一種四苯乙烯衍生物在制備抗菌藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種四苯乙烯衍生物在制備抗菌藥物中的用途，所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯結構，所述四苯乙烯結構中至少一個苯環(huán)上有取代基，其不僅能夠抵抗多藥耐藥細菌，特別地，其還能夠抵抗浮游細菌和生物膜細菌，并可有效地清除生物膜，且細胞毒性低，無溶血副作用，能夠治愈普通菌和多藥耐藥菌感染的動物模型，在制備抗菌藥物領域具有廣闊的應用前景。
【專利說明】-種四苯乙婦衍生物在制備抗菌藥物中的用途
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領域，涉及四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途，具體涉及 苯環(huán)上具有對位取代基的四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 現(xiàn)有抗菌藥物具有多種類型，包括目-內(nèi)醜胺類、氨基糖巧類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi) 脂類、糖膚類和四環(huán)素類等。隨著臨床抗菌藥物的使用甚至是濫用，抗菌藥物耐藥性問題越 來越嚴重。近年超級細菌的出現(xiàn)更是引起了人們的極大恐慌。因此對抗耐藥抗菌藥物的研 發(fā)仍然是迫在眉睫。
[0003] 除了細菌耐藥性該一待解決難題外，抗浮游細菌或生物膜細菌也是本領域一個息 而未決的問題。一直持續(xù)到20世紀80年代末期，人們對細菌的認識也僅限于細菌處于單 細胞生物時期的生命活動狀態(tài)。然而，隨著對細菌致病機制的深入了解，越來越多的研究人 員發(fā)現(xiàn)，一些慢性和難治的感染性疾病與浮游細菌粘附到受體表面后形成生物膜的狀態(tài)有 關。該些具有粘附特性的細菌一旦吸附于物體表面，便開始向菌體外分泌粘液樣物質(zhì)，形成 粘膜層，包裹并生活于生物膜之中，生物膜一詞由此而生。研究人員把該類能形成生物膜的 細菌稱為生物膜細菌，1991年，加拿大國立水研究所的化hn RlLawrence與薩斯喀徹溫大 學的Douglas El化化dwell和Costerton在研究生物膜結構的項目中，應用激光共聚焦掃 描顯微鏡技術，首次發(fā)現(xiàn)了細菌生物膜的H維結構，細菌在生物膜中只占不足1/3,其余部 分均是細菌分泌的粘性物質(zhì)。目前，對細菌生物膜的定義是：生物膜是一種微生物細胞的聚 合體，與某一表面呈不可逆轉的聯(lián)合并包裹在主要由多糖物質(zhì)組成的基質(zhì)中。
[0004] 浮游細菌與生物膜細菌在形態(tài)和生理特性上與普通細菌均有著顯著的區(qū)別。生物 膜細菌由于膜的包裹，其對抗菌藥物的抵抗力要比自由存在的單個細菌高1000倍W上，并 且用常規(guī)的消毒方法很難將其除掉。生物膜內(nèi)的表層菌與里層菌，也存在著較大差異。表 層菌與浮游菌相似，它們易獲得氧氣，代謝物也易于排泄，故代謝率較高，菌體體積亦較大。 里層菌則不同，它們對營養(yǎng)物質(zhì)的獲取和代謝物的排泄，只能通過周圍的間質(zhì)水道進行，代 謝率較低，里層菌多處于休眠狀態(tài)，一般不進行頻繁分裂，菌體體積較小。由于表層和里層 細菌的代謝方式不同，它們對環(huán)境的反應亦不同。里層細菌對環(huán)境變化多不敏感，尤其是對 抗菌藥物的敏感性顯著降低。
[0005] 現(xiàn)在已知，生物膜細菌可在人體組織如牙齒、牙銀、皮膚、肺、尿道及其他器官的表 面形成生物膜，引起諸如牙周病、離齒、慢性支氣管炎、敗血病、血栓性靜脈炎、難治性肺部 感染和內(nèi)膜炎等疾病。細菌生物膜一般不在液體中形成，但當含有營養(yǎng)成分的液體被細菌 污染后，液體流經(jīng)的物體表面，就可形成細菌生物膜。該些細菌還可在人體內(nèi)人工醫(yī)療裝置 (如隱型眼鏡、人工關節(jié)和也臟人工瓣膜）等無生命物體的表面形成生物膜。此外，生物膜 細菌還可污染與人類生活相關的設拖，如空調(diào)系統(tǒng)、供水系統(tǒng)和食品加工設備等，由此造成 傳染病的流行。據(jù)估計，大約65%人類細菌性感染是由生物膜細菌引起的。
[0006] 由此可見，本領域需要一種抗菌藥物，其不僅能夠抵抗普通細菌，同時也能抵抗多 藥耐藥細菌，特別地，其還能夠抵抗浮游細菌和生物膜細菌。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的在于提出一種四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途，所述四苯 己帰衍生物不僅能夠抵抗普通細菌，同時也能抵抗多藥耐藥細菌，特別地，其還能夠抵抗浮 游細菌和生物膜細菌，并且能夠治愈普通菌和多藥耐藥菌感染的動物模型。
[0008] 為達此目的，本發(fā)明采用W下技術方案：
[0009] 本發(fā)明提供一種四苯己帰衍生物在制備抗菌藥物中的用途，所述四苯己帰衍生物 具有四苯己帰結構，所述四苯己帰結構中至少一個苯環(huán)上有取代基。例如，所述四苯己帰結 構中的一個苯環(huán)有取代基；所述四苯己帰結構中的任意兩個苯環(huán)有取代基；所述四苯己帰 結構中的H個苯環(huán)有取代基；所述四苯己帰結構中的四個苯環(huán)有取代基。
[0010] 所述苯環(huán)上的取代基為對位取代基。所述取代基為-OR、聚二醇基、取代或未取代 的芳基、取代或未取代的雜芳基和/或取代己帰基。
[0011] 其中，-OR取代基中的R基團選自氨、焼基、季饋基焼基或聚氨基酸N-撰基焼基。
[0012] 優(yōu)選地，所述焼基為甲基；
[001引優(yōu)選地，所述季饋基焼基為N，N，N- S甲基饋-丙基，該種情況下-OR基團的結構 如式1所示：
【權利要求】
1?一種四苯乙烯衍生物在制備抗菌藥物中的用途，其特征在于，所述四苯乙烯衍生物 具有四苯乙烯結構，所述四苯乙烯結構中至少一個苯環(huán)上有取代基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的用途，其特征在于，所述苯環(huán)上的取代基為對位取代基。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述取代基為-〇R、聚二醇基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基和/或取代乙烯基。
4. 根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于，所述-OR取代基中的R基團選自氫、烷基、 季銨基燒基或聚氣基酸N-撰基焼基。
5. 根據(jù)權利要求4所述的用途，其特征在于，所述烷基為甲基； 優(yōu)選地，所述季銨基烷基為N，N，N-三甲基銨-丙基，-OR基團的結構如式1所示：
優(yōu)選地，所述聚氨基酸N-羰基烷基為聚苯丙氨酸N-羰基甲基，進一步優(yōu)選為二聚苯丙 氨酸N-羰基甲基，-OR基團的結構如式2所示：
6. 根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于，所述聚二醇基為聚乙二醇基，優(yōu)選地，所 述聚乙二醇基的聚合度為6,結構式如式3所示：
7. 根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于，所述芳基為苯基，所述取代芳基為對羧基 苯基。
8. 根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于，所述雜芳基為吡啶基，所述取代雜芳基為 取代吡啶基；優(yōu)選地，所述取代雜芳基為N-甲基吡啶，結構式如式4所示：
9. 根據(jù)權利要求3所述的用途，其特征在于，所述取代乙烯基為芳基取代乙烯基或雜 芳基取代乙烯基，優(yōu)選地，其結構分別如式5或式6所示：
10. 根據(jù)權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述四苯乙烯衍生物為具有以下結 構的化合物中的一種或至少兩種的混合物：
【文檔編號】A61K31/194GK104224776SQ201410437898
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月29日 優(yōu)先權日:2014年8月29日
【發(fā)明者】蔣興宇, 陳雯雯, 王卓 申請人:國家納米科學中心