一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保證方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保證方法，其特征在于，珍珠層粉提取液在C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾以減少微生物含量或完全達(dá)到無菌，濾液低溫保存；配制過程中采用分步滅菌和多級除菌過濾相結(jié)合的技術(shù)，所用輔料用注射用水加熱至沸溶解，珍珠層粉提取液加入已溶解好的輔料溶液中攪拌混合均勻后高溫滅菌；冷卻后，再采用低溫加入天然冰片的藥用乙醇溶液；藥液采用三級過濾器除菌過濾，保證了濾液無菌；藥液再經(jīng)終端過濾除菌，在Ｂ+A級（無菌）潔凈區(qū)的無菌灌封。本發(fā)明的產(chǎn)品完全達(dá)到無菌水平，無菌檢查結(jié)果和長期穩(wěn)定性研究符合要求。
【專利說明】一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保 證方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑之眼科用藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備非最終滅菌的無菌 四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保證方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 四味珍層冰硼滴眼液是 申請人:江西珍視明藥業(yè)有限公司開發(fā)的原中藥四類新藥， 國內(nèi)首創(chuàng)，全國獨(dú)家。四味珍層冰硼滴眼液由珍珠層粉、天然冰片、硼酸、硼砂等組成，具有 清熱解痙，去翳明目的功能；用于肝陰不足，肝氣偏盛所致的不能久視、輕度眼脹、眼痛、青 少年遠(yuǎn)視力下降；青少年假性近視、視力疲勞、輕度青光眼見上述癥候者。歷經(jīng)二十多年的 臨床使用，四味珍層冰硼滴眼液在治療近視方面的功效已經(jīng)得到了公認(rèn)，且由于其獨(dú)特的 作用特點(diǎn)，在長期使用的過程中安全舒適和無副作用，已在國內(nèi)具有了良好的美譽(yù)度和相 應(yīng)的品牌效應(yīng)，深受廣大患者的青睞，已成為國內(nèi)中藥類滴眼液第一品牌，為《中國藥典》 (2000年版）唯一收載的中藥類滴眼液，以后各版藥典所繼載。由于2010年版《中國藥典》 將眼用制劑微生物限度檢查修訂為無菌檢查，即眼用制劑應(yīng)為無菌產(chǎn)品，必須達(dá)到無菌水 平，也就是說，四味珍層冰硼滴眼液必須達(dá)到無菌標(biāo)準(zhǔn)。因其為塑料瓶包裝，在生產(chǎn)過程中 不能進(jìn)行最終滅菌，又因其含有十八種氨基酸和豐富的多肽及多種微量元素等營養(yǎng)物質(zhì)， 生產(chǎn)過程中極易被微生物污染(染菌)，按原有的生產(chǎn)技術(shù)和要求，要生產(chǎn)出符合中國藥典 要求的無菌產(chǎn)品已不再可能。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保 證方法。
[0004] 為達(dá)到無菌要求，經(jīng)研究，找到了污染微生物的各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，摸索到了防止污染 的質(zhì)量保證辦法： 本發(fā)明的技術(shù)方案： 一、 珍珠層粉提取液在C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾以減少微生物含量或完全達(dá)到無 菌，濾液低溫保存以減少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全達(dá)到無菌的水 平； 二、 配制過程中采用分步滅菌和多級除菌過濾相結(jié)合的技術(shù)，減少藥液含菌量，即所用 輔料用注射用水加熱至沸溶解，珍珠層粉提取液加入已溶解好的輔料溶液中攪拌混合均勻 后加熱至95 -KKTC保溫30分鐘，以減少微生物含量；采用低溫加入天然冰片的藥用乙醇 溶液，以減少天然冰片揮發(fā)并減少微生物再污染和滋生；藥液采用三級過濾器除菌過濾，保 證了濾液無菌。為確保除菌過濾的效果，進(jìn)行了過濾器截菌試驗(yàn)和過濾器相關(guān)驗(yàn)證； 三、 除菌過濾后的藥液在B級(無菌）潔凈區(qū)的儲罐內(nèi)儲存，最大限度地保證藥液在儲 存過程中不再被微生物污染； 四、 所有進(jìn)入B級潔凈區(qū)的工具用具和內(nèi)包裝材料(瓶子、內(nèi)塞、外蓋等）經(jīng)清洗、滅菌 和/或無菌拆包及無菌轉(zhuǎn)運(yùn)至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經(jīng)純蒸汽在線 滅菌（SIP)，進(jìn)行了B級區(qū)工作服滅菌效果驗(yàn)證，工具用具滅菌效果驗(yàn)證，在線滅菌（S IP)滅菌效果驗(yàn)證；內(nèi)包裝材料(瓶子、內(nèi)塞、外蓋等）滅菌、無菌拆包和無菌轉(zhuǎn)運(yùn)驗(yàn)證等； 五、 藥液再經(jīng)終端〇. 22ym過濾器除菌過濾后在B+A級(無菌）潔凈區(qū)無菌灌封； 六、 全自動滴眼液灌封機(jī)帶有RABS(限制進(jìn)入型隔離系統(tǒng))在A線層流下通過手套箱分 別在無菌拆包站內(nèi)拆瓶子、內(nèi)塞、外蓋的包裝并加料，整個理瓶（內(nèi)塞、外蓋)、灌裝、塞內(nèi)塞， 旋外蓋等全過程的所有操作都必須通過無菌手套箱進(jìn)行操作，人不直接與任何無菌物料接 觸，避免了微生物的污染的可能性；最大的污染來自人的污染，嚴(yán)格按照人員管理要求進(jìn)行 更衣和消毒，且操作過程中定期對手消毒等，確保零污染；經(jīng)無菌工藝(培養(yǎng)基）模擬灌溉裝 試驗(yàn)合格后方可投入使用； 七、 灌封全過程實(shí)行在線動態(tài)監(jiān)測沉降菌、浮游菌和塵埃粒子； 八、 定期對潔凈區(qū)和對B+A級區(qū)消毒和/或滅菌，確保B+A級區(qū)域無菌。
[0005] 其珍珠層粉提取液是按照《中國藥典》（2010年版）一部《四味珍層冰硼滴眼液》 [制法]項下："珍珠層粉加水?dāng)噭虻綖V液濃縮至適量，放冷，濾過，"和專利=03128858. 8的 具體制備方法所制得。珍珠層粉水解的工藝如下：稱取可通過60目至300目的珍珠層粉， 加按重量配比為1 : 2-20的純化水，加入反應(yīng)罐中，邊加邊攪拌成混懸液，利用其自身反 應(yīng)，進(jìn)行弱堿性水解；加熱至60-120°C，并保持此溫度狀態(tài)一段時間，每隔2-5小時攪拌一 次，每次持續(xù)數(shù)分鐘，持續(xù)1-3天，放冷、濾過，將上述濾液濃縮成1 : 1-10。
[0006] 優(yōu)選：每1000ml四味珍層冰硼滴眼液通過以下質(zhì)量保證方法步驟制成： A、 將珍珠層粉提取液通過壓縮空氣壓至C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾，過濾至濾液澄 清后，進(jìn)入儲存罐；精制液于2 - 12°C保存，取樣，測定總氮量，含氮量控制在0. 26ug/ml以 上，得步驟A的制得物，備用； B、 將硼酸6. 0 -16. 0g、硼砂、滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入100-400ml加熱至沸的注射用水中， 攪拌使溶解；再趁熱加入抑菌劑〇. 1 - 5. 0g或ml，繼續(xù)攪拌使溶解，經(jīng)鈦棒過濾器過濾至 稀配罐，冷卻至30°C以下，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為調(diào)節(jié)四味珍層冰硼滴眼液的滲透壓 在0. 24- 0. 36Osmol/kg之間；硼砂的用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 0 - 7. 8之間，得步驟B的 制得物； C、 按含總氮量0. 093- 0. 107g稱取步驟A的制得物(珍珠層粉提取液）加入B液中，攪 拌混合均勻，加熱至95- 100°C，保溫25-30分鐘，再加水至全量，冷卻至30°C以下，用硼砂 調(diào)節(jié)體系pH至7. 0 - 7. 8,得步驟C的制得物； D、 加入天然冰片的藥用乙醇溶液，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述 天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :1 一 10g/ml,且預(yù)先將天然冰片溶 于藥用乙醇中并過濾，在攪拌下緩慢加入步驟C的制得物中，攪拌溶解，混勻，得步驟D的制 得物； E、 對步驟D的制得物取樣檢測，合格后采用經(jīng)預(yù)先在線滅好菌的1. 0ym初過濾器、 0. 45 二級過濾器和0.22 過濾器進(jìn)行除菌過濾至預(yù)先經(jīng)純蒸汽在線滅菌（SIP)的 預(yù)先已滅好菌的環(huán)境為B級潔凈區(qū)的儲罐儲存，儲存時間不超過16小時，得步驟E的制得 物； F、所有進(jìn)入B級潔凈區(qū)的工具用具和內(nèi)包裝材料，經(jīng)清洗、滅菌和/或無菌拆包及無菌 轉(zhuǎn)運(yùn)至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經(jīng)純蒸汽在線滅菌（SIP)，藥液再 經(jīng)終端0. 22ym過濾器除菌過濾后在B+A級(無菌）潔凈區(qū)無菌灌封，即得。
[0007] 進(jìn)一步優(yōu)選： 每1000ml四味珍層冰硼滴眼液通過以下質(zhì)量保證方法步驟制成： (1) 將珍珠層粉提取液通過壓縮空氣壓至C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾，過濾至濾液澄 清后，進(jìn)入儲存罐；精制液于7 - 12°C保存，取樣，測定總氮量，含氮量控制在0. 30ug/ml以 上，得步驟（1)的制得物，備用； (2) 將硼酸11. 2g，硼砂，氯化鈉，加入200- 300ml加熱至沸的注射用水中，攪拌使溶 解；再趁熱加入苯氧乙醇3ml，繼續(xù)攪拌使溶解，經(jīng)鈦棒過濾器過濾至稀配罐，冷卻至30°C 以下，其中氯化鈉的用量為調(diào)節(jié)四味珍層冰硼滴眼液的滲透壓在0.27- 0.33Osmol/kg之 間；硼砂的用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 3 - 7. 5之間，得步驟（2)的制得物； (3) 按含總氮量0. 10g稱取步驟（1)的制得物(珍珠層粉提取液)加入（2)液中，攪拌混 合均勻，加熱至l〇〇°C，保溫30分鐘，再加水至全量，冷卻至30°C以下，用硼砂調(diào)節(jié)體系pH 至7. 3 -7. 5之間，得步驟（3)的制得物； (4) 加入天然冰片的藥用乙醇溶液，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然 冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :4g/ml，且預(yù)先將天然冰片溶于藥用 乙醇中并過濾，在攪拌下緩慢加入步驟（3)的制得物中，攪拌溶解，混勻，得步驟（4)的制得 物； (5) 對步驟（4)的制得物取樣檢測，合格后采用經(jīng)預(yù)先在線滅好菌的1.0 初過濾器、 0.45pm二級過濾器和0.22i!m過濾器進(jìn)行除菌過濾至預(yù)先經(jīng)純蒸汽在線滅菌（SIP)的 預(yù)先已滅好菌的環(huán)境為B級潔凈區(qū)的儲罐儲存，儲存時間不超過12小時，得步驟（5)的制 得物； (6) 所有進(jìn)入B級潔凈區(qū)的工具用具和內(nèi)包裝材料，經(jīng)清洗、滅菌和/或無菌拆包及無 菌轉(zhuǎn)運(yùn)至灌裝間，儲及其端的所有與藥液接觸的管道等均經(jīng)純蒸汽在線滅菌（SIP)，藥 液再經(jīng)終端0. 22ym過濾器除菌過濾后在B+A級(無菌）潔凈區(qū)無菌灌封，即得。
[0008] -種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保證方法制備的無菌 四味珍層冰硼滴眼液，它含有珍珠層粉提取液、天然冰片、硼酸、硼砂和其他輔料，pH值在 7. 0 - 7. 8,滲透壓在0. 24- 0. 36Osmol/kg之間，每1000ml四味珍層冰硼滴眼液由下列物 質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取液折合含總氮量為〇. 093- 0. 107g，硼酸6. 0 -16. 0g，抑菌劑 0. 1 - 5. 0g或ml，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml，及硼砂，滲透壓調(diào)節(jié)劑， 其余為注射用水；其中所述的天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :1 一 10g/ml，滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為調(diào)節(jié)滲透壓在0.24-0.36Osmol/kg之間，硼砂的用量為 調(diào)節(jié)體系pH至7. 0 - 7. 8之間。
[0009] 優(yōu)選：所述的珍珠層粉提取液過濾采用微濾和/或超濾，冷藏溫度保存為2- 12°C，保存時間不超過72小時；珍珠層粉提取液含氮量控制在0. 26ug/ml以上。
[0010] 所述的抑菌劑至少含有苯氧乙醇、羥苯乙酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯和三氯叔丁醇中 的一種和/或一種以上混合物。
[0011] 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑含有氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇的一種和/或一種以上混 合物。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選：每1000ml四味珍層冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取 液折合含總氮量為0.095-0. 105g，硼酸8.0 -14. 0g，抑菌劑0.5-4.0g或ml，天然冰片 的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，滲透壓調(diào)節(jié)劑，其余為注射用水；其中所述的 天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :2 - 8g/ml，滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量 為調(diào)節(jié)滲透壓在0. 25- 0. 35Osmol/kg之間，硼砂用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 1 - 7. 7之間。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選：每l〇〇〇ml四味珍層冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取 液折合含總氮量為〇. 097- 0. 103g，硼酸10. 0 -12. 0g，抑菌劑1. 0 - 4. 0g或ml，天然冰 片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，滲透壓調(diào)節(jié)劑，其余為注射用水；其中所述 的天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :2-6g/ml，滲透壓調(diào)節(jié)劑的用 量為調(diào)節(jié)滲透壓在〇. 26-0. 34Osmol/kg之間，硼砂用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 2-7. 6之間。
[0014]進(jìn)一步優(yōu)選：每l〇〇〇ml四味珍層冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取 液折合含總氮量為〇.l〇g，硼酸11. 2g，苯氧乙醇3ml，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于 2ml，硼砂，氯化鈉，其余為注射用水；其中所述天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用 乙醇的比1 :4g/ml，氯化鈉的用量為調(diào)節(jié)滲透壓在0. 27-0. 33Osmol/kg之間，硼砂用量 為調(diào)節(jié)體系pH至7. 3 - 7. 5之間。
[0015] 本發(fā)明的產(chǎn)品完全達(dá)到無菌水平，無菌檢查結(jié)果和長期穩(wěn)定性研究符合要求。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并 不限于下述實(shí)施例。
[0017] 實(shí)施例1

【權(quán)利要求】
1. 一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保證方法，其特征在于， (1) 珍珠層粉提取液在C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾以減少微生物含量或完全達(dá)到無 菌，濾液低溫保存以減少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全達(dá)到無菌的水 平； (2) 配制過程中采用分步滅菌和多級除菌過濾相結(jié)合的技術(shù)，減少藥液含菌量，即所用 輔料用注射用水加熱至沸溶解，珍珠層粉提取液加入已溶解好的輔料溶液中攪拌混合均勻 后加熱至95 - KKTC保溫30分鐘，以減少微生物含量；采用低溫加入天然冰片的藥用乙醇 溶液，以減少天然冰片揮發(fā)并減少微生物再污染和滋生；藥液采用三級過濾器除菌過濾，保 證了濾液無菌； 為確保除菌過濾的效果，進(jìn)行了過濾器截菌試驗(yàn)和過濾器相關(guān)驗(yàn)證； (3) 除菌過濾后的藥液在B級(無菌）潔凈區(qū)的儲罐內(nèi)儲存，最大限度地保證藥液在儲 存過程中不再被微生物污染； (4) 所有進(jìn)入B級潔凈區(qū)的工具用具和內(nèi)包裝材料(瓶子、內(nèi)塞、外蓋等）經(jīng)清洗、滅菌 和/或無菌拆包及無菌轉(zhuǎn)運(yùn)至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經(jīng)純蒸汽在線 滅菌（S I P)，進(jìn)行了 B級區(qū)工作服滅菌效果驗(yàn)證，工具用具滅菌效果驗(yàn)證，在線滅菌（S I P )滅菌效果驗(yàn)證；內(nèi)包裝材料(瓶子、內(nèi)塞、外蓋等）滅菌、無菌拆包和無菌轉(zhuǎn)運(yùn)驗(yàn)證等； (5 )藥液再經(jīng)終端0. 22 μ m過濾器除菌過濾后在B + A級(無菌）潔凈區(qū)無菌灌封； (6) 全自動滴眼液灌封機(jī)帶有RABS (限制進(jìn)入型隔離系統(tǒng))在A線層流下通過手套箱分 別在無菌拆包站內(nèi)拆瓶子、內(nèi)塞、外蓋的包裝并加料，整個理瓶（內(nèi)塞、外蓋)、灌裝、塞內(nèi)塞， 旋外蓋及全過程的所有操作都必須通過無菌手套箱進(jìn)行操作，人員更衣和消毒且不直接與 任何無菌物料接觸，且操作過程中定期對手消毒，避免了微生物的污染的可能性；確保零污 染；經(jīng)無菌工藝(培養(yǎng)基）模擬灌裝試驗(yàn)合格后方可投入使用； (7) 灌封全過程實(shí)行在線動態(tài)監(jiān)測浮游菌和塵埃粒子及動態(tài)監(jiān)測沉降菌； (8) 定期對潔凈區(qū)和對B+A級區(qū)消毒和/或滅菌，確保B+A級區(qū)域無菌。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量保 證方法，其特征在于，每l〇〇〇ml四味珍層冰硼滴眼液通過以下質(zhì)量保證方法步驟制成： A、 將珍珠層粉提取液通過壓縮空氣壓至C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾，過濾至濾液澄 清后，進(jìn)入儲存罐；精制液于2 - 12°C保存，取樣，測定總氮量，含氮量控制在0. 26ug/ml以 上，得步驟A的制得物，備用； B、 將硼酸6. 0 -16. 0g、硼砂、滲透壓調(diào)節(jié)劑，加入100-400ml加熱至沸的注射用水中， 攪拌使溶解；再趁熱加入抑菌劑〇. 1 - 5. 0 g或ml，繼續(xù)攪拌使溶解，經(jīng)鈦棒過濾器過濾至 稀配罐，冷卻至30°C以下，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為調(diào)節(jié)四味珍層冰硼滴眼液的滲透壓 在0. 24- 0. 36 Osmol/kg之間；硼砂的用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 0 - 7. 8之間，得步驟B的 制得物； C、 按含總氮量0. 093- 0. 107g稱取步驟A的制得物(珍珠層粉提取液）加入B液中，攪 拌混合均勻，加熱至95- 100°C，保溫25-30分鐘，再加水至全量，冷卻至30°C以下，用硼砂 調(diào)節(jié)體系pH至7. 0 - 7. 8,得步驟C的制得物； D、 加入天然冰片的藥用乙醇溶液，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述 天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :1 一 10 g/ml,且預(yù)先將天然冰片溶 于藥用乙醇中并過濾，在攪拌下緩慢加入步驟C的制得物中，攪拌溶解，混勻，得步驟D的制 得物； E、 對步驟D的制得物取樣檢測，合格后采用經(jīng)預(yù)先在線滅好菌的1. Ο μ m初過濾器、 0.45 μ m二級過濾器和0.22 μ m過濾器進(jìn)行除菌過濾至預(yù)先經(jīng)純蒸汽在線滅菌（S I P)的 預(yù)先已滅好菌的環(huán)境為B級潔凈區(qū)的儲罐儲存，儲存時間不超過16小時，得步驟E的制得 物； F、 所有進(jìn)入B級潔凈區(qū)的工具用具和內(nèi)包裝材料，經(jīng)清洗、滅菌和/或無菌拆包及無菌 轉(zhuǎn)運(yùn)至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經(jīng)純蒸汽在線滅菌（S I P)，藥液再 經(jīng)終端0. 22 μ m過濾器除菌過濾后在B + A級(無菌）潔凈區(qū)無菌灌封，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì)量 保證方法，其特征在于，每l〇〇〇ml四味珍層冰硼滴眼液通過以下質(zhì)量保證方法步驟制成： (1) 將珍珠層粉提取液通過壓縮空氣壓至C級潔凈區(qū)經(jīng)微濾和/或超濾，過濾至濾液澄 清后，進(jìn)入儲存罐；精制液于7 - 12°C保存，取樣，測定總氮量，含氮量控制在0. 30ug/ml以 上，得步驟（1)的制得物，備用； (2) 將硼酸11. 2g，硼砂，氯化鈉，加入200- 300ml加熱至沸的注射用水中，攪拌使溶 解；再趁熱加入苯氧乙醇3ml，繼續(xù)攪拌使溶解，經(jīng)鈦棒過濾器過濾至稀配罐，冷卻至30°C 以下，其中氯化鈉的用量為調(diào)節(jié)四味珍層冰硼滴眼液的滲透壓在〇. 27- 0. 33 Osmol/kg之 間；硼砂的用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 3 - 7. 5之間，得步驟（2)的制得物； (3) 按含總氮量0. 10g稱取步驟（1)的制得物(珍珠層粉提取液)加入（2)液中，攪拌混 合均勻，加熱至l〇〇°C，保溫30分鐘，再加水至全量，冷卻至30°C以下，用硼砂調(diào)節(jié)體系pH 至7. 3 -7. 5之間，得步驟（3)的制得物； (4) 加入天然冰片的藥用乙醇溶液，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然 冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :4 g/ml，且預(yù)先將天然冰片溶于藥用 乙醇中并過濾，在攪拌下緩慢加入步驟（3)的制得物中，攪拌溶解，混勻，得步驟（4)的制得 物； (5) 對步驟（4)的制得物取樣檢測，合格后采用經(jīng)預(yù)先在線滅好菌的Ι.Ομπι初過濾器、 0.45μπι二級過濾器和0.22μπι過濾器進(jìn)行除菌過濾至預(yù)先經(jīng)純蒸汽在線滅菌（S I Ρ)的 預(yù)先已滅好菌的環(huán)境為Β級潔凈區(qū)的儲罐儲存，儲存時間不超過12小時，得步驟（5)的制 得物； (6) 所有進(jìn)入Β級潔凈區(qū)的工具用具和內(nèi)包裝材料，經(jīng)清洗、滅菌和/或無菌拆包及無 菌轉(zhuǎn)運(yùn)至灌裝間，儲及其端的所有與藥液接觸的管道等均經(jīng)純蒸汽在線滅菌（S I Ρ)，藥 液再經(jīng)終端0. 22 μ m過濾器除菌過濾后在Β + Α級(無菌）潔凈區(qū)無菌灌封，即得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質(zhì) 量保證方法制備的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，它含有珍珠層粉提取液、天然 冰片、硼酸、硼砂和其他輔料，pH值在7.0 - 7. 8,滲透壓在0.24- 0.36 Osmol/kg之間， 每1000ml四味珍層冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取液折合含總氮量為 0.093- 0. 107g，硼酸6.0 -16. 0g，抑菌劑0. 1 - 5.0 g或ml，天然冰片的藥用乙醇溶液用 量等于或小于4ml，及硼砂，滲透壓調(diào)節(jié)劑，其余為注射用水；其中所述的天然冰片的藥用 乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :1 一 l〇g/ml，滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為調(diào)節(jié)滲透壓在 0. 24- 0. 36 Osmol/kg之間，硼砂的用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 0 - 7. 8之間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，所述的珍珠層粉提 取液過濾采用微濾和/或超濾，冷藏保存溫度為2 - 12°C，保存時間不超過72小時；珍珠層 粉提取液含氮量控制在〇. 26ug/ml以上。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，所述的抑菌劑至少 含有苯氧乙醇、羥苯乙酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯和三氯叔丁醇中的一種和/或一種以上混合 物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，所述的滲透壓調(diào)節(jié) 劑含有氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇的一種和/或一種以上混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍層 冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取液折合含總氮量為0. 095- 0. 105g，硼酸 8.0- 14. 0g ,抑菌劑0. 5 -4. 0 g或ml,天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml,硼 砂，滲透壓調(diào)節(jié)劑，其余為注射用水；其中所述的天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥 用乙醇的比1:2 - 8 g/ml，滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為調(diào)節(jié)滲透壓在0.25- 0.35 Osmol/kg之 間，硼砂用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 1 -7. 7之間。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍層 冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取液折合含總氮量為0. 097- 0. 103g，硼酸 10.0- 12.0g ,抑菌劑1.0 -4. 0 g或ml,天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml, 硼砂，滲透壓調(diào)節(jié)劑，其余為注射用水；其中所述的天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與 藥用乙醇的比1 :2 -6 g/ml，滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量為調(diào)節(jié)滲透壓在0. 26-0. 34 Osmol/kg 之間，硼砂用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 2 - 7. 6之間。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的無菌四味珍層冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍層 冰硼滴眼液由下列物質(zhì)制備而成：珍珠層粉提取液折合含總氮量為0. l〇g，硼酸11. 2g，苯 氧乙醇3ml，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于2ml，硼砂，氯化鈉，其余為注射用水；其中 所述天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1 :4 g/ml，氯化鈉的用量為調(diào)節(jié) 滲透壓在0. 27- 0. 33 Osmol/kg之間，硼砂用量為調(diào)節(jié)體系pH至7. 3 - 7. 5之間。
【文檔編號】A61P27/02GK104257692SQ201410463308
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】朱樣根, 劉輝, 文強(qiáng), 歐平, 王銀龍, 王發(fā)順, 林秀花, 黃志元 申請人:江西珍視明藥業(yè)有限公司