一種制備復(fù)合顆粒的方法及快速釋放片劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備復(fù)合顆粒的方法，包括以下步驟：向第二糖或糖醇中加入水分散體的同時(shí)對(duì)所述第二糖或糖醇進(jìn)行制粒，所述水分散體包含羥丙基取代度為5至16重量％的低取代羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺、第一糖或糖醇以及水。采用本發(fā)明制備復(fù)合顆粒的方法得到的復(fù)合顆粒比現(xiàn)有技術(shù)具有更優(yōu)異的崩解性和成形性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種制備復(fù)合顆粒的方法及快速釋放片劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種包含低取代羥丙基纖維素的復(fù)合顆粒，其在生產(chǎn)用于藥物或食品的制劑中帶來(lái)崩解性或粘合性；以及一種快速釋放制劑。本發(fā)明尤其涉及一種粘合性和崩解性?xún)?yōu)異的口服快速崩解片劑。

【背景技術(shù)】
[0002]近年來(lái)，對(duì)于吞咽能力差的患者如老年人和小孩能夠在沒(méi)有水的情況下容易服用的口服快速崩解片劑的開(kāi)發(fā)存在需求。例如，W001/064190公開(kāi)了一種通過(guò)將藥物、糖和水溶性聚合物如聚丙烯酰胺形成為處于濕狀態(tài)的形狀然后將其干燥來(lái)制備這樣的片劑的方法。
[0003]對(duì)于在沒(méi)有使用特殊技術(shù)或特殊設(shè)備下制備口服快速崩解片劑的方法的開(kāi)發(fā)也存在需求。在這樣的情形下，干式直接壓片方法是既不涉及制粒步驟也不涉及干燥步驟的高生產(chǎn)能力方法，其包括以下步驟:簡(jiǎn)單混合藥物與添加劑，向其中加入潤(rùn)滑劑用于進(jìn)一步混合以及將所得混合物壓縮成片劑。
[0004]在JP2002-104956A中描述了，通過(guò)用糖或糖醇浸潰低取代羥丙基纖維素然后干燥所得混合物而獲得用于干式直接壓片的基礎(chǔ)材料。在W02011/019043中描述了，一種口服快速崩解片劑包含含有藥物和水溶性聚合物(如聚丙烯酰胺和糖醇)的顆粒；以及含有作為無(wú)藥物壓片基礎(chǔ)材料的甘露醇或甘露醇和木糖醇、羧甲基纖維素、和崩解劑(如低取代羥丙基纖維素)的噴霧干燥粒子。一種在向糖或糖醇噴霧低取代羥丙基纖維素水分散液的同時(shí)對(duì)其進(jìn)行制粒的方法描述在JP2010-189384A中。
[0005]W001/064190中描述的方法需要特殊技術(shù)和設(shè)備。JP2002-104956A中描述的干式直接壓片方法不包括用于改善粉末流動(dòng)性的制粒步驟，使得這種方法中使用的添加劑應(yīng)具有良好的流動(dòng)性以實(shí)現(xiàn)高速連續(xù)壓片并且基礎(chǔ)材料應(yīng)在干燥壓縮粉末時(shí)具有足夠的成形性。因此，要求用于制備口服快速崩解片劑的基礎(chǔ)材料在成形性和崩解性方面有進(jìn)一步改進(jìn)。在W02011/019043中，包含甘露醇或甘露醇和木糖醇、羧甲基纖維素以及崩解劑如低取代羥丙基纖維素的噴霧干燥粒子的崩解性?xún)?yōu)異但具有不足夠的成形性。另外，由于羧甲基纖維素是離子型崩解劑，所以它有時(shí)引起與藥物的相互作用。通過(guò)JP2010-189384A的方法獲得的顆粒的崩解性?xún)?yōu)異但期望具有成形性的進(jìn)一步改進(jìn)。
[0006]JP2012-135714A中公開(kāi)了一種制備復(fù)合顆粒的方法，所述方法至少包括以下步驟:在向第二糖或糖醇中加入水分散體的同時(shí)對(duì)該第二糖或糖醇進(jìn)行制粒，所述水分散體至少包含羥丙基取代度為5至16重量％的低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、第一糖或糖醇和水。該方法能夠明顯改善復(fù)合顆粒的崩解性和成形性，但其崩解性和成形性依然需要提高以滿(mǎn)足更高要求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)以聚丙烯酰胺代替聚乙烯醇能夠獲得具有更優(yōu)異的崩解性和成形性的復(fù)合顆粒。
[0008]本發(fā)明提供一種制備復(fù)合顆粒的方法，包括以下步驟:向第二糖或糖醇中加入水分散體的同時(shí)對(duì)所述第二糖或糖醇進(jìn)行制粒，所述水分散體包含羥丙基取代度為5至16重量％的低取代羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺、第一糖或糖醇以及水。
[0009]優(yōu)選地，所述第一糖或糖醇選自由以下組成的組中的至少一種:甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和蔗糖。
[0010]優(yōu)選地，所述第二糖或糖醇選自由以下組成的組中的至少一種:甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和蔗糖。
[0011]優(yōu)選地，基于100重量份的所述第一糖或糖醇和所述第二糖或糖醇的總量，所述低取代羥丙基纖維素以I至15重量份的量被包含。
[0012]優(yōu)選地，基于100重量份的所述第一糖或糖醇和所述第二糖或糖醇的總量，所述聚丙烯酰胺以0.05至0.4重量份的量被包含。
[0013]優(yōu)選地，所述低取代羥丙基纖維素的平均粒度為5-100 μ m,優(yōu)選為20_60 μ m。
[0014]優(yōu)選地，所述水分散體加入其中的第二糖或糖醇的平均粒度為5-100 μ m，優(yōu)選為10—50 μ mD
[0015]優(yōu)選地，所述復(fù)合顆粒的平均粒度為50-300 μ m。
[0016]本發(fā)明還提供一種快速釋放片劑，其包含通過(guò)上述方法制備的復(fù)合顆粒和藥物。
[0017]優(yōu)選地，所述藥物包括用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物、用于呼吸系統(tǒng)的藥物、用于消化系統(tǒng)的藥物、抗生素和化療劑、用于代謝系統(tǒng)的藥物以及維生素藥物。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，在沒(méi)有使用特殊方法或特殊設(shè)備的情況下通過(guò)利用所述復(fù)合顆?？梢垣@得具有高片劑硬度和優(yōu)異崩解性的片劑。所述復(fù)合顆粒在口腔中具有優(yōu)異崩解性并且具有對(duì)于片劑生產(chǎn)或運(yùn)輸必要且足夠強(qiáng)度，使得可以制備當(dāng)藥物或食品領(lǐng)域中的各種藥物經(jīng)口給藥時(shí)有利于優(yōu)異服用的片劑。此外，根據(jù)本發(fā)明，由于所述復(fù)合顆粒是非離子型并且具有低吸濕性，所以可以制備穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的快速釋放制劑。

【具體實(shí)施方式】
[0019]下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，以下實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，以便于更好地理解本發(fā)明，因而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。
[0020]包含低取代羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺和第一糖或糖醇的水分散體可以通過(guò)如下制備:將聚丙烯酰胺和第一糖或糖醇溶解在預(yù)定量的水中，然后將低取代羥丙基纖維素加入到所得溶液中或相反，將所得溶液加入到低取代羥丙基纖維素中。所述低取代羥丙基纖維素是水不溶性的，并且不需要大量時(shí)間來(lái)完成分散操作。所述水分散體可以通過(guò)將它們用常規(guī)攪拌器混合幾分鐘而獲得。在制粒期間，所述水分散體優(yōu)選進(jìn)行攪拌以防止沉淀。
[0021]水分散體中的固體濃度優(yōu)選為I至30重量％，更優(yōu)選為10至25重量％。當(dāng)該固體濃度小于I重量％時(shí)，生產(chǎn)能力降低，因?yàn)樾枰ㄙM(fèi)長(zhǎng)時(shí)間來(lái)噴霧預(yù)定量的水分散體。當(dāng)該固體濃度大于30重量％時(shí)，所述水分散體不可以進(jìn)行進(jìn)料，因?yàn)樗芤旱酿ざ茸兊眠^(guò)高。水分散體中的固體濃度是指通過(guò)干燥該水分散體產(chǎn)生的并且將構(gòu)成所述復(fù)合顆粒的固體的濃度。
[0022]低取代羥丙基纖維素是水不溶性聚合物。它吸收水并與其溶脹。它具有纖維素作為其基本骨架并且其中已引入了少量的羥丙基基團(tuán)。低取代羥丙基纖維素的羥丙基取代度為5至16重量％，優(yōu)選為5至9重量％。當(dāng)?shù)腿〈u丙基纖維素的羥丙基取代度小于5重量％時(shí)，它在吸水后不會(huì)充分溶脹。作為結(jié)果，包含它的復(fù)合顆粒有時(shí)不會(huì)表現(xiàn)出所需的崩解性或者可能具有劣化的粘合性。當(dāng)?shù)腿〈u丙基纖維素的羥丙基取代度大于16重量％時(shí)，它具有高溶脹性，這導(dǎo)致粘合性的改進(jìn)。然而，由于增大的水溶解度，所以所得的復(fù)合顆粒有時(shí)不會(huì)表現(xiàn)出所需的崩解性并且包含它的片劑有時(shí)需要更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行崩解。
[0023]低取代羥丙基纖維素的平均粒度優(yōu)選為約5至100 μ m,更優(yōu)選為約20至60 μ m。當(dāng)?shù)腿〈u丙基纖維素的平均粒度小于5μπ?時(shí)，在水中的溶脹性會(huì)降低并且崩解性會(huì)降低。當(dāng)?shù)腿〈u丙基纖維素的平均粒度大于100 μ m,由于比表面積減小導(dǎo)致粘合性會(huì)降低。注意平均粒度是指基于體積的粒度并且利用激光衍射通過(guò)粉末粒度測(cè)量方法確定。例如，“HEL0S&L0D0S” (Japan Laser的產(chǎn)品)可以用于所述測(cè)量。
[0024]基于復(fù)合顆粒中的100重量份的糖或糖醇，低取代羥丙基纖維素的使用量?jī)?yōu)選為I至15重量份，更優(yōu)選為2至10重量份。當(dāng)它的使用量小于I重量份時(shí)，可能不會(huì)獲得具有所需崩解性的片劑。當(dāng)它的使用量大于15重量份時(shí)，由于增大量的水不溶性物質(zhì)導(dǎo)致口腔中的質(zhì)感(texture)會(huì)劣化并且由于增大的吸濕性導(dǎo)致制劑的穩(wěn)定性會(huì)降低。復(fù)合顆粒中的糖或糖醇的量是指水分散體中的第一糖或糖醇和向其中添加該水分散體的第二糖或糖醇的總量。
[0025]聚丙烯酰胺(PAM)為水溶性高分子聚合物，不溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，具有良好的絮凝性，可以降低液體之間的磨擦阻力，按離子特性分可分為非離子、陰離子、陽(yáng)離子和兩性型四種類(lèi)型。
[0026]基于復(fù)合顆粒中的100重量份的糖或糖醇，聚丙烯酰胺的使用量?jī)?yōu)選為0.05至
0.4重量份，更優(yōu)選為0.1至0.3重量份。當(dāng)聚丙烯酰胺的使用量小于0.05重量份時(shí)，可能達(dá)不到所需的成形性。當(dāng)聚丙烯酰胺的使用量大于0.4重量份時(shí)，盡管成形性?xún)?yōu)異，但崩解性會(huì)降低。
[0027]第一或第二糖或糖醇的實(shí)例包括甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和蔗糖。關(guān)于糖或糖醇種類(lèi)，對(duì)水分散體中的第一糖或糖醇以及該水分散體加入其中的第二糖或糖醇沒(méi)有特別限制并且可以相同或不同。
[0028]對(duì)要溶解在水分散體中的第一糖或糖醇的平均粒度沒(méi)有特別限制，只要該第一糖或糖醇可以在其中被溶解。
[0029]水分散體加入其中的第二糖或糖醇的平均粒度優(yōu)選為5至100 μ m，更優(yōu)選為10至50 μ m。當(dāng)平均粒度小于5μπι時(shí)，流動(dòng)性或崩解性會(huì)降低。當(dāng)平均粒度大于100 μ m時(shí)，成形性會(huì)降低，或者當(dāng)將水分散體加入到第二糖或糖醇中時(shí)，未溶解部分的量會(huì)增加。注意第一或第二糖或糖醇的平均粒度是基于體積的粒徑并且可以利用激光衍射使用粉末粒徑測(cè)量方法進(jìn)行測(cè)量。例如，HEL0S&R0D0S(Japan Laser的產(chǎn)品)可以用于所述測(cè)量。
[0030]第一糖或糖醇和第二糖或糖醇的總使用量在復(fù)合顆粒中優(yōu)選為80至98重量％，更優(yōu)選為90至95重量％。當(dāng)它們的總使用量小于80重量％時(shí)，口腔中的質(zhì)感會(huì)劣化，或者由于由另一種添加劑的量增加引起的吸濕性增大而導(dǎo)致制劑的穩(wěn)定性會(huì)降低。當(dāng)它的總使用量大于98重量％時(shí)，可能達(dá)不到所需的粘合性或崩解性。
[0031]在復(fù)合顆粒的糖或糖醇的總量中，要由水分散體包含的第一糖或糖醇的量?jī)?yōu)選為I至50重量％，更優(yōu)選為5至30重量％。當(dāng)它的量小于I重量％時(shí)，成形性或崩解性會(huì)劣化。當(dāng)它的量大于50重量％時(shí)，會(huì)存在大量未溶解的部分，或者在進(jìn)料期間會(huì)發(fā)生沉淀或堵塞。
[0032]根據(jù)本發(fā)明，所述復(fù)合顆粒不是糖或糖醇、低取代羥丙基纖維素和聚丙烯酰胺的簡(jiǎn)單物理混合物，而是在糖或糖醇表面上具有低取代羥丙基纖維素和聚丙烯酰胺的粒子。所述糖或糖醇在水中可溶。所述糖或糖醇通過(guò)壓縮的成形性較差使得容易出現(xiàn)壓片問(wèn)題如頂裂(capping)。根據(jù)本發(fā)明，所述復(fù)合顆粒的粘合性和崩解性?xún)?yōu)異，因?yàn)樘腔蛱谴嫉谋砻姹蛔鳛楸澜鈩┑牡腿〈u丙基纖維素和作為粘合劑的聚丙烯酰胺覆蓋。
[0033]根據(jù)本發(fā)明，可以用于本發(fā)明中的制粒的設(shè)備的例子包括流化床制粒機(jī)、攪拌制粒機(jī)、翻轉(zhuǎn)流化床制粒機(jī)和噴霧干燥制粒機(jī)。流化床制粒機(jī)是優(yōu)選的，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)進(jìn)行噴霧和干燥并且有利于在粉末表面上形成均勻覆蓋層。
[0034]將關(guān)于作為實(shí)例的流化床制粒描述制粒。復(fù)合顆粒可以通過(guò)將粉末如第二糖或糖醇裝入流化床中并在向其噴霧作為粘合劑的水分散體的同時(shí)將其進(jìn)行制粒，所述水分散體包含低取代羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺和第一糖或糖醇。
[0035]盡管復(fù)合顆粒的平均粒度根據(jù)制粒條件而不同，但是優(yōu)選為50至300μπι。當(dāng)該平均粒度小于50μηι時(shí),流動(dòng)性低以至于可能引起顆粒粘住壓片機(jī)。當(dāng)該平均粒度大于300 μ m時(shí)，研缽中顆粒填充的均勻性會(huì)降低并且可能引起片劑的更大重量偏差。顆粒的平均粒度可以使用在日本藥典一般試驗(yàn)(the General Tests of the JapanesePharmacopoeia)中描述的篩分法進(jìn)行測(cè)量。
[0036]當(dāng)復(fù)合顆粒通過(guò)用能夠同時(shí)噴霧和干燥的流化床制粒機(jī)進(jìn)行干燥而獲得時(shí)，不需要進(jìn)一步的干燥。當(dāng)使用沒(méi)有干燥的流化床制粒機(jī)，或使用不能干燥的制粒機(jī)時(shí)，可以以已知方式進(jìn)行干燥如通過(guò)使用流化床干燥器或柜式干燥機(jī)在40至80°C下進(jìn)行干燥。由此獲得的復(fù)合顆粒的水含量?jī)?yōu)選為5重量％以下，更優(yōu)選為I重量％以下。如果水含量大于5重量％，則制劑的穩(wěn)定性會(huì)受不利的影響。
[0037]根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種至少包含由此獲得的復(fù)合顆粒和藥物的快速釋放片劑。
[0038]將解釋說(shuō)明通過(guò)干式直接壓片法生產(chǎn)包含所述復(fù)合顆粒的片劑。將復(fù)合顆粒和藥物混合，然后向其中加入少量的潤(rùn)滑劑并混合，并通過(guò)使用常規(guī)旋轉(zhuǎn)式連續(xù)壓片機(jī)在預(yù)定壓力下使其壓縮成片劑。可以隨意地選擇該片劑的尺寸。優(yōu)選所述片劑的直徑為約6至12mm并且重量為70至700mg/片。當(dāng)片劑的直徑小于6mm時(shí),可能不易于處理。當(dāng)片劑的直徑大于12mm時(shí)，可能很難吞咽。
[0039]壓片期間的壓片壓力優(yōu)選為10至300MPa。當(dāng)壓片壓力小于1MPa時(shí)，可能不會(huì)獲得所需的片劑硬度。當(dāng)壓片壓力大于300MPa時(shí)，可能引起壓片問(wèn)題如頂裂。
[0040]根據(jù)本發(fā)明，對(duì)可用于包含所述復(fù)合顆粒的片劑中的藥物沒(méi)有特別限制。藥物的實(shí)例包括用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物、用于呼吸系統(tǒng)的藥物、用于消化系統(tǒng)的藥物、抗生素和化療劑、用于代謝系統(tǒng)的藥物以及維生素藥物。
[0041 ] 用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括地西泮(diazepam)、艾地苯醌(idebenone)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、撲熱息痛(paracetamol)、萘普生(naproxen)、卩比羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、卩引哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、勞拉西泮(1razepam)、硝西泮(nitrazepam)、苯妥英(phenytoin)、醋氨酌.(acetaminophen)、乙水楊胺(ethenzamide)和酮洛芬(ketoprofen)。
[0042]用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括嗎多明(molsidomine)、長(zhǎng)春西丁 (vinpocetine)、普萘洛爾(propranolol)、甲基多巴(methyldopa)、雙卩密達(dá)莫(dipyridamole)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶唆(triamterene)、硝苯地平(nifedipine)、阿替洛爾(atenolol)、安體舒通(spironolactone)、美托洛爾(metoprolol)、口引哚洛爾(pindolol)、卡托普利(captopril)和硝酸異山梨酯(sosorbidenitrate)。
[0043]用于呼吸系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括氨來(lái)咕諾(amlexanox)、右美沙芬(dextromethorphan) > 茶喊(theophylline)、假麻黃喊(pseudoephedrine)、舒喘靈(salbutamol)和愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)。
[0044]用于消化系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括具有抗?jié)兓钚缘谋讲⑦溥蝾?lèi)藥物，如2-[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比唳基)甲基亞磺酰]苯并咪唑、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、膜酶(pancreatin)、比沙可唳(bisacodyl)和 5-氨基水楊酸。
[0045]抗生素和化療劑的實(shí)例包括頭孢氨節(jié)(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭抱拉定(cefradine)、阿莫西林(amoxicillin)、匹氨西林(pivampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、紅霉素(erythromycin)、硬脂酸紅霉素(erythromycin stearate)、林可霉素(Iincomycin)、多西環(huán)素(doxycycline)和甲氧節(jié)P定(trimethoprim) / 橫胺甲基異惡唑(sulfamethoxazole)。
[0046]用于代謝系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括舍雷肽酶(serrapeptase)、氯化溶菌酶制劑(Iysozymechloride)、三磷酸腺苷、優(yōu)降糖(glibenclamide)和氯化鉀。
[0047]維生素藥物的實(shí)例包括維生素B1、維生素B2、維生素B6和維生素C。
[0048]在片劑的生產(chǎn)中，可以以通常使用的量添加不同于所述復(fù)合顆粒并且通常用于固體制劑的添加劑。這樣的添加劑的實(shí)例包括崩解劑、粘合劑、增容劑(extender)、潤(rùn)滑劑、矯味劑(taste corrigent)和香料(flavor)。
[0049]崩解劑的實(shí)例包括低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉、土豆淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲纖維素(carmellose)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、結(jié)晶纖維和聚維酮(crospovidone)。粘合劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素。
[0050]增容劑的實(shí)例包括赤蘚醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、磷酸鈣和硫酸鈣。
[0051]矯味劑的實(shí)例包括檸檬酸、酒石酸和蘋(píng)果酸。
[0052]香料的實(shí)例包括薄荷醇、薄荷油和香草醒(vanillin)。
[0053]潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂和蔗糖脂肪酸酯。
[0054]根據(jù)本發(fā)明，加入(優(yōu)選噴霧)至少包含低取代羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺和第一糖或糖醇的水分散體以涂覆第二糖或糖醇的表面從而對(duì)該表面進(jìn)行改性。因此，可以獲得增強(qiáng)的成形性和快速崩解性。能夠獲得增強(qiáng)的成形性和快速崩解性二者的原因被認(rèn)為是所述復(fù)合顆粒的表面被低取代羥丙基纖維素和聚丙烯酰胺覆蓋，在那里具有許多羥基基團(tuán)的低取代羥丙基纖維素和聚丙烯酰胺有助于在壓縮成型時(shí)牢固氫鍵的形成，導(dǎo)致粘合性的改善。還被認(rèn)為是低取代羥丙基纖維素具有快速吸水并隨其溶脹的性能使得由此獲得的壓縮成型產(chǎn)品快速崩解。
[0055]實(shí)施例
[0056]下文將通過(guò)實(shí)施例和比較例具體地描述本發(fā)明。不應(yīng)解釋為本發(fā)明局限于以下實(shí)施例或受以下實(shí)施例限制。
[0057]實(shí)施例1
[0058]向316g凈化水中加入8g聚丙烯酰胺的10重量％水溶液和60gD_甘露醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，向所獲得的水溶液中加入16g羥丙基取代度為8重量％的低取代羥丙基纖維素并混合以制備水分散體。然后，將323.2g的D-甘露醇放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下,在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。
[0059]在將0.5重量份作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂加入到100重量份所獲得的復(fù)合顆粒中并混合之后，在壓片壓力為7.5kN下通過(guò)使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)將所得混合物壓成片劑。每個(gè)片劑的直徑為8mm、曲率半徑為12mm并且重量為200mg。測(cè)量片劑的片劑硬度、日本藥典的崩解時(shí)間、以及口腔崩解時(shí)間。結(jié)果顯示在表I中。片劑硬度是由于在片劑的徑向上以Imm/s的速率施加載荷導(dǎo)致片劑破裂的最大斷裂強(qiáng)度的測(cè)量值。日本藥典的崩解時(shí)間根據(jù)日本藥典的崩解試驗(yàn)使用水作為試驗(yàn)液體進(jìn)行測(cè)量。在沒(méi)有圓盤(pán)下的口腔崩解時(shí)間通過(guò)將片劑置于六個(gè)健康成人各自的舌頭上，測(cè)量每個(gè)片劑在口腔中崩解所需的時(shí)間，并對(duì)該時(shí)間取平均值。
[0060]實(shí)施例2
[0061]向324g凈化水中加入8g皂化度為98.5mol%并且聚合度為1700的聚丙烯酰胺的10重量％水溶液和60g的D-甘露醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將Sg羥丙基取代度為8重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將331.2g的D-甘露醇放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。
[0062]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表I中。
[0063]實(shí)施例3
[0064]向528g凈化水中加入8g皂化度為98.5mol%并且聚合度為1700的聚丙烯酰胺的10重量％水溶液和60g的D-甘露醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將40g羥丙基取代度為8重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將299.2g的D-甘露醇放入到流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。
[0065]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表I中。
[0066]實(shí)施例4
[0067]向312g凈化水中加入4g皂化度為88mol%并且聚合度為500的聚丙烯酰胺的10重量％水溶液和40g赤蘚醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將24g羥丙基取代度為11重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將315.6g赤蘚醇放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。
[0068]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表I中。
[0069]實(shí)施例5
[0070]向304g凈化水中加入12g皂化度為88mol%并且聚合度為1700的聚丙烯酰胺的10重量％水溶液和60g赤蘚醇.所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將24g羥丙基取代度為11重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將314.8g乳糖放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。
[0071]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表I中。
[0072]對(duì)比例I
[0073]向316g凈化水中加入8g皂化度為98.5mol%且聚合度為1700的聚乙烯醇的10重量％水溶液和60gD-甘露醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，向所獲得的水溶液中加入16g羥丙基取代度為8重量％的低取代羥丙基纖維素并混合以制備水分散體。然后，將323.2g的D-甘露醇放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。
[0074]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表I中。
[0075]對(duì)比例2
[0076]向324g凈化水中加入8g皂化度為98.5mol%并且聚合度為1700的聚乙烯醇的10重量％水溶液和60g的D-甘露醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將Sg羥丙基取代度為8重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將331.2g的D-甘露醇放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。所述水分散體的組成和要制粒的粉末顯示在表I中。
[0077]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表I中。
[0078]對(duì)比例3
[0079]向528g凈化水中加入8g皂化度為98.5mol%并且聚合度為1700的聚乙烯醇的10重量％水溶液和60g的D-甘露醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將40g羥丙基取代度為8重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將299.2g的D-甘露醇放入到流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。所述水分散體的組成和要制粒的粉末顯示在表I中。
[0080]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表1中。
[0081]對(duì)比例4
[0082]向312g凈化水中加入4g皂化度為88mol%并且聚合度為500的聚乙烯醇的10重量％水溶液和40g赤蘚醇。所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將24g羥丙基取代度為11重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將315.6g赤蘚醇放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。所述水分散體的組成和要制粒的粉末顯示在表1中。
[0083]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表1中。
[0084]對(duì)比例5
[0085]向304g凈化水中加入12g皂化度為88mol%并且聚合度為1700的聚乙烯醇的10重量％水溶液和60g赤蘚醇.所得混合物用攪拌槳攪拌以獲得水溶液。接下來(lái)，將24g羥丙基取代度為11重量％的低取代羥丙基纖維素加入到所獲得的水溶液中并混合以制備水分散體。然后，將314.8g乳糖放入流化床制粒機(jī)中，并在進(jìn)氣溫度為60°C、排氣溫度為25至28°C、通氣量為50m3/hr、噴霧速率為12g/min并且噴霧氣壓為150kPa下，在向其噴霧所述水分散體的同時(shí)進(jìn)行制粒。所述水分散體的組成和要制粒的粉末顯示在表1中。
[0086]由此獲得的復(fù)合顆粒以與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行壓片并且也以相同方式評(píng)價(jià)由此獲得的片劑。結(jié)果顯示在表1中。
[0087]表1
[0088]

【權(quán)利要求】
1.一種制備復(fù)合顆粒的方法，包括以下步驟:向第二糖或糖醇中加入水分散體的同時(shí)對(duì)所述第二糖或糖醇進(jìn)行制粒，所述水分散體包含羥丙基取代度為5至16重量％的低取代羥丙基纖維素、聚丙烯酰胺、第一糖或糖醇以及水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，所述第一糖或糖醇選自由以下組成的組中的至少一種:甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和蔗糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，所述第二糖或糖醇選自由以下組成的組中的至少一種:甘露醇、海藻糖、木糖醇、赤蘚醇、乳糖和蔗糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，基于100重量份的所述第一糖或糖醇和所述第二糖或糖醇的總量，所述低取代羥丙基纖維素以I至15重量份的量被包含。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，基于100重量份的所述第一糖或糖醇和所述第二糖或糖醇的總量，所述聚丙烯酰胺以0.05至0.4重量份的量被包含。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，所述低取代羥丙基纖維素的平均粒度為5-100 μ m,優(yōu)選為20-60 μ m。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，所述水分散體加入其中的第二糖或糖醇的平均粒度為5-100 μ m，優(yōu)選為10-50 μ m。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備復(fù)合顆粒的方法，其特征在于，所述復(fù)合顆粒的平均粒度為50-300 μ m。
9.一種快速釋放片劑，其包含通過(guò)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法制備的復(fù)合顆粒和藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的快速釋放片劑，其特征在于，所述藥物包括用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物、用于呼吸系統(tǒng)的藥物、用于消化系統(tǒng)的藥物、抗生素和化療劑、用于代謝系統(tǒng)的藥物以及維生素藥物。
【文檔編號(hào)】A61K9/16GK104173296SQ201410473448
【公開(kāi)日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】朱忠良 申請(qǐng)人:朱忠良