一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服制劑。所述吡格列酮的苦味抑制劑以氯化鈣作為有效成分。所述口服制劑包含吡格列酮或其鹽，和氯化鈣。本發(fā)明氯化鈣作為苦味抑制劑的用量比現(xiàn)有技術(shù)中相關(guān)苦味抑制劑的用量更少且效果明顯。
【專利說明】一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種吡格列酮的苦味抑制劑和包含吡格列酮的口服制劑。

【背景技術(shù)】
[0002]對于味道感覺正常的人來說，吡格列酮及其鹽具有苦味。作為掩蔽令人不舒服的味道，尤其是具有苦味的藥物成分的不舒服的味道，已經(jīng)報導(dǎo)過下述制劑。
[0003]固體制劑，其含有I)具有令人不舒服的味道的基本藥物成分，2)糖類，3)多陰離子聚合物，4)矯味劑，和5)羧甲基纖維素(W002/30400);和含依卡倍特鈉(ecabetsodium)的口服制劑，其含有依卡倍特鈉和堿的氯化物作為苦味掩蔽劑(JP-A-H7-165572)。
[0004]中國發(fā)明專利申請CN 103520158 A也公開了一種包含吡格列酮的口服制劑，其包含:吡格列酮或其鹽，和堿金屬氯化物，其中，所述片劑在口腔中于5至90秒內(nèi)崩解。所述口服制劑雖然能夠有效掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味，但是其中堿金屬氯化物的用量偏高，只有在較高用量才能達(dá)到較好的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明人通過對具有苦味的吡格列酮及其鹽的制劑的研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮或其鹽與少量氯化鈣的組合使用提供了足以掩蔽吡格列酮及其鹽的苦味的口服制劑。
[0006]因此，本發(fā)明提供了下述內(nèi)容:
[0007]本發(fā)明提供一種吡格列酮的苦味抑制劑，所述抑制劑包含氯化鈣作為有效成分。
[0008]本發(fā)明還提供一種口服制劑，包含吡格列酮或其鹽，和氯化鈣。
[0009]優(yōu)選地，相對于100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。
[0010]優(yōu)選地，相對于100重量份的口服制劑，吡格列酮或其鹽的含量為0.01-60重量份，優(yōu)選為0.01-40重量份。
[0011]優(yōu)選地，相對于100重量份的口服制劑，所含的氯化鈣為0.001 -0.6重量份。
[0012]優(yōu)選地，所述吡格列酮或其鹽的中值粒徑為0.5-25 μ m，優(yōu)選為1_20 μ m，更優(yōu)選為 1-10 μ m。
[0013]優(yōu)選地，所述口服制劑為固體口服制劑或液體口服制劑。
[0014]優(yōu)選地，所述口服制劑為片劑，優(yōu)選在口腔崩解的片劑，所述片劑在口腔中于5-90秒內(nèi)崩解。
[0015]優(yōu)選地，所述口服制劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒用糖類包衣。
[0016]本發(fā)明又提供氯化鈣在制備能夠掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味的藥物中的用途。
[0017]本發(fā)明的有益效果為:本發(fā)明采用氯化鈣作為苦味抑制劑，吡格列酮及其鹽的苦味被充分掩蔽，因此本發(fā)明的口服制劑可以非常容易的給藥，可用作對于病人有高度給藥順應(yīng)性的藥物產(chǎn)品。本發(fā)明中，氯化鈣作為苦味抑制劑的用量比現(xiàn)有技術(shù)中相關(guān)苦味抑制劑的用量更少且效果明顯，降低了副作用的發(fā)生和程度。本發(fā)明的口服制劑可以通過將吡格列酮或其鹽與氯化鈣組合而容易地制備。當(dāng)本發(fā)明的口服制劑為在口腔快速崩解的口服制劑時，該制劑極其適合用作對于吞咽藥物困難的病人(例如老人和兒童等)具有高度給藥順應(yīng)性的藥物產(chǎn)品。

【具體實施方式】
[0018]下面將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
[0019]對于本發(fā)明的口服制劑所用的“吡格列酮或其鹽”，作為吡格列酮的鹽，可以提及藥理學(xué)可接受的鹽,例如酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽這樣的無機(jī)酸鹽，例如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽(對甲苯磺酸鹽)、羥基乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽這樣的有機(jī)酸鹽等)。
[0020]吡格列酮及其鹽可以用通常在藥物領(lǐng)域、食品領(lǐng)域等使用的稀釋劑等稀釋。
[0021]卩比格列酮及其鹽的中值粒徑(mediansize)優(yōu)選為0.5至25 μ m,更優(yōu)選為I至20 μ m,尤其優(yōu)選為I至10 μ m。通過采用這樣的中值粒徑，可以得到在溶出特性上有優(yōu)勢的吡格列酮或其鹽的口服制劑。
[0022]對于用作制備本發(fā)明的口服制劑[包括在加工制備口服制劑的過程中通過粉碎得到的粉碎后的產(chǎn)品，通過與賦形劑(例如結(jié)晶纖維素)一起粉碎得到的混合的粉碎的產(chǎn)品等]的起始材料的吡格列酮或其鹽，優(yōu)選采用上述優(yōu)選的中值粒徑。即，在本發(fā)明的口服制劑的制備過程或制備后口服制劑的存儲過程中，通過吡格列酮或其鹽的凝集等，吡格列酮或其鹽的中值粒徑可以改變。所述粉碎通過使用制劑形成器，例如研缽、氣流研磨器、錘式研磨器、篩磨(P-3 ；Showa Kagaku Kikai Kosakusho C0., Ltd.)等進(jìn)行。
[0023]在本說明書中，中值粒徑指通過50%重量分布或數(shù)量分布將顆粒分成粗顆粒和細(xì)顆粒的顆粒粒徑。中值粒徑可以通過例如激光衍射粒徑分布檢測儀(如SYNPATECHEL0S-R0D0S顆粒分布儀)進(jìn)行測量。
[0024]具有上述所需中值粒徑的吡格列酮或其鹽的分散性優(yōu)選為“不超過總數(shù)10%的顆粒的粒徑為不大于0.1 μ m，且不超過總數(shù)10%的顆粒的粒徑為不小于1000 μ m”。
[0025]本發(fā)明的口服制劑中的吡格列酮或其鹽的含量，相對于100重量份的口服制劑，吡格列酮或其鹽的含量為0.01-60重量份，優(yōu)選為0.01-40重量份。
[0026]當(dāng)包含在固體制劑中時，“氯化鈣”的平均粒徑通常為0.1 - 1000 μ m，優(yōu)選為
1- 500 μ m，更優(yōu)選為5-150 μ m。平均粒徑通過激光衍射粒徑分布檢測儀測量。尤其優(yōu)選不超過500 μ m的平均粒徑。
[0027]本發(fā)明中所用的“氯化鈣”優(yōu)選通過粉碎市售的“氯化鈣”得到。
[0028]在此，使用制劑形成器，例如例如研缽、氣流研磨器、錘式研磨器、篩磨等進(jìn)行粉碎。
[0029]本發(fā)明的口服制劑中的氯化鈣的含量，相對于100重量份的口服制劑，所含的氯化鈣為0.001 - 0.6重量份。
[0030]而且，本發(fā)明的口服制劑中的氯化鈣的含量，相對于100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。[0031 ] 本發(fā)明的口服制劑可含有在制劑【技術(shù)領(lǐng)域】中常用的添加劑。作為添加劑，可以使用，例如，賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、甜味劑、香味劑、助流劑、液體介質(zhì)等。這些添加劑以制劑【技術(shù)領(lǐng)域】中常用的量使用。而且，這些添加劑可以以適合的比例以其兩種或多種的混合物使用。
[0032]作為賦形劑，可以使用例如，糖類；結(jié)晶纖維素；淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、部分預(yù)膠化的淀粉、膠化淀粉、多孔淀粉等；無水磷酸鈣、沉淀的碳酸鈣、硅酸鈣和粉末纖維素。
[0033]對于糖類，可以使用例如，糖、淀粉糖、乳糖、蜜糖和糖醇。可以以適合的比例使用兩種或多種這些糖類的組合。對于糖，可以使用例如，蔗糖、糖基化蔗糖[偶聯(lián)糖(couplingsugar,商品名)]、寡聚果糖和帕拉金糖(palatinose)。對于淀粉糖,可以使用例如，葡萄糖、麥芽糖、粉末化的淀粉糖漿、淀粉糖漿和果糖。對于乳糖，可以使用例如，乳糖、異構(gòu)化的乳糖(乳果糖)和還原乳糖(乳糖醇)。對于蜜糖，可以使用多種通常食用的蜜糖。對于糖醇，可以使用例如，山梨醇、D-甘露醇、麥芽糖醇、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、還原的巴拉金糖(reduced paratinose)、赤蘚糖醇和海藻糖。糖類優(yōu)選為糖醇和乳糖,更優(yōu)選為D-甘露醇和乳糖。
[0034]口服制劑中糖類的含量相對于每100重量份的口服制劑為例如10-90重量份，優(yōu)選為40-85重量份。
[0035]相對于每I重量份的吡格列酮或其鹽，使用1-20重量份，優(yōu)選為2-10重量份的糖類可以有效掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味。
[0036]對于結(jié)晶纖維素，可以使用例如，CE0LUSKG801、KG802、PHlOl、PH102、PH301、PH302、PH-F20、RC-A591NF。其也包括微晶纖維素。使用結(jié)晶纖維素，可以得到具有適合制劑強(qiáng)度的口服制劑，其在口腔快速崩解方面非常優(yōu)秀。
[0037]口服制劑中結(jié)晶纖維素的含量為，相對于每100重量份的口服制劑，例如，為
0.1-50重量份，優(yōu)選0.5-40重量份，尤其優(yōu)選1-25重量份。
[0038]對于崩解劑，可以使用例如，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣(羧甲纖維素鈣)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(crospovidone);低取代的羥丙基纖維素(優(yōu)選低取代的羥丙基纖維素，其具有的羥丙基含量為5-16wt%，如LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH32、LH33(商品名，Shin-EtsuChemicalC0.，Ltd.制造)等)，和羥丙基淀粉。尤其是，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮，且優(yōu)選KollidonCL、CL-F, CL-SF(商品名，BASFJAPANLTD.);且優(yōu)選 PolyplasdoneXL(商品名，ISPJAPANLTD.)。使用交聯(lián)聚維酮，可以得到在口腔中快速崩解優(yōu)異的口服制劑。
[0039]在口服制劑中，相對于100重量份的口服制劑，崩解劑的含量為例如，0.5-25重量份，優(yōu)選1-15重量份。
[0040]對于粘合劑，可以使用例如，羥丙基纖維素(優(yōu)選HPC-SSL、SL、L(商品名，NIPP0NS0DAC0.，LTD.))、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)和阿拉伯膠粉末。其中，優(yōu)選羥丙基纖維素。
[0041]對于潤滑劑，可以使用例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯和硬脂酰富馬酸鈉。其中，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0042]對于著色劑，可以使用例如，食用色素如食品黃N0.5(日落黃，在美國稱作食品黃N0.6)、食品紅N0.2、食品藍(lán)N0.2等，食用色淀和氧化鐵黃。
[0043]對于pH調(diào)節(jié)劑，可以使用例如，檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽和氨基酸鹽。
[0044]對于表面活性劑,可以使用例如，十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67) 二醇和聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
[0045]對于穩(wěn)定劑，可以使用例如，抗壞血酸鈉、生育酚、依地酸四鈉、煙酰胺、環(huán)糊精；堿土金屬鹽(如，碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂)和丁基羥基茴香醚。
[0046]對于矯味劑，可是使用例如，抗壞血酸、檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸和蘋果酸。
[0047]對于甜味劑，可以使用例如，阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、索馬汀、糖精鈉和甘草酸二鉀。其中，優(yōu)選阿司帕坦。
[0048]對于香味劑，可以使用例如，薄荷醇、薄荷油、檸檬油和香草醛。
[0049]對于助流劑，可以使用例如，輕質(zhì)二氧化娃(light anhydrous silicic acid)和水合二氧化硅。在此，輕質(zhì)二氧化硅可以為任何物質(zhì)，其含有水合二氧化硅(Si02.ηΗ20) (η為整數(shù))作為主要成分，且作為其具體實例，可以使用Sylysia320(商品名，F(xiàn)UJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，AER0SIL200 (商品名，NIPPON AEROSIL C0.，LTD.)等。
[0050]作為液體介質(zhì)，可以使用水、乙醇、聚乙二醇400、丙二醇、丙三醇、濃縮甘油等。
[0051]當(dāng)上述多種添加劑為固體時，添加劑的粒徑優(yōu)選不超過500 μ m,這樣不容易引起口腔內(nèi)的粗糙。
[0052]作為本發(fā)明的口服制劑的劑型，可以涉及例如，固體制劑和液體制劑。對于固體制齊U，可以涉及例如，片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑等。其中，優(yōu)選片劑?？诜苿┑男螤顩]有特別的限制，且可以為圓形、小膠囊、環(huán)形(doughnut)、長方形等中的任何一種?？诜苿┛梢员话聞┌拢铱梢跃哂杏糜阼b別的標(biāo)示和字母和進(jìn)一步用于分開的刻線。作為包衣基質(zhì)，可以使用例如，糖包衣基質(zhì)、水溶性膜包衣基質(zhì)、腸溶性膜包衣基質(zhì)、緩釋膜包衣基質(zhì)等。對于糖包衣基質(zhì)，可以使用蔗糖和一種或多種選自下述物質(zhì)的組合:滑石粉、沉淀的碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈淀粉、巴西棕櫚蠟等。
[0053]對于水溶性膜包衣基質(zhì)，可以使用例如，纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，如聚乙烯乙縮醛二乙氨基乙酷、氣基燒基甲基丙稀酸酷共聚物E [EudragitE (商品名)]、聚乙稀卩比略燒麗等；多糖，如支鏈淀粉等；等。
[0054]對于腸溶性膜包衣基質(zhì)，可以使用例如，纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)[EudragitL(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D [EudragitL-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S [EudragitS (商品名)]等；天然存在的物質(zhì)，如蟲I父等；等。
[0055]對于緩釋膜包衣基質(zhì)，可以使用例如，纖維素聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素等；丙烯酸聚合物，如氨基燒基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[EudragitNE(商品名)]等；等。
[0056]兩種或多種上述包衣基質(zhì)可以以適合比例混合使用。而且，包衣時也可以使用包衣添加劑。
[0057]對于包衣添加劑,可以使用例如,光掩蔽劑和/或著色劑,如氧化鈦、滑石粉、氧化鐵(ferricoxide)等；增塑劑,如聚乙二醇、朽1檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有機(jī)酸,如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等。
[0058]對于液體制劑，可以使用，液體、混懸劑、糖漿、注射劑等。
[0059]本發(fā)明的口服制劑可以使用上述多種添加劑，根據(jù)制劑【技術(shù)領(lǐng)域】中使用的常規(guī)方法制備。
[0060]具體地，本發(fā)明的口服制劑可以通過將吡格列酮或其鹽，和氯化鈣以及上述多種添加劑混合而制備，且視需要壓模該混合物。
[0061]混合(包括制粒、干燥、研磨等)以下述方法進(jìn)行:例如，使用制劑形成器，如V-型混合器、轉(zhuǎn)鼓混合器(tumbler mixer)、高速攪拌制粒器(FM-VG-10 ；POffREX CORPORAT1N)、萬能捏合機(jī)(all-round kneader, Hata Tekkosho, C0., Ltd.)、流化床制粒干燥器(LAB-1, FD-3S, FD-3SN ；POffREXCORPORAT10N)、箱式真空干燥器(Kusunoki MachineryC0., Ltd.)、篩磨(P-3 ；Showa Kagaku Kikai Kosakusho C0., Ltd.)等。
[0062]壓模以下述方式進(jìn)行，例如，通常使用單沖壓片器以3-35kN/cm2的壓力沖壓(KIKUSUI SEISAKUSH0 LTD.)、旋轉(zhuǎn)壓片器(KIKUSUI SEISAKUSH0 ltd.)、Auto-graph(Shimadzu Corporat1n)等。
[0063]本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選為在口腔中快速崩解的固體制劑(優(yōu)選在口腔中崩解的片劑)。在此，性質(zhì)“在口腔中快速崩解”指固體制劑在口腔中在短時間(如5-90秒)內(nèi)崩解。在口腔中快速崩解的固體制劑在口腔中的崩解時間(對于固體制劑在健康男性和女性成人的口腔中被唾液完全崩解所需的時間)根據(jù)下述因素改變:固體制劑的劑型、大小等，當(dāng)固體制劑為片劑時，該時間為，例如，通常約5-90秒，優(yōu)選5-60秒，更優(yōu)選5-30秒。
[0064]在口腔中快速崩解的固體制劑作為容易向具有吞咽藥物困難的人例如老人和JL童給藥的制劑用于預(yù)防或治療多種疾病是有用的，或作為在緊急情況中對于普通成人安全的制劑是有用的。
[0065]本發(fā)明的口服制劑的硬度(通過片劑硬度檢測器檢測的值)約為優(yōu)選15-200N，更優(yōu)選 15-150N。
[0066]本發(fā)明的口服制劑的特別優(yōu)選的實例包括下述的制劑(I)和制劑(2)。
[0067]制劑(I):
[0068]口服制劑，其包含:吡格列酮或其鹽和氯化鈣，該口服制劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣。
[0069]S卩，作為本發(fā)明的口服制劑的制劑(I)為下述制劑，其中包含在該口服制劑中的吡格列酮或其鹽以“包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣”狀態(tài)的存在，其中氯化鈣可以包含在包衣顆粒的里面或外面。
[0070]對于“包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣”中使用的糖類，可以示例性地使用上述添加劑。其中，優(yōu)選乳糖。相對于每100重量份的制劑(I)，糖類的含量為例如，5-80重量份,優(yōu)選10-50重量份。
[0071]對于制劑(I)，“包含吡格列酮或其鹽的顆?！?在本發(fā)明的說明書中有時簡寫為“本發(fā)明的顆?！?可以通過制粒吡格列酮或其鹽和根據(jù)需要的添加劑而制備。制粒后，視需要，可以進(jìn)行操作，如干燥、研磨等。
[0072]所述添加劑優(yōu)選為賦形劑(如，結(jié)晶纖維素、乳糖)、崩解劑(如，羧甲基纖維素鈣)、粘合劑(如，羥丙基纖維素)、著色劑(如，氧化鐵黃)等。
[0073]在本發(fā)明的顆粒中，相對于每100重量份的本發(fā)明的顆粒，吡格列酮或其鹽的含量為優(yōu)選0.1-60重量份,更優(yōu)選1-40重量份。
[0074]在制劑(I)中，相對于每100重量份的制劑(I)，本發(fā)明的顆粒的含量為例如，1-100重量份，優(yōu)選5-90重量份。
[0075]本發(fā)明的顆粒優(yōu)選為下述顆粒，其由吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和乳糖)、崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣)和粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)，和任選含有著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)組成。
[0076]本發(fā)明的顆粒更優(yōu)選為通過下述方法得到的制粒產(chǎn)物，所述方法為用粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)的溶劑(優(yōu)選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣)制粒。著色劑可以從制粒產(chǎn)物中略去。
[0077]上述分散體可以為任何溶液和混懸液，且在本發(fā)明說明書中，溶液和混懸液都包括在“分散體”內(nèi)。
[0078]包含在制劑(I)中的“包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒被糖類包衣”(在本發(fā)明說明書中有時簡稱“本發(fā)明的包衣顆粒”)可以通過用糖類以及視需要的添加劑包衣本發(fā)明的顆粒而制備。
[0079]添加劑優(yōu)選為粘合劑(如，羥丙基纖維素)、著色劑(如，氧化鐵黃)等。
[0080]本發(fā)明的包衣顆粒不僅包括本發(fā)明的顆粒完全(本發(fā)明顆粒的總表面積的100%)被糖類包衣的包衣顆粒，而且還包括本發(fā)明的顆粒部分(不少于本發(fā)明顆粒整個表面積的30%，優(yōu)選不少于本發(fā)明顆粒總表面積的50% )被糖類包衣的包衣顆粒。
[0081]在制劑(I)中，相對于每100重量份制劑(I)，本發(fā)明包衣顆粒的含量為，例如，1-100重量份，優(yōu)選5-90重量份。
[0082]本發(fā)明的包衣顆粒優(yōu)選為下述包衣顆粒，其由吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和乳糖)、崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣)、粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和糖類(優(yōu)選乳糖)，和任選還包含著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)組成。
[0083]本發(fā)明的包衣顆粒更優(yōu)選為:
[0084]I)通過下述方法得到的制粒產(chǎn)物:用糖類(優(yōu)選乳糖)、粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)的溶劑(優(yōu)選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣)進(jìn)行制粒；
[0085]2)通過下述方法得到的制粒產(chǎn)物:相繼用粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)的溶劑(優(yōu)選水)分散體，和粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和糖類(優(yōu)選乳糖)的溶劑(優(yōu)選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣)制粒；
[0086]3)通過下述方法得到的制粒產(chǎn)物:用粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)和著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)的溶劑(優(yōu)選水)分散體將吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和乳糖)和崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣)制粒，且將得到的制粒產(chǎn)物用糖類(優(yōu)選乳糖)包衣；等。
[0087]著色劑可以從上述I)的制粒產(chǎn)物，上述2)的制粒產(chǎn)物和上述3)的包衣顆粒中省略。
[0088]制劑(I)可以通過將本發(fā)明的包衣顆粒與根據(jù)需要的添加劑混合，并視需要壓模該混合物而制備。
[0089]所述添加劑優(yōu)選為賦形劑(如結(jié)晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(如交聯(lián)聚維酮)、甜味劑(如阿司帕坦)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、著色劑(如氧化鐵黃)等。
[0090]制劑⑴優(yōu)選為下述的固體制劑，其由吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、氯化鈣、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素、乳糖和甘露醇)、崩解劑(優(yōu)選羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮)、粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)、糖類(優(yōu)選乳糖)和潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)，且任選還包含著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)和/或甜味劑(優(yōu)選阿司帕坦)組成。
[0091]制劑(I)更優(yōu)選為通過下述方法得到的固體制劑(優(yōu)選片劑)，所述方法為:將選自上述I)制粒產(chǎn)物、上述2)制粒產(chǎn)物和上述3)包衣顆粒中之一的顆粒與氯化鈣、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)聚維酮)、甜味劑(優(yōu)選阿司帕坦)、潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)和著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)混合，并壓模(優(yōu)選壓片)所得混合物。甜味劑和/或著色劑可以從固體制劑中省略。
[0092]制劑(2):
[0093]固體制劑，其由吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、氯化鈣、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和甘露醇)、崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)聚維酮)、粘合劑(優(yōu)選羥丙基纖維素)、糖類(優(yōu)選乳糖)和潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)，并任選還包含著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)組成。
[0094]制劑(2)優(yōu)選為通過下述方法得到的固體制劑(優(yōu)選片劑)，所述方法為:用氯化鈣和著色劑(優(yōu)選氧化鐵黃)的溶劑(優(yōu)選水)分散體，將吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸吡格列酮)、賦形劑(優(yōu)選結(jié)晶纖維素和甘露醇)和崩解劑(優(yōu)選交聯(lián)聚維酮)制粒，將得到的制粒產(chǎn)物與糖類(優(yōu)選乳糖)和潤滑劑(優(yōu)選硬脂酸鎂)混合，并將得到的混合物壓模(優(yōu)選壓片)。著色劑可以從固體制劑中省略。
[0095]在本說明書中，“顆粒(particles) ”指通過濕法制粒方法、干法制粒方法或加熱制粒方法將起始物質(zhì)(如粉末的、大塊的、液體的或熔融的物質(zhì)等)制粒，得到的均一形狀和大小的物質(zhì)。對于“顆粒”，可以涉及例如，粉末、細(xì)粒子(fine granule)和粒子(granule)。
[0096]S卩，在制劑的粒徑檢測中，粉末的粒徑優(yōu)選為“全部數(shù)量通過#18 (850 μ m)篩，且不超過全部數(shù)量的5%不能通過#30 (500 μ m)篩”,在粉末的上述粒徑范圍內(nèi)，細(xì)粒子(fine granule)的粒徑優(yōu)選為“不超過全部數(shù)量的10 %通過#200 (75 μ m)篩”，粒子(granule)的粒徑優(yōu)選為“全部數(shù)量通過#10 (1700 μ m)篩,不超過全部數(shù)量的5%不能通過#12 (1400 μ m)篩，且不超過全部數(shù)量的15%通過#42 (355 μ m)篩”。
[0097]在本發(fā)明中，“顆粒(particles) ”的平均粒徑通常為44-2000 μ m,優(yōu)選75-1000 μ m0本文所用的平均粒徑是通過例如通過激光衍射顆粒分布儀(如，SYNPATECHEL0S-R0D0S顆粒分布儀)測量的值。
[0098]在本發(fā)明的口服制劑的制備過程中(例如，壓模步驟)，本發(fā)明說明書中的“顆?！笨杀憩F(xiàn)不同形狀和大小。
[0099]在本發(fā)明的口服制劑中，優(yōu)選上述制劑(I)，尤其是含有上述2)的制粒產(chǎn)物或上述3)的包衣顆粒的制劑(I)，因為它提供了優(yōu)異的保存穩(wěn)定性的優(yōu)異作用，且制劑品質(zhì)不隨時間改變(如，退色；隨時間改變的吡格列酮或其鹽的溶出性質(zhì))。
[0100]而且，由于制劑(I)表現(xiàn)出優(yōu)異的可生產(chǎn)性，例如對于壓片等時不粘沖或粘模，因此適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0101]而且，制劑(I)表現(xiàn)出優(yōu)異的性質(zhì)，即在各個制劑(例如，多個片劑)之間吡格列酮或其鹽的溶出行為僅產(chǎn)生很小的變化。
[0102]本發(fā)明的口服制劑能夠安全地以口服方式向哺乳動物(例如小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴、人)給藥。
[0103]本發(fā)明的口服制劑的劑量根據(jù)給藥的對象、疾病的嚴(yán)重程度等變化，所述劑量選自能夠產(chǎn)生有效量的吡格列酮或其鹽的范圍。本發(fā)明的口服制劑的劑量，例如，對于成人(體重60kg)以卩比格列酮計通常為7.5 - 60mg/天,優(yōu)選15 - 60mg/天,其可以每天分為2-3部分給藥。
[0104]當(dāng)本發(fā)明的口服制劑為在口腔中崩解的固體制劑時(優(yōu)選口服崩解的片劑)，該固體制劑可以不需要水給藥，或用適量的水給藥。此外，固體制劑也可以以在口腔中不崩解的形式給藥。
[0105]本發(fā)明的口服制劑用作，例如，預(yù)防或治療下述疾病的藥物，所述疾病如糖尿病(如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病)、高脂血癥(如，高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL-膽固醇血癥、餐后高脂血癥)、葡萄糖耐量受損(IGT)、糖尿病并發(fā)癥[如，神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管病變、骨質(zhì)減少、糖尿病高滲性昏迷、感染(如，呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口干燥、聽覺減退、腦血管疾病、外周血循環(huán)疾病等]、肥胖癥、骨質(zhì)疏松、惡病質(zhì)(如,癌性惡病質(zhì)、結(jié)核性惡病質(zhì)、糖尿病性惡病質(zhì)、血液病性惡病質(zhì)、內(nèi)分泌性惡病質(zhì)、感染性惡病質(zhì)或由獲得性免疫缺乏綜合癥引起的惡病質(zhì))、脂肪肝、高血壓、多囊性卵巢綜合征、腎臟病(如，糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎變病綜合癥、高血壓性腎硬化、末端腎病癥(terminalrenaldisorder))、肌肉萎縮癥、心臟梗塞、心絞痛、腦血管疾病(如，腦梗塞、腦卒中)、胰島素抵抗綜合癥、X綜合癥、代謝障礙綜合征、高胰島素血癥、高胰島素血癥引起的感覺障礙、腫瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌)、過敏性腸綜合征、急性或慢性腹瀉、炎性疾病[如，阿爾茨海默病、慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、變形性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛、痛風(fēng)、手術(shù)后或創(chuàng)傷性炎癥、浮腫復(fù)原(regress1nofpuffiness)、神經(jīng)痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪肝)、肺炎、胰腺炎、炎性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎]、內(nèi)臟肥胖綜合癥、血管硬化(如，動脈粥樣硬化)、多發(fā)性硬化、膿毒癥、牛皮癬、帕金森病、特應(yīng)性皮炎等；或上述多種疾病的二級預(yù)防(如，心血管事件，如心臟梗塞等的二級預(yù)防)和抑制疾病發(fā)展(如，抑制從葡萄糖耐受受損發(fā)展成糖尿病、抑制糖尿病患者發(fā)展成血管硬化)。
[0106]本發(fā)明的口服制劑可以與除吡格列酮或其鹽外的活性成分(下文中有時簡寫成并用成分)組合使用。在這種情況中，給藥吡格列酮或其鹽的時間和給藥并用成分的時間不受限制，且它們可以同時或以錯開的方式向受試者給藥。而且，本發(fā)明的口服制劑和并用成分可以作為兩種制劑(各自含有活性成分)或作為單一制劑(含有兩種活性成分)向給藥受試者給藥。
[0107]并用成分的劑量可以根據(jù)臨床使用的劑量適當(dāng)確定。
[0108]以這種方式使用并用成分提供了下述優(yōu)異的效果，如I)增強(qiáng)了本發(fā)明的口服制劑或并用成分的作用(藥物產(chǎn)生了協(xié)同作用)，2)降低了本發(fā)明的口服制劑或并用成分的劑量(與單獨(dú)給藥相比降低了藥物的劑量)，3)降低了本發(fā)明的口服制劑或并用成分的副作用(secondary act1n)，等。
[0109]對于本發(fā)明的口服制劑的并用成分，可以涉及例如，對于糖尿病的治療藥物(吡格列酮或其鹽除外)、糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、高脂血癥的治療藥物、抗高血壓藥、抗肥胖藥、利尿藥、抗血栓藥等。這些活性成分可以為低分子量的化合物，或高分子量的蛋白質(zhì)，多肽，抗體，疫苗等。而且，可以以適合的比例混合使用兩種或多種活性成分。
[0110]本發(fā)明還提供了“吡格列酮或其鹽的苦味抑制劑，其包含氯化鈣”和“氯化鈣在抑制吡格列酮或其鹽的苦味中的用途”。
[0111]相對于100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。
[0112]上述苦味抑制劑能夠明顯抑制在“含有吡格列酮或其鹽的口服制劑”如上述本發(fā)明的口服制劑等中的吡格列酮或其鹽的苦味。
[0113]下面通過參考例、實施例、對比例和實驗例詳細(xì)解釋本發(fā)明，其不能理解為限制性的。
[0114]參考例I
[0115]使用鹽酸吡格列酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、乳糖和硬脂酸鎂，且通過流化床制粒、研磨和混合步驟，得到混合粉末，其包含鹽酸吡格列酮(27.6份)、羥丙基纖維素(2.5份)、羧甲基纖維素鈣(6份)、乳糖(63.6份)和硬脂酸鎂(0.3份)。
[0116]實施例1
[0117]將氯化鈣(在研缽中粉末化，然后通過80目篩，得到篩得產(chǎn)物，平均粒徑:90 μ m(SYNPATEC HEL0S-R0D0S顆粒分布儀)，0.012g)和參考例I中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。
[0118]實施例2
[0119]除了氯化鈣的量為0.008g,以與實施例1中相同的方式得到混合粉末。
[0120]實施例3
[0121]除了氯化鈣的量為0.004g,以與實施例1中相同的方式得到混合粉末。
[0122]對比例I
[0123]將氯化鈉(在研缽中粉末化，然后通過80目篩，得到篩得產(chǎn)物，平均粒徑:90 μ m(SYNPATECHEL0S_R0D0S顆粒分布儀)，1.2g)和參考例I中得到的混合粉末(8.0g)混合得到混合粉末。
[0124]對比例2
[0125]除了氯化鈉的量為0.Sg,以與對比例I中相同的方式得到混合粉末。
[0126]對比例3
[0127]除了氯化鈉的量為0.4g，以與對比例I中相同的方式得到混合粉末。
[0128]實驗例
[0129]通過使用健康成人的功能檢測，對于參考例、實施例和對比例中得到的混合粉末，評價鹽酸吡格列酮的苦味。根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)評價苦味。
[0130]1.太古而不能保持在口中
[0131]2.苦但可以忍受
[0132]3.幾乎不苦
[0133]4.不苦
[0134]結(jié)果不于表1中。在該表中的苦味表不為η = 10的平均值。
[0135]表1
[0136]

【權(quán)利要求】
1.一種吡格列酮的苦味抑制劑，其特征在于，所述抑制劑包含氯化鈣作為有效成分。
2.—種口服制劑，包含吡格列酮或其鹽，和氯化鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服制劑，其特征在于，相對于100重量份的吡格列酮或其鹽，所含的氯化鈣為0.01 -1重量份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服制劑，其特征在于，相對于100重量份的口服制劑，吡格列酮或其鹽的含量為0.01-60重量份，優(yōu)選為0.01-40重量份。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服制劑，其特征在于，相對于100重量份的口服制劑，所含的氯化鈣為0.001 - 0.6重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5任一項所述的口服制劑，其特征在于，所述吡格列酮或其鹽的中值粒徑為0.5-25 μ m,優(yōu)選為1-20 μ m,更優(yōu)選為1-10 μ m。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑為固體口服制劑或液體口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑，優(yōu)選在口腔崩解的片劑，所述片劑在口腔中于5-90秒內(nèi)崩解。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項所述的口服制劑，其特征在于，所述口服制劑包含包衣顆粒，其中包含吡格列酮或其鹽的顆粒用糖類包衣。
10.氯化鈣在制備能夠掩蔽吡格列酮或其鹽的苦味的藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/4439GK104174022SQ201410473474
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】朱忠良 申請人:朱忠良