一種具有腫瘤微波熱療及ct成像功能的空心二氧化錯(cuò)納米材料及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種具有腫瘤微波熱療及CT成像功能的多功能空心二氧化錯(cuò)納米材料，該空心納米材料直徑為50?lOOOnm，殼層厚度為10?500mn。本發(fā)明制備的多功能空心二氧化錯(cuò)納米材料粒徑分布較窄、殼層厚度以及尺寸可控、在水中與乙醇中均具有良好的分散性。本發(fā)明中首次將空心二氧化鋯納米材料同時(shí)應(yīng)用于腫瘤微波熱療及CT成像【技術(shù)領(lǐng)域】，取得了良好的治療與成像效果，大大提高了診斷治療效率，同時(shí)可以實(shí)現(xiàn)診療一體化的目標(biāo)，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。
【專利說(shuō)明】一種具有腫瘤微波熱療及CT成像功能的空心二氧化鋯納 米材料及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及空心二氧化鋯納米技術(shù)及其生物應(yīng)用領(lǐng)域。更具體地，涉及一種具有 腫瘤微波熱療及CT成像功能的多功能空心二氧化鋯納米材料及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 目前，在世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率仍處于上升階段，癌癥現(xiàn)狀不容樂(lè)觀（Nanoscale， 2012, 4, 330-342, Nanoscale, 2013, 5, 12409-12424)。2013 年全球新發(fā)癌癥人數(shù)為 1400 多 萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2030年將上升到2000萬(wàn)以上。對(duì)于我國(guó)，全國(guó)每6分鐘就有一人被確診為癌癥， 每天有8550人成為癌癥患者，約有22%的人患有癌癥，每7?8人中就有一人死于癌癥，累 計(jì)率（0?74歲）為我國(guó)居民因癌死亡的幾率為12.94%。由于種種原因，未來(lái)10年，中國(guó) 的癌癥發(fā)病率與死亡率將繼續(xù)攀升。預(yù)計(jì)到2020年，中國(guó)每年的癌癥死亡總數(shù)將達(dá)300萬(wàn) 人左右，患病總數(shù)將達(dá)660萬(wàn)人。
[0003] 因此，癌癥在將來(lái)的幾十年內(nèi)仍然是個(gè)威脅人類(lèi)健康的嚴(yán)重的問(wèn)題，給社會(huì)、家 庭和個(gè)人帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)和痛苦。以往的癌癥治療手段主要通過(guò)化療、放療、手術(shù)等進(jìn) 行，未免會(huì)給病人帶來(lái)一定痛苦以及副作用，因此，科學(xué)技術(shù)的逐步發(fā)展以及納米技術(shù)的 日益完善，為癌癥診斷治療帶來(lái)新的契機(jī)。作為一種非侵襲式局部加熱，微波熱療技術(shù) 具有無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)、安全性較好、相關(guān)組織內(nèi)部加熱溫度更高、消融體積更大，消融時(shí)間更 快和熱流分布更加均勻的優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤的治療中逐漸引起大家關(guān)注。微波熱療的機(jī)理是 利用微波的熱效應(yīng)進(jìn)行腫瘤的熱療。在微波進(jìn)入生物組織時(shí)，會(huì)產(chǎn)生微波的傳輸和能量 的吸收，從而在組織內(nèi)形成一定的溫度升高。當(dāng)溫度達(dá)到43°C以上時(shí)，可以有效地殺死 腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)熱療目的（〇&『乜(^18(3.11^61'.1^1(1.2010,33(4)，818-827，？1^8.]^(1· Biol. 2012, 57 (8)，2309-2327, Nat. Rev. Drug. Discov. 2010, 615-27)。
[0004] 專利號(hào)為US20110034916A1的美國(guó)專利，公開(kāi)了一種可用于腫瘤微波熱療的磁性 納米顆粒的制備方法及應(yīng)用；專利號(hào)為US005330518A與專利號(hào)為US005861021A的美國(guó)專 利，也公開(kāi)了微波熱療技術(shù)在腫瘤治療中的應(yīng)用，且取得了良好的治療效果。但是將具有微 波增敏性能的離子液體應(yīng)用于腫瘤微波熱療領(lǐng)域還未見(jiàn)報(bào)道。
[0005] CT成像技術(shù)作為一種成熟的醫(yī)療影像診斷手段，具有掃描速度快、圖像無(wú)組織結(jié) 構(gòu)重疊、解剖關(guān)系明確、圖像清晰、密度分辨率高、無(wú)創(chuàng)傷與痛苦等優(yōu)點(diǎn)（J. Nucl. Med. 2013， 54(11),1938-1945, JACC-Cardiovasc. Imag. 2013, 6(12), 1229-1238, Clin. Oral Implant. Res. 2013, 24(7)，746-749)。為了增強(qiáng)CT影像效果，在臨床上常常需要使用造影劑。CT影 像中使用的造影劑有以下幾種類(lèi)型：①靜脈或動(dòng)脈血管內(nèi)注射用造影劑；②膽系造影劑； ③胃腸道口服造影劑；④椎管和腦室CT造影用造影劑；⑤肝脾特異性造影劑；⑥淋巴系統(tǒng) 造影劑。本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)，二氧化鋯材料自身具有良好的CT增敏性能，可以作為良好 的CT造影劑，而且該材料較長(zhǎng)的體內(nèi)血液循環(huán)、優(yōu)異的體內(nèi)安全性、腫瘤組織特異性、成本 較低及高靈敏度的特點(diǎn)，有望成為構(gòu)建新型CT造影劑的首選材料。
[0006] 傳統(tǒng)臨床上，疾病的診斷和治療是兩個(gè)獨(dú)立過(guò)程，診斷和治療用藥也是兩種獨(dú)立 的藥物。癌癥患者為接受相應(yīng)儀器診斷，通常要使用造影劑，而治療時(shí)還要使用其他藥物。 這樣兩次醫(yī)療過(guò)程間隔時(shí)間較長(zhǎng)，容易貽誤最佳治療時(shí)機(jī)，還會(huì)增加患者的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。另 夕卜，由于診斷用藥物和治療用藥物通常都對(duì)患者有一定的副作用，分為兩次用藥會(huì)增大患 者不必要的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。因此，診斷用藥和治療用藥能否合二為一，一直是生物醫(yī)藥界的一 大難題。本發(fā)明將具有CT增強(qiáng)性能的空心二氧化鋯內(nèi)核附載具有微波增敏性能的離子液 體，得到一種多功能納米材料，可同時(shí)應(yīng)用于腫瘤微波熱療領(lǐng)域以及CT成像領(lǐng)域，從而實(shí) 現(xiàn)腫瘤的診療一體化。目前本發(fā)明所述的多功能納米材料還未見(jiàn)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一種具有腫瘤微波熱療及CT成像功能的 多功能空心二氧化鋯納米材料，該空心納米材料具有良好的生物相容性，無(wú)毒副作用，可以 直接用于動(dòng)物體內(nèi)，將其應(yīng)用于腫瘤微波熱療以及CT成像技術(shù)，具有很好的臨床診療應(yīng)用 價(jià)值。
[0008] 本發(fā)明要解決的第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功 能空心二氧化鋯納米材料的制備方法，本方法制備的空心納米材料形貌良好，粒徑分布窄， 殼層厚度、粒徑可控。
[0009] 本發(fā)明要解決的第三個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在腫瘤微 波熱療中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明要解決的第四個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在CT成像 技術(shù)中的應(yīng)用。
[0011] 為解決上述第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0012] 一種用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納米材料，所述空 心納米材料直徑為50?lOOOnm，所述空心納米材料的殼層厚度為10?500nm ;所述空心納 米材料內(nèi)核附載了具有微波增敏性能的離子液體。
[0013] 優(yōu)選地，所述空心納米材料直徑為250?450nm，所述空心納米材料的殼層厚度為 50 ?120nm。
[0014] 所述空心納米材料粒徑分布較窄、殼層厚度以及尺寸可控、在水中與乙醇中均具 有良好的分散性；所述空心納米材料，其殼層材料二氧化鋯具有CT增強(qiáng)性能，可應(yīng)用于生 物體內(nèi)CT成像造影劑。
[0015] 優(yōu)選地，所述離子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪 唑六氟磷酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑、氯化1-羧甲 基-3-甲基咪唑或氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾種。
[0016] 為解決上述第二個(gè)技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0017] 用于腫瘤微波熱療與CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納米材料的制備方法， 包括如下步驟：
[0018] 1)將離子液體分散于無(wú)水乙醇中，體積分?jǐn)?shù)為1?10%，超聲或攪拌分散均勻；
[0019] 2)向步驟1)得到的離子液體分散液中加入空心二氧化鋯納米材料，質(zhì)量體積分 數(shù)為1?10mg ml/1，在真空狀態(tài)下超聲處理30?60分鐘；
[0020] 3)將步驟2)得到的附載有離子液體的空心二氧化鋯納米材料依次用無(wú)水乙醇與 去離子水洗滌，得到多功能空心二氧化鋯納米材料。
[0021] 優(yōu)選地，步驟1)所述的溶劑選自去離子水、無(wú)水乙醇、乙腈、DMS0、1，4-二氧六環(huán)、 正己烷、環(huán)己烷或異丙醇中的一種或幾種。
[0022] 優(yōu)選地，步驟1)所述的離子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁 基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑、 氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑或氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾種。
[0023] 本發(fā)明所要解決的第三個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在腫瘤 微波熱療技術(shù)中的應(yīng)用，將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽 水中，配制濃度范圍為0?40mg ml/1的分散液，分別置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射 處理；或?qū)⒏捷d有離子液體的空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，配制濃度為1? 10mg ml/1的分散液，通過(guò)尾靜脈注射于接種腫瘤的小鼠體內(nèi)，微波照射腫瘤位置，腫瘤局部 溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞。
[0024] 本發(fā)明所要解決的第四個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供多功能空心二氧化鋯納米材料在CT成 像技術(shù)中的應(yīng)用，將〇?40mg ml/1不同濃度的空心二氧化鋯納米材料進(jìn)行體外CT成像，CT 值具有濃度依賴性。
[0025] 優(yōu)選地，將空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，配制濃度為1?10mg ml/1 的分散液，通過(guò)尾靜脈注射于接種腫瘤的小鼠體內(nèi)，不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi)CT成像。
[0026] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0027] 1、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的顯著不同的是，本發(fā)明中將多功能化的空心二氧化鋯納米 材料同時(shí)應(yīng)用于腫瘤微波熱療及CT成像【技術(shù)領(lǐng)域】，且取得了良好的診斷治療效果，大大提 高了診斷治療效率，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。
[0028] 2、本發(fā)明所述的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納米材 料，其內(nèi)核附載有具有微波增敏性能的離子液體，由于在室溫下離子液體由帶正電和負(fù)電 的離子構(gòu)成，其中陽(yáng)離子具有很好的傳導(dǎo)率和極化率，使它們?cè)谖⒉ㄝ椛湎聲?huì)發(fā)生離子極 化作用，微波方向的頻繁變化會(huì)導(dǎo)致離子液體極化方向頻繁隨之改變，離子間互相碰撞、摩 擦生熱，將微波能量直接轉(zhuǎn)化為熱能，進(jìn)而以溫度升高的形式表現(xiàn)出來(lái)，具有優(yōu)良的微波增 敏效果。
[0029] 3、本發(fā)明所述的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納米材 料，其殼層為二氧化鋯，具有較好的CT增強(qiáng)性能，可以作為良好的CT造影劑。
[0030] 4、本發(fā)明所述的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納米材 料，將離子液體附載于空心二氧化鋯內(nèi)核之后，完好地保留了離子液體的微波增敏性質(zhì)以 及二氧化鋯的CT成像性能，得到了一種用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心二 氧化鋯納米材料。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0031] 下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0032] 圖1示出本發(fā)明實(shí)施例1所得到的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空 心二氧化鋯納米材料的透射電子顯微鏡照片；
[0033] 圖2示出本發(fā)明實(shí)施例1所得到的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空 心二氧化鋯納米材料的殼層的透射電子顯微鏡照片；
[0034] 圖3示出本發(fā)明實(shí)施例1所得到的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空 心二氧化鋯納米材料的掃描電子顯微鏡照片；
[0035] 圖4示出本發(fā)明實(shí)施例1所得到的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空 心二氧化鋯納米材料的粒徑分布圖片；
[0036] 圖5示出本發(fā)明實(shí)施例1所得到的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空 心二氧化鋯納米材料的微波升溫效果。

【具體實(shí)施方式】
[0037] 為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō) 明。附圖中相似的部件以相同的附圖標(biāo)記進(jìn)行表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面所具 體描述的內(nèi)容是說(shuō)明性的而非限制性的，不應(yīng)以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] (1)將1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽分散于去離子水中，體積分?jǐn)?shù)為1 %，超聲 或攪拌分散均勻；
[0040] (2)向步驟1)得到的1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽分散液中加入空心二氧化 鋯納米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為lmg mL'在真空狀態(tài)下超聲處理約30分鐘；
[0041] (3)將步驟2)得到的附載有1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的空心二氧化鋯納 米材料依次用無(wú)水乙醇與去離子水洗滌；
[0042] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時(shí)具有CT增強(qiáng)與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0043] 從圖1-4中可以清楚觀察到，所得空心二氧化鋯納米材料均勻分布，粒徑分布較 窄，直徑為350nm，殼層厚度為50nm，而且由掃描與透射圖像明顯可以看出所得材料為空心 結(jié)構(gòu)。
[0044] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于腫瘤微波熱療技術(shù)，其 體外及體內(nèi)微波升溫實(shí)驗(yàn)與腫瘤熱療效果如下：
[0045] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配置濃度為40mg ml/1的分散液，置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射處理， 對(duì)照組用等體積的生理鹽水，升溫結(jié)果如圖5所示，效果良好。動(dòng)物體內(nèi)升溫實(shí)驗(yàn)如下：將 附載有1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水 中，尾靜脈注射于接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg' 12小時(shí)之后 微波照射處理，腫瘤位置溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞；半個(gè)月 左右腫瘤位置完全康復(fù)，皮膚完全恢復(fù)正常。
[0046] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于CT成像技術(shù)，其體外 及體內(nèi)成像效果如下：
[0047] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg ml/1，分別進(jìn)行體外CT 成像，CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動(dòng)物體內(nèi)CT成像實(shí)驗(yàn)如下：將附載有 1- 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜 脈注射于接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg4,不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi) CT成像，腫瘤位置具有明顯CT增強(qiáng)效應(yīng)，CT增強(qiáng)可以達(dá)到8?10倍，具有良好的診斷效 果。
[0048] 實(shí)施例2
[0049] (1)將1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽分散于去離子水中，體積分?jǐn)?shù)為10%，超 聲或攪拌分散均勻；
[0050] (2)向步驟1)得到的1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽分散液中加入空心二氧化 鋯納米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為l〇mg mL'在真空狀態(tài)下超聲處理約60分鐘；
[0051] (3)將步驟2)得到的附載有1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的空心二氧化鋯納 米材料依次用無(wú)水乙醇與去離子水洗滌；
[0052] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時(shí)具有CT增強(qiáng)與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0053] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于腫瘤微波熱療技術(shù)，其 體外及體內(nèi)微波升溫實(shí)驗(yàn)與腫瘤熱療效果如下：
[0054] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射處 理，對(duì)照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動(dòng)物體內(nèi)升溫實(shí)驗(yàn)如下：將附載有1-丁 基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注 射于接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg' 12小時(shí)之后微波照射處理， 腫瘤位置溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞；半個(gè)月左右腫瘤位置完 全康復(fù)，皮膚完全恢復(fù)正常。
[0055] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于CT成像技術(shù)，其體外 及體內(nèi)成像效果如下：
[0056] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散 在生理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg ml/1，分別進(jìn)行體外CT 成像，CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動(dòng)物體內(nèi)CT成像實(shí)驗(yàn)如下：將附載有 1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜 脈注射于接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg4,不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi) CT成像，腫瘤位置具有明顯CT增強(qiáng)效應(yīng)，CT增強(qiáng)可以達(dá)到8?10倍，具有良好的診斷效 果。
[0057] 實(shí)施例3
[0058] (1)將1-丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽分散于去離子水中，體積分?jǐn)?shù)為3%，超聲或 攪拌分散均勻；
[0059] (2)向步驟1)得到的1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽分散液中加入空心二氧化鋯 納米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為2mg ml/1，在真空狀態(tài)下超聲處理約40分鐘；
[0060] (3)將步驟2)得到的附載有1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的空心二氧化鋯納米 材料依次用無(wú)水乙醇與去離子水洗滌；
[0061] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時(shí)具有CT增強(qiáng)與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0062] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于腫瘤微波熱療技術(shù)，其 體外及體內(nèi)微波升溫實(shí)驗(yàn)與腫瘤熱療效果如下：
[0063] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在 生理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射處 理，對(duì)照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動(dòng)物體內(nèi)升溫實(shí)驗(yàn)如下：將附載有1-丁 基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射 于接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg' 12小時(shí)之后微波照射處理， 腫瘤位置溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞；半個(gè)月左右腫瘤位置完 全康復(fù)，皮膚完全恢復(fù)正常。
[0064] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于CT成像技術(shù)，其體外 及體內(nèi)成像效果如下：
[0065] 將附載有1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在 生理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg mr1，分別進(jìn)行體外CT成 像，CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動(dòng)物體內(nèi)CT成像實(shí)驗(yàn)如下：將附載有 1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈 注射于接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg'不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi)CT 成像，腫瘤位置具有明顯CT增強(qiáng)效應(yīng)，CT增強(qiáng)可以達(dá)到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0066] 實(shí)施例4
[0067] (1)將氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑分散于去離子水中，體積分?jǐn)?shù)為6%，超聲或攪 拌分散均勻；
[0068] (2)向步驟1)得到的氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑分散液中加入空心二氧化鋯納 米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為5mg ml/1，在真空狀態(tài)下超聲處理約45分鐘；
[0069] (3)將步驟2)得到的附載有氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑的空心二氧化鋯納米材 料依次用無(wú)水乙醇與去離子水洗滌；
[0070] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時(shí)具有CT增強(qiáng)與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0071] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于腫瘤微波熱療技術(shù)，其 體外及體內(nèi)微波升溫實(shí)驗(yàn)與腫瘤熱療效果如下：
[0072] 將附載有氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射處理， 對(duì)照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動(dòng)物體內(nèi)升溫實(shí)驗(yàn)如下：將附載有氯化1-氰 甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射于接種 H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg_\ 12小時(shí)之后微波照射處理，腫瘤位置 溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞；半個(gè)月左右腫瘤位置完全康復(fù)， 皮膚完全恢復(fù)正常。
[0073] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于CT成像技術(shù)，其體外 及體內(nèi)成像效果如下：
[0074] 將附載有氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg mr1，分別進(jìn)行體外CT成像， CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動(dòng)物體內(nèi)CT成像實(shí)驗(yàn)如下：將附載有氯化 1-氰甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射于 接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg4,不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi)CT成像， 腫瘤位置具有明顯CT增強(qiáng)效應(yīng)，CT增強(qiáng)可以達(dá)到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0075] 實(shí)施例5
[0076] (1)將氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑分散于去離子水中，體積分?jǐn)?shù)為8%，超聲或攪 拌分散均勻；
[0077] (2)向步驟1)得到的氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑分散液中加入空心二氧化鋯納 米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為7mg ml/1，在真空狀態(tài)下超聲處理約30分鐘；
[0078] (3)將步驟2)得到的附載有氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑的空心二氧化鋯納米材 料依次用無(wú)水乙醇與去離子水洗滌；
[0079] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時(shí)具有CT增強(qiáng)與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0080] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于腫瘤微波熱療技術(shù)，其 體外及體內(nèi)微波升溫實(shí)驗(yàn)與腫瘤熱療效果如下：
[0081] 將附載有氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射處理， 對(duì)照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動(dòng)物體內(nèi)升溫實(shí)驗(yàn)如下：將附載有氯化1-羧 甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射于接種 H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg_\ 12小時(shí)之后微波照射處理，腫瘤位置 溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞；半個(gè)月左右腫瘤位置完全康復(fù)， 皮膚完全恢復(fù)正常。
[0082] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于CT成像技術(shù)，其體外 及體內(nèi)成像效果如下：
[0083] 將附載有氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg ml/1，分別進(jìn)行體外CT成像， CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動(dòng)物體內(nèi)CT成像實(shí)驗(yàn)如下：將附載有氯化 1-羧甲基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射于 接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg4,不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi)CT成像， 腫瘤位置具有明顯CT增強(qiáng)效應(yīng)，CT增強(qiáng)可以達(dá)到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0084] 實(shí)施例6
[0085] (1)將氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑分散于去離子水中，體積分?jǐn)?shù)為5%，超聲或攪 拌分散均勻；
[0086] (2)向步驟1)得到的氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑分散液中加入空心二氧化鋯納 米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為5mg mL'在真空狀態(tài)下超聲處理約60分鐘；
[0087] (3)將步驟2)得到的附載有氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑的空心二氧化鋯納米材 料依次用無(wú)水乙醇與去離子水洗滌；
[0088] (4)步驟3)得到的空心二氧化鋯納米材料同時(shí)具有CT增強(qiáng)與微波增敏性能，是一 種多功能空心納米材料。
[0089] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于腫瘤微波熱療技術(shù)，其 體外及體內(nèi)微波升溫實(shí)驗(yàn)與腫瘤熱療效果如下：
[0090] 將附載有氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配置濃度為0?40mg ml/1的分散液，置于體外微波升溫設(shè)備中，微波照射處理， 對(duì)照組用等體積的生理鹽水，升溫效果良好。動(dòng)物體內(nèi)升溫實(shí)驗(yàn)如下：將附載有氯化1-胺 丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射于接種 H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg_\ 12小時(shí)之后微波照射處理，腫瘤位置 溫度可以迅速達(dá)到43°C以上，該溫度足以殺死腫瘤細(xì)胞；半個(gè)月左右腫瘤位置完全康復(fù)， 皮膚完全恢復(fù)正常。
[0091] 將本實(shí)施例制備得到的多功能空心二氧化鋯納米材料用于CT成像技術(shù)，其體外 及體內(nèi)成像效果如下：
[0092] 將附載有氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生 理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg ml/1，分別進(jìn)行體外CT成像， CT值具有濃度依賴性，具有良好的成像效果。動(dòng)物體內(nèi)CT成像實(shí)驗(yàn)如下：將附載有氯化 1-胺丙基-3-甲基咪唑的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，尾靜脈注射于 接種H22腫瘤的ICR小鼠體內(nèi)，注射劑量為10?40mg kg4,不同時(shí)間段進(jìn)行體內(nèi)CT成像， 腫瘤位置具有明顯CT增強(qiáng)效應(yīng)，CT增強(qiáng)可以達(dá)到8?10倍，具有良好的診斷效果。
[0093] 實(shí)施例7?13
[0094] 同實(shí)施例1，其不同之處僅在于，步驟（1)所用的溶劑去離子水分別用無(wú)水乙醇、 乙腈、DMS0、1，4-二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷或異丙醇代替，結(jié)果相似。
[0095] 顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅是為清楚地說(shuō)明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本 發(fā)明的實(shí)施方式的限定，對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以 做出其它不同形式的變化或變動(dòng)，這里無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉，凡是屬于本發(fā)明 的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納米材料，其特征在 于：所述空心納米材料直徑為50?lOOOnm，殼層厚度為10?500nm ;所述空心納米材料的 內(nèi)核附載了具有微波增敏性能的離子液體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多功能空心二氧化鋯納米材料，其特征在于：優(yōu)選地，所述空 心納米材料直徑為250?450nm，所述空心納米材料的殼層厚度為50?120nm。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的多功能空心二氧化鋯納米材料，其特征在于：所述離 子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-丁 基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲基-3-甲基咪唑、氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑或氯 化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的用于腫瘤微波熱療與CT成像技術(shù)的多功能空心二 氧化鋯納米材料的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 將離子液體分散于溶劑中，體積分?jǐn)?shù)為1?10%，超聲或攪拌分散均勻； 2) 向步驟1)得到的離子液體分散液中加入空心二氧化鋯納米材料，質(zhì)量體積分?jǐn)?shù)為 1?10mg ml/1，在真空狀態(tài)下超聲處理30?60分鐘； 3) 將步驟2)得到的附載有離子液體的空心二氧化鋯納米材料依次用無(wú)水乙醇與去離 子水洗滌，得到多功能空心二氧化鋯納米材料。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于腫瘤微波熱療與CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯納 米材料的制備方法，其特征在于：步驟1)所述的溶劑選自去離子水、無(wú)水乙醇、乙腈、DMS0、 1，4-二氧六環(huán)、正己烷、環(huán)己烷或異丙醇中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于腫瘤微波熱療與CT成像技術(shù)的多功能空心二氧化鋯 納米材料的制備方法，其特征在于：步驟1)所述的離子液體選自1-丁基-3-甲基咪唑四 氟硼酸鹽、1- 丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1- 丁基-3-甲基咪唑L乳酸鹽、氯化1-氰甲 基-3-甲基咪唑、氯化1-羧甲基-3-甲基咪唑、氯化1-胺丙基-3-甲基咪唑中的一種或幾 種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心 二氧化鋯納米材料的應(yīng)用，其特征在于：將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材 料分散在生理鹽水中，配制濃度范圍為0?40mg ml/1的分散液，分別置于體外微波升溫設(shè) 備中，微波照射處理；或?qū)⒏捷d有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽 水中，配制濃度為1?l〇mg ml/1的分散液，通過(guò)尾靜脈注射于接種腫瘤的小鼠體內(nèi)之后微 波照射處理。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的用于腫瘤微波熱療及CT成像技術(shù)的多功能空心 二氧化鋯納米材料的應(yīng)用，其特征在于：將附載有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材 料分散在生理鹽水中，配制為不同梯度濃度分散液，濃度范圍為0?40mg ml/1，分別進(jìn)行體 外CT成像；或?qū)⒏捷d有離子液體的多功能空心二氧化鋯納米材料分散在生理鹽水中，配制 濃度為1?l〇mg ml/1的分散液，通過(guò)尾靜脈注射于接種腫瘤的小鼠體內(nèi)，不同時(shí)間段進(jìn)行 體內(nèi)CT成像。
【文檔編號(hào)】A61K41/00GK104208685SQ201410453049
【公開(kāi)日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月5日
【發(fā)明者】孟憲偉, 史海堂, 譚龍飛 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所