率以及所得產(chǎn)品的各項(xiàng)指標(biāo)。
[0199]根據(jù)法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)鹽酸川芎嗪凍干粉針劑質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)，各個(gè)組別各項(xiàng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表I。
[0200]取實(shí)施例1至實(shí)施例9、對(duì)照組I至對(duì)照組3制備獲得的質(zhì)量合格的注射用鹽酸川芎嗪凍干粉針劑，于溫度25°C ±2°C、相對(duì)濕度65% ±5%、光照強(qiáng)度:4500LX±500LX的試驗(yàn)箱中，放置6個(gè)月，分別在第0、1、2、3、6個(gè)月的月末取樣進(jìn)行穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目考察，結(jié)果見(jiàn)表2。
[0201]表I各個(gè)組別所得產(chǎn)品的各項(xiàng)指標(biāo)
[0202]

【權(quán)利要求】
1.一種注射用鹽酸川芎嗪的冷凍干燥方法，其特征在于，包括: 取無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液，經(jīng)預(yù)冷，抽真空，升華干燥，解析干燥，即得鹽酸川芎嗪凍干粉針劑； 其中，所述升華干燥過(guò)程中的真空度不超過(guò)閾值A(chǔ) ； 所述閾值A(chǔ)滿(mǎn)足:20 μ bar (閾值A(chǔ) ( 1000 μ bar ； 所述無(wú)菌鹽酸川芎嗪水溶液包括鹽酸川芎嗪、藥學(xué)上可接受的輔料和注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述升華干燥之后、所述解析干燥之前，還包括摻氣的步驟； 所述摻氣至壓力達(dá)到999999.9 μ bar?1013250 μ bar為止。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述抽真空所得真空度為20 μ bar ?250 μ bar。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述預(yù)冷包括第一預(yù)冷和第二預(yù)冷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述升華干燥包括第一升華干燥和第二升華干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第一升華干燥的溫度為-15°C?_5°C ;所述第一升華干燥的時(shí)間為2小時(shí)?3小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第二升華干燥的溫度為5°C?20°C ;所述第二升華干燥的時(shí)間為2小時(shí)?4小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述解析干燥包括第一解析干燥和第二解析干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第一解析干燥的溫度為50°C?60°C ;所述第一解析干燥的時(shí)間為30分鐘?60分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的冷凍干燥方法，其特征在于，所述第二解析干燥的溫度為45°C?50°C ;所述第二解析干燥的時(shí)間為3小時(shí)?3.5小時(shí)。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK104173299SQ201410436039
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】李全學(xué), 余澤勇, 廖孝曙, 逯佩榮, 劉志軍, 彭朝暉, 何東征, 唐何, 劉思川, 葛均友, 萬(wàn)陽(yáng)浴, 程志鵬 申請(qǐng)人:湖南科倫制藥有限公司