一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物，由以下重量配比的原料組成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、維生素C600份。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物對急性腎損傷具有明顯預(yù)防和治療作用。
【專利說明】一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 急性腎損傷竭（ARF)是指腎小球濾過率突然或持續(xù)下降，引起氮質(zhì)廢物體內(nèi)儲留， 水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，所導(dǎo)致各系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床綜合征。是一種臨床常見的危重 癥疾病，其起病急，病程進(jìn)展快，死亡率及病死率高，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢【W(wǎng)aikar SS, Curhan GC, Wald R, et al. Declining mortality in patients with acute renal failure [J]. J Am Soe N印hrol，2006，17 :1143 - 1150.】。急性腎損傷可由感染染、燒傷、 創(chuàng)傷、腎動脈狹窄及休克等各種原因引起，其中膿毒血癥是臨床發(fā)生急性腎損傷的最重要 原因之一。一般來說，急性腎損傷的病死率為45 %，而合并膿毒癥后病死率可驟升至70 %， 成為危重癥急救醫(yī)學(xué)中的重大難題之一【Angus DC, Linde-Zwirble WT，Lidicker J，et al, Epidemiology of severe sepsis in the United States ：analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med,2001,29 (7) ：1303-1310. ]〇
[0003] 革蘭陰性（G_)菌感染是引起膿毒癥的重要原因之一，G_菌外膜的活性成分一內(nèi) 毒素（endotoxin)即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS)與巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞 膜上相應(yīng)受體作用后，啟動胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子-kB(nuclearfactor kB，NF-kB)，引起多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)（TNF、IL-1P、IL-6等）的表達(dá)和釋放，導(dǎo) 致血管通透性增加、體液滲出和淋巴細(xì)胞移行到炎癥部位引發(fā)"炎癥級聯(lián)反應(yīng)"或伴有免 疫功能的嚴(yán)重抑制，即表現(xiàn)為膿毒癥，危重者可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，甚至出現(xiàn)多 器官功能衰竭。其中腎臟是最容易受累的器官之一。北京中醫(yī)醫(yī)院通過采用腎衰灌腸液 加連續(xù)性血液凈化治療膿毒血癥致早期急性腎損傷，并對32例膿毒血癥急性腎損傷患者 進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重感染患者早期血漿中炎癥介質(zhì)急劇升高，通過治療可顯著降低患者血 漿IL-6、IL-8、TNF_a水平，促進(jìn)臟器功能恢復(fù)，提高存活率【劉寶利，劉清泉，郭玉紅.腎 衰灌腸液加連續(xù)性血液凈化對膿毒血癥致早期急性腎損傷微炎癥指標(biāo)的影響.世界中醫(yī) 藥，2014，9 (3) :285-287】。抑制炎性細(xì)胞因子的釋放為研究治療膿毒血癥急性腎損傷 藥物提供了新靶點，研究表明，在LPS誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠中，使用可溶性TNF受體中和 炎癥因子可抑制腎功能不全【KnotekM,RogachevB,WangW,etal，Endotoxemicrenal failureinmice:roleoftumornecrosisfactorindependentofinduciblenitric oxidesynthase.KidneyInt2001,59: 2243-2249.】。Cunnigham等通過TNF基因缺陷 型小鼠證實了TNF在腎損傷中的作用【CunnighamPN,DyanovHM,ParkP,etal，Acute renalfailureinendotoxemiaiscausedbyTNFactingdirectlyonTNFreceptor-1 inkidney.JImmunol2002,168: 5817-5823. ]〇
[0004] 本病的臨床常規(guī)治療：1.積極控制原發(fā)病因、去除加重急性腎損傷的可逆因素； 2.維持機(jī)體的水、電解質(zhì)和酸堿平衡；3.控制感染，使用有效的抗生素治療；4.血液凈化治 療。
[0005]目前臨床上對膿毒血癥急性腎損傷尚較為缺乏特異性的治療藥物。
[0006] 本發(fā)明所涉及原料藥現(xiàn)狀如下： 甘草甜素，甘草甜素又叫甘草酸、甘草阜苷、強(qiáng)力寧，分子式：c42h62o16。藥理研究表明 該品可促進(jìn)膽色素代謝，降低轉(zhuǎn)氨酶，同時具有抗炎、抗過敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等作用。臨床多 用于急、慢性肝炎、肝中毒及早期肝硬化?？诜好看?50mg，每日2次。靜脈滴注：每次 40-80ml,每日 1 次。
[0007] 丹皮酚（Paeonol,Pae)又稱牡丹酚，是毛莫科植物牡丹PaeoniaSuffruticosa Andr?根皮和蘿蘑科植物徐長卿PycnostelmaPaniculatum(Bunge)K.Schum干燥根或全 草的主要有效成分。丹皮酚是一種小分子的酚類化合物，為白色或者微黃色有光澤的針狀 結(jié)晶，其分子量為166. 18,分子式為C9H1003,化學(xué)名稱為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮。丹 皮酚具有廣泛的生物活性，如抗菌消炎、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)靜、催眠、抗腫瘤、抗過敏和預(yù)防心血 管系統(tǒng)疾病等。臨床上主要劑型為丹皮酚注射劑，在治療痛癥和皮膚科臨床方面應(yīng)用廣泛。 目前對丹皮酚的藥理研究主要集中在對心腦血管的保護(hù)、抗腫瘤活性及機(jī)制以及提高免疫 功能等方面。對于丹皮酚治療急性腎損傷的作用至今未見任何報道。
[0008] 維生素C，又稱L-抗壞血酸，在生物體內(nèi)，維生素C是一種抗氧化劑，保護(hù)身體免于 自由基的威脅。藥理研究表明，其具有解毒功效，體內(nèi)補(bǔ)充大量的維生素C后，可以緩解鉛、 汞、鎘、砷等重金屬對機(jī)體的毒害作用。另外維生素C可通過逐級供給電子而轉(zhuǎn)變?yōu)榘朊撗?抗壞血酸和脫氫抗壞血酸的過程清除體內(nèi)超負(fù)氧離子（02 ?)、羥自由基（0H?)、有機(jī)自 由基（R?)和有機(jī)過氧基（R00 ?)等自由基；使生育酚自由基重新還原成生育酚，反應(yīng) 生成的抗壞血酸自由基在一定條件下又可被NADH2的體系酶作用下還原為抗壞血酸。但是 過量服用可引起不良反應(yīng)：每日用量lg以上可引起腹瀉、皮膚紅而亮、頭痛、尿頻、惡心嘔 吐、胃痙攣。長期服用每日2?3g可引起停藥后壞血病。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在提供一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物，通過篩選合適的 原料藥及其配比，達(dá)到安全有效預(yù)防和治療急性腎損傷的目的。
[0010] 為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物，其特征在于，由以下重量配比的原料 組成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、維生素C600份。
[0011] 發(fā)明人通過藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物可改善膿毒性急性腎損傷動物疾病 狀況，減輕腎組織病理損傷，降低組織病理損傷評分，下調(diào)血清中BUN和SCr及炎癥介質(zhì) TNF-a，IL-1P和IL-6含量，抑制組織中NF-kBp65，IkBa和IKKP的表達(dá)水平，對 膿毒素血癥急性腎損傷具有明顯保護(hù)作用。
[0012] 下面結(jié)合藥理實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果： 1、建立模型及給藥 BALB/c小鼠，雄性，體重18-22g，按體重隨機(jī)分為：正常對照組、模型對照組、低劑量組 (12. 5mg/kg)、中劑量組（25mg/kg)、高劑量組（50mg/kg)，每組10只。實驗組灌胃給藥相應(yīng) 劑量的藥物，正常對照組、模型對照組均分別灌胃給予相應(yīng)體積的生理鹽水。每天一次，時 間固定，連續(xù)給藥7天。末次給藥后，除正常對照組外，其余各組按50mg/kg腹腔注射內(nèi)毒 素建立內(nèi)毒素急性腎損傷模型，正常對照組按相同劑量注射生理鹽水。
[0013] 2、觀察項目及方法 1) 一般狀況 模型組小鼠自腹腔注射內(nèi)毒素LPS(E.coil055:B5 )后分觀察小鼠飲食、飲水、活 動、大便等一般狀況并做記錄，隨后摘眼球取血，脫頸椎處死小鼠解剖收集雙側(cè)腎臟標(biāo)本。
[0014] 2)形態(tài)學(xué)觀察 大體觀察：肉眼觀察腎臟形態(tài)、色澤、包膜等的改變。取右腎經(jīng)10%甲醛中固定，石蠟包 埋，切片5ym厚，HE染色后觀察，按表1進(jìn)行組織病理學(xué)損傷評分。
[0015] 表1Paller氏評分標(biāo)準(zhǔn)

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防和治療急性腎損傷的藥物組合物，其特征在于，由以下重量配比的原 料組成：甘草甜素150份、丹皮酚60份、維生素 C 600份。
【文檔編號】A61K31/12GK104257674SQ201410473939
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月17日
【發(fā)明者】齊棟, 范華英, 于晨, 趙烽, 陳大全 申請人:齊棟