一種高效低毒的復(fù)方雷公藤凝膠膏及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了復(fù)方雷公藤凝膠膏及其制備方法。本發(fā)明復(fù)方雷公藤凝膠膏由如下重量份原料輔以基質(zhì)配制而成：雷公藤提取物0.175～0.7份，雷公藤提取物份數(shù)以去甲澤拉木醛的含量計；馬錢子提取物1.75～7份，馬錢子提取物份數(shù)以馬錢子堿的含量計；白芍60～70份；土茯苓60～70份；忍冬藤60～70份；甘草20～30份；如下兩種原料選其中之一：不大于50份的沒藥、不大于50份的乳香；如下四種原料選其中一種或多種：不大于60份的桑枝、不大于50份的丹皮、不大于50份的姜黃、不大于50份的豨薟草。本發(fā)明提供了一種組方合理、高效低毒的治療風(fēng)濕痹證的復(fù)方中藥凝膠膏，為廣大風(fēng)濕痹證患者提供新的用藥選擇。
【專利說明】一種高效低毒的復(fù)方雷公藤凝膠膏及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于中藥生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種具有祛風(fēng)除濕、除痹止痛、主要用于 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、由風(fēng)濕熱和風(fēng)寒濕引起的關(guān)節(jié)紅腫熱痛或關(guān)節(jié)腫脹疼痛、僵硬、變形、活 動受限等癥的復(fù)方雷公藤凝膠膏。本發(fā)明還提供了一種該凝膠膏的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性進行性關(guān)節(jié)滑膜病變 為特征的全身性自身免疫性疾病，可發(fā)生于任何年齡段，發(fā)病高峰在30?50歲之間，其中， 女性患者約為男性2. 5倍。RA病程遷延，持久反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，致 使受累關(guān)節(jié)強直、畸形和功能喪失，嚴重影響生活質(zhì)量。根據(jù)2012年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要顯 示我國居民的RA患病率為10. 2%。，位居中國居民前十種慢性病患病率的第四位，僅次于高 血壓、胃腸炎和糖尿病之后，由此可知防治RA的迫切性和重要性。
[0003] 早在兩千多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》書中，已有某些與風(fēng)濕病相同或相似病癥的記載， 并將其歸于"痹癥"范疇。肝腎虧虛，正氣不足時，外來風(fēng)寒濕熱之邪，乘虛侵襲肢體關(guān)節(jié)肌 肉，使經(jīng)脈閉阻不通，而發(fā)痹病?！鹅`樞?百病始生》指出"風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人， 卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋元虛。故邪不能獨傷人。"
[0004] 目前，常見的雷公藤、馬錢子為主要藥材的中藥凝膠膏，藥材提取采用混合提取方 法，如中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?00410022409. X，申請日為2004.4. 27,發(fā)明名稱為一種預(yù)防 和治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕和坐骨神經(jīng)痛的藥物及其制備方法，公開的藥物提取方法為馬 錢子等原料粗碎，乙醇滲漉或回流濃縮得到浸膏，之后與輔料制成凝膠膏。又如，中國發(fā)明 專利申請?zhí)枮?01310451434.9,申請日為2013.9. 29,發(fā)明名稱為青蒿雷公藤藥對組合藥 物、制備方法及應(yīng)用，公開的方法也是將青蒿和雷公藤兩味藥材混合后再進行提取制的混 合提取物。這不僅不利于馬錢子毒性中藥材中有效組分的提取，而且也不能很好地控制其 毒性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 雷公藤和馬錢子臨床用于預(yù)防和治療風(fēng)濕痹證具有顯著的療效，但由于配方中雷 公藤和馬錢子均為大毒中藥，且比重很高，能夠引起嚴重的毒副反應(yīng)。本發(fā)明的發(fā)明人長期 致力于雷公藤、馬錢子等毒性中藥材的"增效減毒"研究，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提 供了一種組方合理、"高效低毒"的治療風(fēng)濕痹證的復(fù)方中藥凝膠膏，目的在于為廣大風(fēng)濕 痹證患者提供新的用藥選擇。
[0006] 本發(fā)明的另一目的是提供一種高效低毒的復(fù)方雷公藤凝膠膏的制備方法。
[0007] 本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：
[0008] 復(fù)方雷公藤凝膠膏，其由如下重量份原料藥輔以基質(zhì)配制而成：
[0009] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0. 175?0. 7份 [0010] 馬錢子提取物（以馬錢子堿計）1. 75?7份
[0011] 白巧60?70份
[0012] 土茯苓60?70份
[0013] 忍冬藤60?70份
[0014] 甘草20?30份
[0015] 如下原料選其中之一：不大于50份的沒藥、不大于50份的乳香
[0016] 如下原料選其中一種或多種：不大于60份的桑枝、不大于50份的丹皮、不大于50 份的姜黃、不大于50份的豨薟草。
[0017] 優(yōu)選的，馬錢子提取物的制備方法是：取馬錢子粗粉170份，加pH5. 0的50%乙醇 加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次1700份，第二次1020份。合并提取液，濃縮。加 40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12. 0,用乙酸乙酯萃取3次，每次加100份，回收乙酸乙酯，力口 40份的乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干燥得到馬錢子提取物。
[0018] 優(yōu)選的，雷公藤提取物的制備方法是：雷公藤全根飲片100份，乙酸乙酯加熱提取 兩次，每次1小時，第一次1000份，第二次600份。合并提取液?；厥找宜嵋阴?，減壓干燥 得到雷公藤提取物。
[0019] 優(yōu)選的，復(fù)方雷公藤凝膠膏由以下重量份原料藥配制而成：雷公藤提取物（以去 甲澤拉木醛計）0. 25?0. 55份，馬錢子提取物（以馬錢子堿計）2. 5?5. 5份，白芍62? 68份，土獲考:62?68份，忍冬藤62?68份，甘草22?28份，不大于40份的乳香，桑枝 52?58份。
[0020] 更進一步地，所述復(fù)方雷公藤凝膠膏由下列重量的原料藥制成：雷公藤提取物 (以去甲澤拉木醛計）0. 35份，馬錢子提取物（以馬錢子堿計）3. 5份，白芍65份，土茯苓 65份，忍冬藤65份，桑枝55份，甘草25份，乳香30份。
[0021] 本發(fā)明凝膠膏的基質(zhì)由骨架材料、增粘劑、填充劑、保濕劑、透皮促滲透劑和交聯(lián) 調(diào)節(jié)劑等組成。
[0022] 骨架材料和增粘劑優(yōu)選明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡 咯烷酮、卡波姆等。
[0023] 填充劑優(yōu)選高嶺土、硅藻土、白陶土、滑石粉、立德粉、微粉硅膠等。
[0024] 保濕劑優(yōu)選丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等。
[0025] 透皮促滲透劑優(yōu)選氮酮、丙二醇、油酸、薄荷醇等。
[0026] 本發(fā)明優(yōu)選基質(zhì)是有含有下述高分子聚合物按重量比混合制成的：聚丙烯酸鈉 50?60份、卡波姆3?5份、明膠30?45份、丙三醇250?400份、高嶺土 12. 5?16. 5 份、氮酮40?48份、丙二醇12. 5?16. 5份、朽1檬酸2?4份、水770份。
[0027] 本發(fā)明基質(zhì)的進一步優(yōu)化組合（按重量比）是：聚丙烯酸鈉57份、卡波姆3. 5、明 膠40份、丙三醇400份、高嶺土 13. 5份、氮酮40份、丙二醇13. 5份、檸檬酸3. 5份、水770 份。
[0028] 本發(fā)明的另一個目的在于提供上述復(fù)方雷公藤凝膠膏的制備方法，其包括下列步 驟：
[0029] 1)雷公藤提取物的制備方法是：雷公藤全根飲片，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1 小時，第一次10倍量，第二次6倍量。合并提取液?；厥找宜嵋阴ィ瑴p壓干燥得到雷公藤提 取物。備用。
[0030] 2)馬錢子提取物的制備方法是：取馬錢子粗粉，加pH5. 0的50%乙醇加熱回流提 取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量。合并提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)pH至12.0,用乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯，加乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干 燥得到馬錢子提取物。備用。
[0031] 3)其他味藥材浸膏的制備方法：取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、姜黃、豨薟 草、丹皮，50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，過濾，合 并濾液，濃縮得到相對密度為1. 15?1. 25的藥材浸膏；沒藥或乳香粗粉加90 %乙醇加熱 回流提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，合并提取液，濃縮得到相對密度 為1. 05?1. 15的藥材浸膏。備用。
[0032] 4)將明膠加入200份水，水浴50?80°C使溶解；將卡波姆加入400份水中，水浴 60°C?70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0033] 5)將聚丙烯酸鈉、丙三醇、丙二醇、氮酮，攪拌混勻，加入高嶺土攪拌，混勻；再加 入步驟1)、2)和3)所得雷公藤、馬錢子提取物和其他味藥材浸膏，攪拌混勻。
[0034] 6)將檸檬酸溶解于170份水中，待用。
[0035] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得溶液，攪拌均 勻，涂布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0036] 上述步驟中，步驟1)、2)、3)可任意調(diào)換順序，也可以同步進行。
[0037] 本發(fā)明方法將雷公藤和馬錢子兩味毒性中藥材單獨提取，不僅能夠控制藥材的有 效成分，保證其有效性，同時也解決了毒性中藥材的安全性問題；再與其他藥材浸膏和輔料 混合制備復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0038] 本發(fā)明源于浙江省名中醫(yī)的臨床經(jīng)驗方（口服湯劑），多年的臨床應(yīng)用表明其在 治療風(fēng)濕痹證方面具有顯著功效。處方包括雷公藤、馬錢子，還包括白芍、土茯苓、忍冬藤、 桑枝、甘草、乳香、沒藥、丹皮、豨薟草、姜黃中的一種或幾種。其中，雷公藤屬衛(wèi)矛科植物， 味苦、辛，性涼，有大毒，歸肝、腎經(jīng)。具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛、消腫止痛、解毒殺蟲等功效。 雷公藤的主要化學(xué)成分包括二萜類、三萜類、倍半萜類、生物堿類、鞣質(zhì)、有機酸及多糖等錯 誤！未找到引用源。。二萜類化合物雷公藤甲素小鼠腹腔給藥LD 5tl為0.725mg/kg，經(jīng)口給 藥的LD5tl為0. 788mg/kg ;而三廠類化合物去甲澤拉木醒口服LD5tl為1295mg/kg，毒性顯著低 于甲素。雷公藤具有強大的免疫抑制與抗炎作用，被認為是目前治療RA的最佳單味中藥， 但由于該藥對生殖、消化、血液等系統(tǒng)均有不同程度的損害，不能長期服用。馬錢子屬馬錢 科植物，始載于《本草綱目》，味苦，寒，大毒。歸肝、脾二經(jīng)。具有通絡(luò)止痛、消散趨于功能， 用于治療風(fēng)濕痹癥，麻木癱瘓，跌打扭傷等。近十年的中醫(yī)學(xué)研究表明，馬錢子總生物堿中 至少含有16種生物堿成分，其中主要成分為番木鳘堿（士的寧，strychnine)和馬錢子堿 (布魯生，brucine)，約占總生物堿總量的70?80 %。馬錢子堿作為藥效成分，具有很強 的鎮(zhèn)痛抗炎等藥理活性，士的寧有強烈的中樞神經(jīng)毒性。馬錢子堿的小鼠腹腔給藥LD5tl為 69mg/kg，經(jīng)口給藥的LD 5tl為233mg/kg ;而士的寧口服腹腔給藥LD5tl為1. 53,經(jīng)口給藥LD5tl 為3. 27mg/kg。馬錢子對RA的炎癥疼痛有較好的抑制作用，但因其含有大量的馬錢子堿、 士的寧等生物堿而毒性很強，中毒劑量與有效劑量接近，臨床內(nèi)服應(yīng)用受到很大限制。白芍 性涼，味苦酸，微寒，入肝、脾經(jīng)，具有補血柔肝、平肝止痛，斂陰收汗等功效?！秳e錄》：〃通順 血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣，利膀胱、大小腸，消癰腫，（治）時行寒熱，中惡腹痛，腰 痛?！ㄍ淋蜍呶陡省⒌?、平，歸肝、脾、胃經(jīng)，具有祛濕、解毒、利關(guān)節(jié)，療筋骨疼痛之功效。忍 冬藤味甘、寒，歸肺、胃經(jīng)，清熱解毒，疏風(fēng)通絡(luò)，用于治療溫病發(fā)熱，熱毒血痢，癰腫瘡瘍，風(fēng) 濕熱痹，關(guān)節(jié)紅腫熱痛等。桑枝味清苦，微寒，無毒，入肝經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、行水氣等 功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、中風(fēng)半身不遂等。甘草味甘甜，性平和，入心、脾、肺胃四經(jīng)。生用 偏涼，可瀉火解毒、緩急止痛；炙用偏溫，能散表寒、補中益氣。用于溫病發(fā)熱，熱毒血痢，癰 腫瘡瘍，風(fēng)濕熱痹，關(guān)節(jié)紅腫熱痛。姜黃味苦辛溫，歸脾、肝經(jīng)。具有破血行氣，通經(jīng)止痛等 功效，用于胸脅剌痛、閉經(jīng)、癥瘕、風(fēng)濕肩臂疼痛、跌撲腫痛。豨薟草有祛風(fēng)濕，利關(guān)節(jié)，解毒 等功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、筋骨無力、腰膝酸軟、四肢麻痹、半身不遂、風(fēng)疹濕瘡等。丹皮味 苦、辛，微寒。歸心、肝、腎經(jīng)，可用于癰腫瘡毒、跌撲傷痛、風(fēng)濕熱痹等治療。乳香味辛苦、溫， 入心、肝、脾經(jīng)。有調(diào)氣活血，定痛，追毒等功效。用于治療氣血凝滯、心腹疼痛，癰瘡腫毒， 跌打損傷，痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀血刺痛等。沒藥味苦、辛、平，入脾、腎二經(jīng)。用于治療跌打損傷、金 瘡、筋骨、心腹諸痛、經(jīng)閉、癰疽腫痛、目障等。
[0039] 原臨床經(jīng)驗方，療效肯定，但同時仍有一定的毒性。因此，為了更好的發(fā)揮其治療 風(fēng)濕痹證的療效，同時降低毒性，本發(fā)明選用新的經(jīng)皮給藥制劑--凝膠膏，與原口服制劑 比較，避免可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)，降低對肝、腎等毒副反應(yīng)，具有載藥量大，保濕性強， 與皮膚的相容性好；給藥劑量可控、可反復(fù)揭貼，延長藥物的作用時間，并可以隨時中斷給 藥，生產(chǎn)中無有機溶媒污染等優(yōu)點。
[0040] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點：本發(fā)明提供了一種復(fù)方雷公藤凝膠膏的制備方法，工藝簡 單、安全可控，具有規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的應(yīng)用前景。由于雷公藤、馬錢子均為毒性藥材，常見 的應(yīng)用方法為毒性藥材與其他藥材一起提取、濃縮，本發(fā)明通過雷公藤、馬錢子毒性藥材的 單獨提取，大大增加了藥材的利用率，且能夠準確地控制其含量，降低它們的毒性；并且根 據(jù)中醫(yī)配伍理論，本發(fā)明將毒性中藥材（馬錢子、雷公藤）與其他具有祛風(fēng)除濕的中藥材 混合使用，進一步提高了其療效的同時降低了其毒性；同時本發(fā)明通過采用透皮給藥制劑 (凝膠膏）的方式更進一步降低了毒性中藥材的毒性，有效保證治療風(fēng)濕痹證的功效。利用 本發(fā)明方法制得的復(fù)方雷公藤凝膠膏，與原口服湯劑比較，提高了用藥的安全性，降低了藥 物的毒副作用；動物皮膚毒性實驗和藥效試驗表明了其安全性和治療風(fēng)濕痹癥效果的顯著 性。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0041] 圖1是復(fù)方雷公藤凝膠膏中馬錢子堿累積透過量-時間曲線圖。

【具體實施方式】
[0042] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不囿于如下 實施例公開的范圍。
[0043] 實施例1 :
[0044] 處方組成
[0045] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0.175g 馬錢子提取物（以馬錢子堿 計）I. 75g
[0046] 白巧65g 土獲考:60g忍冬藤70g桑枝58g甘草20g丹皮50g沒藥50g
[0047] 制備方法：
[0048] 1)雷公藤全根飲片55g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次550mL， 第二次330mL。合并提取液?；厥找宜嵋阴ィ瑴p壓干燥得到雷公藤提取物2. 75g(含去甲澤 拉木醛6.83% )。
[0049] 2)馬錢子粗粉250g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 2500mL，第二次1500mL。合并提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加60mL乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干燥得到 馬錢子提取物3. 33g (含馬錢子堿60. 0% )。
[0050] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、丹皮，加50%乙醇加熱回流提取 兩次，每次3小時，第一次3230mL，第二次1938mL，過濾，合并濾液，濃縮得到相對密度為 1. 15的藥材浸膏；沒藥粗粉加90 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次500mL，第 二次300mL，合并提取液，濃縮得到相對密度為1. 15的藥材浸膏。
[0051] 4)將明膠30g加入200mL水，水浴50°C使溶解；將卡波姆4g加入400mL水中，水 浴60°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0052] 5)將聚丙烯酸鈉50g、丙三醇370g、丙二醇15. 5g、氮酮48g，攪拌混勻，加入高嶺土 15. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0053] 6)將檸檬酸4g溶解于170mL 7jC，待用。
[0054] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，涂布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0055] 實施例2 :
[0056] 處方組成
[0057] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0· 25g馬錢子提取物（以馬錢子堿計）5. 5g
[0058] 白巧67g 土獲考:63g忍冬藤65g姜黃50g甘草27g豨薟草50g乳香50g
[0059] 制備方法：
[0060] 1)雷公藤全根飲片80g，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1小時，第一次800mL，第二 次480mL。合并提取液。回收乙酸乙酯，減壓干燥得到雷公藤提取物4. 02g(含去甲澤拉木 醛 6. 73% )。
[0061] 2)馬錢子粗粉700g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 7000mL，第二次4200mL。合并提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加165mL乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干燥得到 馬錢子提取物8. 89g (含馬錢子堿63. 2 % )。
[0062] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、姜黃、甘草、豨薟草，加50%乙醇加熱回流提 取兩次，每次3小時，第一次3220mL，第二次1932mL，過濾，合并濾液，濃縮得到相對密度為 1. 21的藥材浸膏。乳香粗粉加90%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次500mL，第 二次300mL，合并提取液，濃縮得到相對密度為1. 05的藥材浸膏。
[0063] 4)將明膠40g加入200mL 7K，水浴70°C使溶解；將卡波姆3. 5g加入400mL水中， 水浴65°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0064] 5)將聚丙烯酸鈉57g、丙三醇400g、丙二醇13. 5g、氮酮40g，攪拌混勻，加入高嶺土 13. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0065] 6)將檸檬酸3. 5g溶解于270mL 7jC，待用。
[0066] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，涂布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0067] 實施例3 :
[0068] 處方組成
[0069] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0. 35g馬錢子提取物（以馬錢子堿計）3. 5g
[0070] 白巧70g 土獲考:65g忍冬藤60g桑枝50g甘草23g乳香40g丹皮40g
[0071] 制備方法：
[0072] 1)雷公藤全根飲片110g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次 IlOOmL,第二次660mL。合并提取液?；厥找宜嵋阴?，減壓干燥得到雷公藤提取物5. 5g(含 去甲澤拉木醛6. 66% )。
[0073] 2)馬錢子粗粉450, pH5.0的50 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 4500mL，第二次2700mL。合并提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加105mL乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干燥得到 馬錢子提取物5. 54g (含馬錢子堿65. 1 % )。
[0074] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、丹皮，加50%乙醇加熱回流提取 兩次，每次3小時，第一次3080mL，第二次1848mL，過濾，合并濾液，濃縮得到相對密度為 1. 25的藥材浸膏；乳香粗粉加90 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次400mL，第 二次240mL，合并提取液，濃縮得到相對密度為1. 15的藥材浸膏。
[0075] 4)將明膠45g加入200g水，水浴80°C使溶解；將卡波姆3g加入400g水中，水浴 70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0076] 5)將聚丙烯酸鈉60g、丙三醇290g、丙二醇12. 5g、氮酮42g，攪拌混勻，加入高嶺土 12. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0077] 6)將檸檬酸2g溶解于270g水，待用。
[0078] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，涂布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0079] 實施例4 :
[0080] 處方組成
[0081] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）〇· 55g馬錢子提取物（以馬錢子堿計）2. 5g
[0082] 白芍60g 土茯苓67g忍冬藤67g桑枝60g甘草25g豨薟草40g沒藥40g
[0083] 制備方法：
[0084] 1)雷公藤全根飲片180g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次 1800mL，第二次1080mL。合并提取液?；厥找宜嵋阴?，減壓干燥得到雷公藤提取物9. 0(含 去甲澤拉木醛6. 84% )。
[0085] 2)馬錢子粗粉350g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 3500mL，第二次2100mL。合并提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加SOmL乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干燥得到 馬錢子提取物4. 59g(含馬錢子堿60. 9% )。
[0086] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、豨薟草，加50%乙醇加熱回流提 取兩次，每次3小時，第一次3190mL，第二次1914mL，過濾，合并濾液，濃縮得到相對密度為 1. 2的藥材浸膏；沒藥粗粉加90%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次400mL，第二 次240mL，合并提取液，濃縮得到相對密度為1. 05的藥材浸膏。
[0087] 4)將明膠35g加入200g水，水浴80°C使溶解；將卡波姆5g加入400g水中，水浴 70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0088] 5)將聚丙烯酸鈉54g、丙三醇330g、丙二醇12. 5g、氮酮44g，攪拌混勻，加入高嶺土 14. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0089] 6)將檸檬酸3g溶解于270g水，待用。
[0090] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，涂布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0091] 實施例5:
[0092] 處方組成
[0093] 雷公藤提取物（以去甲澤拉木醛計）0. 7g馬錢子提取物（以馬錢子堿計）7g
[0094] 白巧63g 土獲考:70g忍冬藤63g桑枝52g甘草30g乳香30g
[0095] 制備方法：
[0096] 1)雷公藤全根飲片250g，乙酸乙酯加熱回流提取兩次，每次1小時，第一次 2500mL，第二次1500mL。合并提取液?；厥找宜嵋阴?，減壓干燥得到雷公藤提取物12. 5g (含 去甲澤拉木醛7.07% )。
[0097] 2)馬錢子粗粉900g，pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次 9000mL，第二次5400mL。合并提取液，濃縮。加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.0,用乙酸 乙酯萃取3次，每次加2倍量，回收乙酸乙酯，加200mL乙醇復(fù)溶，過濾。濾液濃縮干燥得到 馬錢子提取物10. 9g (含馬錢子堿66. 1 % )。
[0098] 3)按處方稱取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草，加50%乙醇加熱回流提取兩次， 每次3小時，第一次2780mL，第二次1668mL，過濾，合并濾液，濃縮得到相對密度為1. 21 的藥材浸膏；乳香粗粉加90 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次300mL，第二次 180mL，合并提取液，濃縮得到相對密度為I. 1的藥材浸膏。。
[0099] 4)將明膠38g加入200g水，水浴80°C使溶解；將卡波姆4. 5g加入400g水中，水 浴70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫。
[0100] 5)將聚丙烯酸鈉52g、丙三醇250g、丙二醇16. 5g、氮酮46g，攪拌混勻，加入高嶺土 16. 5g攪拌，混勻；再按處方加入雷公藤、馬錢子提取物和步驟3)所得的其他味藥材浸膏， 攪拌混勻。
[0101] 6)將檸檬酸2. 5g溶解于270g水，待用。
[0102] 7)將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得的溶液，攪拌 均勻，涂布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
[0103] 實施例6:
[0104] 取實施例3所得復(fù)方雷公藤凝膠膏進行體外透皮試驗。
[0105] 離體皮膚的制備：本試驗采用健康雄性小鼠（20±2) g，用7%硫化鈉溶液（含5% 甘油）脫去背部鼠毛并用生理鹽水清洗皮膚。飼養(yǎng)12h后，處死取背部皮膚，去除皮下脂肪 和粘連物，生理鹽水洗凈，使用前接收液浸泡30min。
[0106] 體外透皮試驗：采用改良的Franz擴散池，接收室的容積為6. 5mL。（37. 0±1. 0) °C 恒溫水浴加熱，并以600rpm磁力恒速攪拌。試驗時，按擴散池大小剪取適當(dāng)面積的鼠皮， 固定在兩室之間，皮膚角質(zhì)層朝向供藥室。將復(fù)方雷公藤凝膠膏貼于皮膚。接收池中加入 37°C預(yù)熱的透皮接受液，皮膚與接受液間緊密貼合，排盡氣泡。給藥后2. 0、4. 0、6. 0、8. 0、 10、12、24h取樣5mL，并補加5mL 37°C預(yù)熱的透皮接受液。樣品溶液用0. 45 μ m濾膜過濾。 取續(xù)濾液，用HPLC測定透皮接受液中馬錢子堿的含量，計算單位面積累積透過量。結(jié)果見 表1、表2、圖1。
[0107] 表1復(fù)方雷公藤凝膠膏中馬錢子堿累積透過量
[0108]

【權(quán)利要求】
1. 復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是由如下重量份原料輔以基質(zhì)配制而成： 雷公藤提取物0. 175?0. 7份，所述的雷公藤提取物份數(shù)以去甲澤拉木醛的含量計； 馬錢子提取物1. 75?7份，所述的馬錢子提取物份數(shù)以馬錢子堿的含量計； 白芍60?70份； 土茯苓60?70份； 忍冬藤60?70份； 甘草20?30份； 如下兩種原料選其中之一：不大于50份的沒藥、不大于50份的乳香； 如下四種原料選其中一種或多種：不大于60份的桑枝、不大于50份的丹皮、不大于50 份的姜黃、不大于50份的豨薟草。
2. 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：雷公藤提取物0. 25?0. 55份、 馬錢子提取物2. 5?5. 5份、白芍62?68份、土茯苓62?68份、忍冬藤62?68份、甘草 22?28份、不大于40份的乳香、桑枝52?58份。
3. 如權(quán)利要求2所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：雷公藤提取物0. 35份，馬錢子 提取物3. 5份，白芍65份，土茯苓65份，忍冬藤65份，桑枝55份，甘草25份，乳香30份。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：所述馬錢子提取物的 制備方法是：取馬錢子粗粉170份，加 pH5. 0的50 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時， 第一次1700份，第二次1020份；合并提取液，濃縮；加40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12. 0， 用乙酸乙酯萃取3次，每次加100份，回收乙酸乙酯，加40份的乙醇復(fù)溶，過濾；濾液濃縮干 燥得到馬錢子提取物。
5. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：所述雷公藤提取物的 制備方法是：雷公藤全根飲片100份，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1小時，第一次1000份， 第二次600份；合并提取液；回收乙酸乙酯，減壓干燥得到雷公藤提取物。
6. 如權(quán)利要求1所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：所述的基質(zhì)包括骨架材料、增粘 齊U、填充劑、保濕劑、透皮促滲透劑和交聯(lián)調(diào)節(jié)劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：所述的骨架材料選之明膠、甲基 纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述的增粘劑選之明膠、甲 基纖維素、羧甲基纖維素、聚丙烯酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆；所述的填充劑選之高嶺 土、硅藻土、白陶土、滑石粉、立德粉或微粉硅膠；所述的保濕劑選之丙三醇、丙二醇或聚乙 二醇；所述的透皮促滲透劑氮酮、丙二醇、油酸或薄荷醇。
8. 如權(quán)利要求7所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：所述的基質(zhì)由下述高分子聚合 物按重量比混合配制而成：聚丙烯酸鈉50?60份、卡波姆3?5份、明膠30?45份、丙三 醇250?400份、高嶺土 12. 5?16. 5份、氮酮40?48份、丙二醇12. 5?16. 5份、檸檬酸 2?4份、水770份。
9. 如權(quán)利要求8所述的復(fù)方雷公藤凝膠膏，其特征是：聚丙烯酸鈉57份、卡波姆3. 5、 明膠40份、丙三醇400份、高嶺土 13. 5份、氮酮40份、丙二醇13. 5份、檸檬酸3. 5份、水 770 份。
10. -種如權(quán)利要求1-3、6-9所述復(fù)方雷公藤凝膠膏的制備方法，其按如下步驟進行： 1)雷公藤提取物的制備方法是：雷公藤全根飲片，乙酸乙酯加熱提取兩次，每次1小 時，第一次10倍量，第二次6倍量；合并提取液；回收乙酸乙酯，減壓干燥得到雷公藤提取 物；備用； 2) 馬錢子提取物的制備方法是：取馬錢子粗粉，加pH5. 0的50%乙醇加熱回流提取兩 次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量；合并提取液，濃縮；加40%氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)pH至12. 0,用乙酸乙酯萃取3次，回收乙酸乙酯，加乙醇復(fù)溶，過濾；濾液濃縮干燥得到 馬錢子提取物；備用； 3) 其他味藥材浸膏的制備方法：取白芍、土茯苓、忍冬藤、桑枝、甘草、姜黃、豨薟草、丹 皮，50 %乙醇加熱回流提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，過濾，合并濾 液，濃縮得到相對密度為1. 15?1. 25的藥材浸膏；沒藥或乳香粗粉加90 %乙醇加熱回流 提取兩次，每次3小時，第一次10倍量，第二次6倍量，合并提取液，濃縮得到相對密度為 1. 05?1. 15的藥材浸膏；備用； 4) 將明膠加入200份水，水浴50?80°C使溶解；將卡波姆加入400份水中，水浴 60°C?70°C加熱，使卡波姆充分溶脹、溶解；明膠和卡波姆均40°C保溫； 5) 將聚丙烯酸鈉、丙三醇、丙二醇、氮酮，攪拌混勻，加入高嶺土攪拌，混勻；再加入步 驟1)所得雷公藤提取物、步驟2)所得馬錢子提取物和步驟3)所得其他味藥材浸膏，攪拌 混勻； 6) 將朽1檬酸溶解于170份水中，待用； 7) 將步驟4)所得組分加入步驟5)中攪拌混勻，再加入步驟6)所得溶液，攪拌均勻，涂 布，裁切，包裝，即得復(fù)方雷公藤凝膠膏。
【文檔編號】A61K36/90GK104225386SQ201410436168
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月29日
【發(fā)明者】方劍喬, 馬鳳森, 陳海波, 方多鳳, 方芳, 梁宜, 劉丹 申請人:浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院, 杭州海杭生物醫(yī)藥科技有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)