稠合嘧啶類化合物、中間體、其制備方法、組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了稠合嘧啶類化合物、中間體、其制備方法、組合物和應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥。本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥在制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的稠合嘧啶化合物I是一種高效的PI3激酶抑制劑，可用于制備預(yù)防和/或治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細(xì)胞增殖類的疾病的藥物。
【專利說(shuō)明】稠合略惦類化合物、中間體、其制備方法、組合物和應(yīng)用
[0001] 本申請(qǐng)要求申請(qǐng)日為2013年9月30日的中國(guó)專利申請(qǐng)CN201310461133.4的優(yōu) 先權(quán)。本申請(qǐng)引用上述中國(guó)專利申請(qǐng)的全文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及稠合嚼巧類化合物、中間體、其制備方法、組合物和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0003] 磯脂醜肌醇3-激酶（PI3K)是一種胞內(nèi)磯酸醜肌醇激酶，可催化磯脂醜醇的3位 輕基磯酸化。PI3K可分為I類、II類和III類激酶，而研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體 所激活的I類PI3K。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中I類PI3K根據(jù)結(jié)構(gòu)和受體又分為la類和Ib類，它們 分別傳遞來(lái)自酪氨酸激酶-偶聯(lián)受體和G蛋白-偶聯(lián)受體的信號(hào)。la類PI3K包括PI3K a、 PI3K目和 PI3K5 亞型，扣類 PI3K 包括 PI3KY 亞型（Trends Biochem. Sci.，1997,22， 267-272)。la類PI3K是由催化亞單位pi 10和調(diào)節(jié)亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有 類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性（化t. Rev. Cancer 2002, 2,489-501)，被認(rèn)為與細(xì)胞增殖 和癌癥發(fā)生，免疫疾病和涉及炎癥的疾病相關(guān)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)了一些作為PI3K抑制劑的化合物，例如；W02008064093， W02007044729, W02008127594, W02007127183, W02007129161, US20040266780, W02007072163, W02009147187, W02009147190, W02010120987 , W02010120994, W02010091808, W02011101429, W02011041399, W02012040634, W02012037226, W02012032065, W02012007493, W02012135160 等。
[0005] 現(xiàn)階段還沒(méi)有小分子PI3K 5選擇性上市使用，本發(fā)明的目的就是在于提供一種 高效，低毒的PI3K 5選擇性抑制劑類藥物，用于治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等 細(xì)胞增殖類的疾病治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的稠合嚼巧類化 合物、中間體、其制備方法、組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的稠合嚼巧類化合物是一種對(duì)PI3K 5具 有選擇性的抑制劑，可用于制備預(yù)防和/或治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細(xì)胞 增殖類的疾病的藥物。
[0007] 本發(fā)明提供了一種如式I所示的稠合嚼巧類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其 光學(xué)異構(gòu)體或其前藥， 式中：
X為S或0;Q為C或N; R1選自氫!、氣、齒素、燒基、燒氧基、稀基、塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)燒基、芳基或雜芳基； R2 選自氫、氣、鹵素、CN、-(CR8R9)^NR5R6'-(CR 8R9) AR7C( = Y)R5、-(CR8R9) mNR7S (O)2R5, -(CR8R9)mOR5, -(CR8R9)mS(O)2R5, -(CR8R9)mS(O)2NR5R 6, -C(OR5)R6R8, -C ( = Y) R5、-C ( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-C ( = Y) NR7OR5、-C ( = 0) NR7S (0) 2R5、-C ( = 0) NR7 (CR8R9) ^NR5R6、-NR 7C ( = Υ) R6、-NR7C ( = Υ) OR6、-NR7C ( = Υ) NR5R6、-NR7S (0) 2R5、-NR7S (0) 2NR5R6、-SR5 、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-SC ( = Υ) R5、-SC ( = Υ) OR5、C1 ?C12 烷基、C2 ?C8 烯基、C2 ?C8 炔 基、C3?C12碳環(huán)基、C2?C2tl雜環(huán)基、C 6?C2tl芳基或C1?C2tl雜芳基； (R3) k表示其所在雜環(huán)上的氫被〇至k個(gè)R3取代，各個(gè)R3相同或彼此不同，各自獨(dú)立地 選自氫、氘、鹵素 、C1?C6烷基，或任意兩個(gè)R3通過(guò)單鍵、C1?C 6亞烷基或被一個(gè)或多個(gè)雜 原子取代的C1?C6亞烷基連接在一起，所述雜原子為0、N或S ; Cy為雜環(huán)基，其選自：
A 為 N 或 CR4a ; D 為 N 或 CR4d ; E 為 N 或 CR4e ; G 為 N 或 CR4g ; Z為N或CR4 ; Z' 為 N 或 CR4' ； A、D、E、Z和G不同時(shí)為N ; R4a、R4d、R4e和R4'各自獨(dú)立地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯 基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C (O) R5、-NR5C (O) R6、-N (C (O) R6) 2、-NR5' C (O) NR5R6、-S (O) R5、-S (O) 2R5 、-S (0) 2NR5R6、-NR7S (0) 2R5、-NR5' S (0) 2NR5R6、-C ( = 0) OR5 或-C ( = 0) NR5R6 ; R4g'為-S (0) R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6 或-C (0) R5 ; R4與R4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元 雜環(huán)，此5元或6元雜環(huán)的環(huán)原子中只有一個(gè)雜原子，所述的雜原子選自0、N和S，此5元 或6元雜環(huán)與A、D、E、Z和G所在的6元環(huán)相稠合； R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨(dú)立地為氫，C 1?C12烷基，C2?C8烯基，C2?C 8炔基，C3? C12碳環(huán)基，C2?C2tl雜環(huán)基，C6?C 2tl芳基、C1?C2tl雜芳基，或者，R5、R 6以及與它們直接連 接的氮一起形成雜環(huán)，R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C 2?C6的雜環(huán) 形成螺環(huán)，R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C 2?C6的碳環(huán)形成螺環(huán)， R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C6的雜芳環(huán)形成并環(huán)，R 5、R6以 及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C6的雜芳環(huán)形成橋環(huán)，R 5、R6以及與它們 直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C6的芳環(huán)形成并環(huán)，R 5、R6以及與它們直接連接的 氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C6的碳環(huán)形成并環(huán)，或R 5、R6以及與它們直接連接的氮一起 形成可任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)：氧代、_(CH 2)m0R7、-NR7R7'、氘、鹵 素、-S0 2R7、-C( = 0)R7、-NR7C( = Y)R7'、-NR7S(0)2R7'、-C( = Y)NR7Rr、C1 ?C12 烷基、C2 ? C8烯基、C2?C8炔基、羥基、C3?C 12碳環(huán)基、C2?C2tl雜環(huán)基、甲磺?；?、C3?C 2tl雜環(huán)烯基、 O C6?C2tl芳基和C1?C2tl雜芳基、氨基、或者取代或未取代的C 1?C3酰胺基，R12為未 Riz 取代的C1?C4的烷基、鹵素取代的C1?C4的烷基、氰基取代的C 1?C4的烷基、吡咯烷基、 羥基取代的C1?C4的烷基、未取代的C1?C4的烷氧基或未取代的C 3?C6的飽和碳環(huán)基； R8和R9各自獨(dú)立的為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、C1?C 12烷基、C2?C12 烯基、C2?C12炔基、C3?C12環(huán)烷基、C 6?C12芳基、3-12元雜環(huán)烷基或5-12元雜芳基； (CR8R9)m表示m個(gè)（CR8R9)相連，其中各個(gè)R 8以及各個(gè)R9相同或彼此不同，各自獨(dú)立地 為氧、沉、齒素、-CN、輕基、燒氧基、C1?C12燒基、C2?C 12稀基、C2?C12塊基、C3?C12環(huán)燒 基、C 6?C12芳基、3-12元雜環(huán)烷基或5-12元雜芳基；或R8、R9以及與它們所連接的原子一 起形成飽和或部分不飽和的C 3?C12碳環(huán)或C2?C2tl雜環(huán)； 其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基可任選 地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：氘、鹵素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C( = Y) R5、-C ( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6'-(CR8R9)111NR 5R6'-(CR8R9)111OR 5'-NR5R6、-NR7C ( = Y) R5、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y) NR5R6、- (CR8R9)^NR7SO2R5、= NR7、OR5、-OC ( = Y) R5、-OC (= Y) OR5、-OC ( = Y) NR5R6、-OS (O)2 (OR5)、-OP ( = Y) (OR5) (OR6)、-OP (OR5) (OR6)、-SR5、-S(O) R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-S (0) (OR5)、-S (0) 2 (OR5)、-SC ( = Y) R5、-SC ( = Y) OR5、-SC ( = Y) NR5R6X2?C8烯基、C2?C 8炔基、C3?C12碳環(huán)基、C2?C20雜環(huán)基、C 6?C20芳基或C1?C12 雜芳基； Y 為 0、S、或 NR7 ; m和k獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
2.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于： R1為氫或烷基；當(dāng)R1為烷基時(shí)，所述的烷基為未取代的C1?C 6的烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R1為未取代的C1?C6的烷基時(shí)，所述的未取代的C1?C 6的烷基為甲基、乙基、丙基 或異丙基。
4. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R2為C1?C12烷基時(shí)，所述的C1?C 12烷基為取代或未取代的C1?C4的烷基；所述 的"取代或未取代的C1?C4的烷基"中，所述的取代為被取代或未取代的芳基所取代，所述 的"取代或未取代的芳基"中所述的取代為被鹵素和/或未取代的C 1?C6的烷基所取代； 和/或， k為0。
5. 如權(quán)利要求4所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 所述的"取代或未取代的芳基"中所述的取代為被鹵素和/或未取代的C1?C6的烷基 所取代時(shí)，所述的鹵素為氟、氯或溴，所述的未取代的C1?C6的烷基為甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基或叔丁基； 和/或， 所述的"取代或未取代的芳基"中所述的芳基為苯基。
6. 如權(quán)利要求4所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R2為取代或未取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的"取代或未取代的C 1?C4的烷基" 中，所述的?C4的烷基"為甲基。
7. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征· 當(dāng)R4g'為-S (O) 2R5時(shí)，所述的-S⑹2R5為
當(dāng) R4g'為-S (0) 2NR5R6 時(shí)，所述的-S (0) 2NR5R6 為'
當(dāng)R4與R4g，以及與它們所連接的原子一起形成不飽和或部分不飽和的5元或6元 雜環(huán)，此5元或6元雜環(huán)的環(huán)原子中只有一個(gè)雜原子，所述的雜原子選自0、N和S，此 5元或6元雜環(huán)與A、D、E、Z和G所在的6元環(huán)相稠合時(shí)，所述的"R 4與R4g，以及與它 們所連接的原子一起形成不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，此5元或6元雜環(huán) 的環(huán)原子中只有一個(gè)雜原子，所述的雜原子選自〇、N和S，此5元或6元雜環(huán)與A、D、 E、Z和G所在的6元環(huán)相稠合"后形成的Cy為
?' ? 、 * 、
* ' &
8. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨(dú)立地為C 1?C12烷基時(shí)，所述的C1?C12烷基為取代或未 取代的C1?C5的烷基，所述的"取代或未取代的C1?C5的烷基"中所述的"取代"為被羥 基和/或未取代的C 1?C3的燒氧基所取代； 和/或， 當(dāng)R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨(dú)立地為C 2?C8烯基時(shí)，所述的C2?C8烯基為取代或未取 代的C2?C4的烯基；所述的"取代或未取代的C2?C4的烯基"中所述的"取代"是指被一 個(gè)或多個(gè)未取代的C 1?C6的烷基所取代。
9. 如權(quán)利要求8所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 所述的"取代或未取代的C1?C5的烷基"中所述的?C5的烷基"為甲基、乙基、丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或新戊基； 所述的"取代或未取代的C1?C5的烷基"中所述的"取代"為被羥基和/或未取代的 C1?C3的烷氧基所取代時(shí)，所述的"未取代的C1?C3的烷氧基"為甲氧基； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C2?C4的烯基"中所述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)未取代 的C1?C6的烷基所取代時(shí)，所述的"未取代的C1?C6的烷基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基或叔丁基。
10. 如權(quán)利要求9所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其_##干， 所述的"取代的C1?C5的烷基"為

當(dāng)所述的"取代或未取代M「6?*1"中所述的"取代"為被乙基所取代時(shí)，所述 的"取代的C2?C4的烯基
11. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：當(dāng)￥、1? 5'、1?6、1?7和1?7'各自獨(dú)立地為(：3? C12碳環(huán)基時(shí)，所述的C3?C12碳環(huán)基為取代或未取代的C3?C 6飽和碳環(huán)基；所述的"取代 或未取代的C3?C6飽和碳環(huán)基"中所述的"取代"是指被一個(gè)或多個(gè)"未取代的C 1?C6的 烷基"和/或"雜原子為氧或氮原子、雜原子數(shù)為1-2個(gè)的C3?C 6的雜環(huán)基"所取代； 當(dāng)R5、R5'、R6、R7和R7'各自獨(dú)立地為C 2?C2tl雜環(huán)基時(shí)，所述的C2?C2tl雜環(huán)基為雜原 子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)，雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的，取代或未取代的C1?C9雜 環(huán)基；所述的"雜原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)，雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的，取代或 未取代的C 1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被未取代的C1?C6的烷基，鹵素，鹵素取代 的烷基，羥基取代的烷基和"雜原子為氧、硫或氮、雜原子數(shù)為1?2個(gè)的、C 2?C4的雜環(huán) 基"中的一個(gè)或多個(gè)所取代。
12. 如權(quán)利要求11所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)所述的"取代或未取代的C3?C6飽和碳環(huán)基"中所述的"取代"是指被一個(gè)或多個(gè) 未取代的C1?C6的烷基所取代時(shí)，所述的"未取代的C1?C6的烷基"為甲基、乙基、丙基、 異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C3?C6飽和碳環(huán)基"中，所述的"取代"是被"雜原子為氧 或氮原子、雜原子數(shù)為1-2個(gè)的C3?C6的雜環(huán)基"所取代時(shí)，所述的"雜原子為氧或氮原子、 雜原子數(shù)為1-2個(gè)的C 3?C6的雜環(huán)基"為"雜原子為氮原子、雜原子數(shù)為1個(gè)的C5?C6的 雜環(huán)基"； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被未取代的C1?C 6 的燒基取代時(shí)，所述的"未取代的C1?C6的燒基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基或叔丁基； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被鹵素取代時(shí)，所述 的鹵素為氟、氯或溴； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被鹵素取代的烷基所 取代時(shí)，所述的"鹵素取代的烷基"為三氟甲基； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被羥基取代的烷基所 取代時(shí)，所述的"羥基取代的烷基"為羥甲基苺
當(dāng)所述的"取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被"雜原子為氧、硫或 氮、雜原子數(shù)為1?2個(gè)的、C2?C4的雜環(huán)基"所取代時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮、雜 原子數(shù)為1?2個(gè)的、C 2?C4的雜環(huán)基"中所述的"C2?C4的雜環(huán)基"為C 3雜環(huán)基。
13. 如權(quán)利要求12所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：當(dāng)所述的"取代或未取代的C 3?C6飽 和碳環(huán)基"中所述的"取代"是指被甲基和/或乙基所取代時(shí)，所述的"取代的C 3?C6飽和 碳環(huán)基" >
當(dāng)所述的"取代或未取代的C3?C6飽和碳環(huán)基"中，所述的"取代"是被"雜原子為氮 原子、雜原子數(shù)為1個(gè)的C5?C6的雜環(huán)基"所取代時(shí)，所述的"雜原子為氮原子、雜原子數(shù) 為1個(gè)的C 5?C6的雜環(huán)基"為哌啶基； 當(dāng)所述的"取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"是被C3雜環(huán)基所取代 時(shí)，所述的"c3雜環(huán)基"為氧雜環(huán)丁烷基。
14. 如權(quán)利要求11所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：所述的"雜原子為氧、硫和氮原子中的 一個(gè)或多個(gè)，雜原子的個(gè)數(shù)為1?3個(gè)的，取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基"為"雜原子為氧 或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的取代或未取代的C 4?C5雜環(huán)基"。
15. 如權(quán)利要求14所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：當(dāng)所述的"雜原子為氧、硫和氮原子中 的一個(gè)或多個(gè)，雜原子的個(gè)數(shù)為1?3個(gè)的，取代或未取代的C 1?C9雜環(huán)基"為"雜原子為 氧或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的取代或未取代的C4?C 5雜環(huán)基"時(shí)，所述的"雜原子為 氧或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的取代或未取代的C4?C 5雜環(huán)基"為取代或未取代的哌 喃基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的吡咯烷基或者取代或未取代的哌啶基。
16. 如權(quán)利要求15所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ：
當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的K代或未取代的C4?C5雜環(huán) 基"為取代或未取代的哌喃基時(shí)，所述的"未取代的哌喃基"戈 所述的"取代的哌喃 * 基"為 *
ψ 當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的取代或未取代的C4?C5雜環(huán) 基"為取代或未取代的嗎啉基時(shí)，所述的取代的嗎啉基為<
f所述的未取代的嗎啉基 為《_ !-·
當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的取代或未取代的C4?C5雜環(huán) 基"為取代或未取代的吡咯烷基時(shí)，所述的取代的吡咯烷基為

所述的未取代的吡咯烷基戈 r
￥
當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的取代或未取代的C4?C5雜環(huán) 基"為取代或未取代的哌啶基時(shí)，所述的取代的哌啶基為
17. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜環(huán)形成螺環(huán)時(shí)，所 述的"C2?C6的雜環(huán)"為"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的C2?C 6的雜環(huán)"； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的碳環(huán)形成螺環(huán)時(shí)， 所述的"R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C 2?C6的碳環(huán)形成螺環(huán)"為
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜芳環(huán)形成并環(huán)時(shí)， 所述的"C2?C6的雜芳環(huán)"為"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的C2?C 6的 雜芳環(huán)"； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜芳環(huán)形成橋環(huán)時(shí)， 所述的"C2?C6的雜芳環(huán)"為"雜原子為氧、硫或氮原子，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的C2?C 6的 雜芳環(huán)"； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的芳環(huán)形成并環(huán)時(shí)，所 述的"C2?C6的芳環(huán)"為苯環(huán)； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的碳環(huán)形成并環(huán)時(shí)， 所述的"R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的碳環(huán)形成并環(huán)"為
〇
18. 如權(quán)利要求17所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜環(huán)形成螺環(huán)時(shí)， 所述的"R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜環(huán)形成螺環(huán)"為 ?
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜芳環(huán)形成并環(huán)時(shí)， 所述的"R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜芳環(huán)形成并環(huán)"
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜芳環(huán)形成橋環(huán)時(shí)， 所述的"R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的雜芳環(huán)形成橋環(huán)" 為
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的芳環(huán)形成并環(huán)時(shí)， 所述的"R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)再與C2?C 6的芳環(huán)形成并環(huán)"為
19. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被-(CH2) mOR7所取代時(shí)，所述 的-(CH2)mOR7 為
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被-NR7R 7'所取代時(shí)，所述的-NR7R7' 為
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素為氟、 氯、溴或碘； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被-SO2R 7所取代時(shí)，所述的-SO2R7為
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C1?C12烷基所取代時(shí)，所述的 C1?C12烷基為取代或未取代的C?C.的烷基，所述的"取代或未取代的C1?C 6的烷基"中 所述的"取代"為被羥基、
氟和C2?C6的雜環(huán)基中的一個(gè)或多個(gè)所取代； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C2?C8烯基所取代，所述的C 2? C8烯基為取代或未取代的C2?C4的烯基時(shí)，所述的"取代或未取代的C 2?C4的烯基"中所 述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)未取代的C1?C 6的烷基所取代； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C3?C12碳環(huán)基所取代時(shí)，所述的 C3?C12碳環(huán)基為未取代的C3?C6飽和碳環(huán)基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C2?C2tl雜環(huán)基所取代，所述的 C2?C2tl雜環(huán)基為雜原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代 或未取代的C 1?C9雜環(huán)基時(shí)；所述的"雜原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的 個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C 1?C9雜環(huán)基"中，所述的"取代"為被未取代的C1?C6 的燒基、齒素、齒素取代的燒基、氧代和輕基取代的燒基中的一個(gè)或多個(gè)取代。
20.如權(quán)利要求19所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被取代或未取代的C1?C 6的烷基所 取代，所述的"取代或未取代的C1?C6的烷基"中所述的"取代"為被C2?C 6的雜環(huán)基所 取代時(shí)，所述的"C2?C6的雜環(huán)基"是指"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的C 2? C6的雜環(huán)基"； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被取代或未取代的C2?C 4的烯基所 取代，所述的"取代或未取代的C2?C4的烯基"中所述的"取代"為被一個(gè)或多個(gè)未取代的 C1?C6的烷基所取代時(shí)，所述的"未取代的C1?C6的烷基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基或叔丁基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被未取代的C3?C 6飽和碳環(huán)基所 取代時(shí)，所述的未取代的C3?C6飽和碳環(huán)基為環(huán)丙基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧、硫和氮原子中的一 個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的"雜 原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C 1?C9 雜環(huán)基"中，所述的"取代"為被未取代的C1?C6的烷基所取代時(shí)，所述的未取代的C1?C 6 的燒基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧、硫和氮原子中的一 個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的"雜 原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C 1?C9 雜環(huán)基"中，所述的"取代"為被鹵素取代時(shí)，所述的鹵素為氟、氯或溴； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧、硫和氮原子中的一 個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的"雜 原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C 1?C9 雜環(huán)基"中，所述的"取代"為被鹵素取代的烷基取代時(shí)，所述的鹵素取代的烷基為三氟甲 基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧、硫和氮原子中的一 個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的"雜 原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C 1?C9 雜環(huán)基"中，所述的"取代"為被羥基取代的烷基取代時(shí)，所述的羥基取代的烷基為羥甲基或
21. 如權(quán)利要求20所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：當(dāng)所述的"C 2?C6的雜環(huán)基"為雜原子 為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1?2個(gè)的C2?C 6的雜環(huán)基時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮，雜 原子數(shù)為1?2個(gè)的C2?C6的雜環(huán)基"為哌喃基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C2?C4烯基所取代時(shí)，所述的"取 代或未取代的C2?C4的烯烴"中所述的"未取代的C2?C4的烯烴"為 ; 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C2?C4烯基所取代時(shí)，所述的"取 代或未取代的C2?C4的烯烴"中所述的"取代的C2?C4的烯烴"為
"
22. 如權(quán)利要求19所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)所述的C1?C12烷基為取代或未取代的C1?C6的烷基時(shí)，所述的"取代的C 1?C6 的烷基"為三氟甲基、·

當(dāng)所述的C1?C12烷基為"未取代的C1?C6的烷基"時(shí)，所述的"未取代的C 1?C6的 燒基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或新戊基。
23. 如權(quán)利要求20所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧、硫和氮原子中的一 個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C1?C9雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的"雜 原子為氧、硫和氮原子中的一個(gè)或多個(gè)、雜原子的個(gè)數(shù)為1-3個(gè)的、取代或未取代的C 1?C9 雜環(huán)基"為雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基。
24. 如權(quán)利要求23所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù) 為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基所取代時(shí)，所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原 子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C 3?C5雜環(huán)基"為取代或未取代的哌喃基、取代或未取代 的氧雜環(huán)丁烷基、取代或未取代的嗎啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶 基、取代或未取代的環(huán)丁氨基。
25. 如權(quán)利要求24所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基" 為取代或未取代的哌喃基時(shí)，所述的取代的哌喃基為
f述的未取代的哌喃基為
當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基" 為取代或未取代的氧雜環(huán)丁烷基時(shí)，所述的未取代的氧雜環(huán)丁烷基）
當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基"
為取代或未取代的嗎啉基時(shí)，所述的取代的嗎啉基^ 音所述的未取代的嗎啉基為
f 當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基" 為取代或未取代的吡咯烷基時(shí)，所述的取代的吡咯烷基戈
t 所述的未取代的吡咯烷基戈

貧 當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜 環(huán)基"為取代或未取代的哌啶基時(shí)，所述的取代的哌啶基為i
K

所述的未取代的哌啶基） ' ' 9 當(dāng)所述的"雜原子為氧或氮原子，雜原子數(shù)為1-2個(gè)的取代或未取代的C3?C5雜環(huán)基" 為取代或未取代的環(huán)丁氨基時(shí)，所述的取代的環(huán)丁氨基為
26.如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化貧物、具約字上吋接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于： 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被甲磺酰基所取代時(shí)，所述的甲磺 ?；鶠椋?br> 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C3?C2tl雜環(huán)烯基所取代時(shí)，所述 的C3?C2tl雜環(huán)烯基為雜原子為氮、氧或硫、雜原子數(shù)為1或2個(gè)的C3?C 5雜環(huán)烯基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被C1?C2tl雜芳基所取代時(shí)，所述的 C1?C2tl雜芳基為雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1或2個(gè)的取代或未取代的C2?C 6的 雜芳基，其中，所述的"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1或2個(gè)的取代或未取代的C2?C 6 的雜芳基"中所述的取代為被甲基、乙基和丙基中的一個(gè)或多個(gè)所取代；
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被氨基所取代時(shí)，所述的氨基為被 甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或多個(gè)所取代的 氣基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)彳 ：取代時(shí)，所述的
中，當(dāng)所述的R12為未取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的"未取代的C 1?C4的烷基"為甲基、 乙基、丙基、異丙基或叔丁基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)招
權(quán)代時(shí)，所述的
中，當(dāng)所述的R12為鹵素取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的鹵素取代的C 1?C4的烷基為三氟 甲基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)$
開(kāi)取代時(shí)，所述的
中，當(dāng)所述的R12為氰基取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的氰基取代的C 1?C4的烷基為
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)招
?取代時(shí)，所述的
中，當(dāng)所述的R12為羥基取代的C1?C4的烷基時(shí)，所述的羥基取代的C 1?C4的烷基 基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)裙
所取代時(shí)，所述的 中，當(dāng)所述的R12為未取代的C1?C4的烷氧基時(shí)，所述的未取代的C 1?C4的烷氧基為甲氧 基或叔丁氧基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被
聽(tīng)取代時(shí)，所述的
中，當(dāng)所述的R12為未取代的C3?C6的碳環(huán)烷基時(shí)，所述的未取代的C 3?C6的飽和碳環(huán)基 為環(huán)丙基或環(huán)己基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被取代或未取代的C1?C 3酰胺基 所取代時(shí)，所述的取代為被未取代的C1?C6的烷氧基所取代。
27.如權(quán)利要求26所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于： 當(dāng)所述的R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被取代或未取代的C1?C 3酰 胺基所取代時(shí)，所述的"取代或未取代的C1?C3酰胺基"中，所述的取代為被未取代的C 1? C6的烷氧基所取代時(shí)，所述的"未取代的C1?C6的烷氧基"為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基或叔丁氧基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氮、氧或硫、雜原子數(shù)為 1或2個(gè)的C3?C5雜環(huán)烯某所取代時(shí)，所述的"雜原子為氮、氧或硫、雜原子數(shù)為1或2個(gè) 的C3?C5雜環(huán)烯基"為I
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為 1或2個(gè)的C2?C6的雜芳基所取代時(shí)，所述的"雜原子為氧、硫或氮，雜原子數(shù)為1或2個(gè) 的C 2?C6的雜芳基"為雜原子為硫和/或氮，雜原子數(shù)為2個(gè)的C3雜芳基； 當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被"被甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或多個(gè)所取代的氨基"所取代時(shí)，所述的"被甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和叔丁氧羰基中的一個(gè)或多個(gè)所取代的氨 基"為、
* * O
28. 如權(quán)利要求27所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 當(dāng)所述的R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的雜環(huán)被取代或未取代的C1?C 3 酰胺基所取代，所述的"取代或未取代的C,?C。酰胺某"中，所述的取代為被叔丁氧基取代 時(shí)，所述的"取代的C1?C3酰胺基"為.
當(dāng)R5、R6以及與它們直接連接的氮一起形成的澩樸骰澩原子為硫和/或氮，雜原子數(shù)為 2個(gè)的C3雜芳基所取代時(shí)，所述的"雜原子為硫和/或氮，雜原子數(shù)為2個(gè)的C3雜芳基"為 取代的噻唑基。
29. 如權(quán)利要求28所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：當(dāng)R 5、R6以及與它們直接連接的氮一起 形成的雜環(huán)被取代的噻唑基所取代時(shí)，所述的取代的噻唑基為_(kāi)
30. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： R8和R9各自獨(dú)立的為氫或C1?C12烷基； 當(dāng)R8和R9各自獨(dú)立的為C1?C12烷基時(shí)，所述的C 1?C12烷基為未取代的C1?C6的 燒基，所述的"未取代的C1?C6的燒基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基或新戊基。
31. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于：所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合 物為如式2、3、4或5所示的化合物，
犯·卯儀利安求31所還的卯式1所不的稠甘嗯'卩龍關(guān)化甘物、具約字上η」按文的鹽、7K甘 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于： 如式2所示的化合物或者如式3所示的化合物中，Cy為如下任一取代基： *
' 〇
33. 如權(quán)利要求31所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 如式4或5所示的化合物中，Cy為如下取代基：
34. 如權(quán)利要求1所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于 ： 所述的化合物I為如下任一化合物：





35.如權(quán)利要求1?34任一項(xiàng)所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物的制備方法，其 特征在于：其為下述任一種方法： 方法一：將化合物I-a與R2BF3Kj2B(C)RicVR 2ZnX1或者R2MgX1進(jìn)行如下所示的偶聯(lián)反 應(yīng)，得到化合物I即可；
其中，Rici為氫、C1?C6烷基、或者兩個(gè)基團(tuán)ORltl與其連接的硼原子一起形成如下所示 的頻那醇硼酸酯基團(tuán)；
其中，X1為Cl、Br或者碘；R1的定義如權(quán)利要求1、2、3、31或34所述；R2的定義如權(quán) 利要求 1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31或34所述；R 3的定義如權(quán)利要求1或34所述；Cy的定義如權(quán)利要求1、7、32、33 或34所述；X的定義如權(quán)利要求1所述；k的定義如權(quán)利要求1、4或34所述；Q的定義如權(quán) 利要求1所述； 方法二：將化合物I進(jìn)一步衍生化，即脫保護(hù)基-C02t-Bu或者脫保護(hù)基后再經(jīng)本技術(shù) 領(lǐng)域人員熟知的N-烷基化、N-芳基化、還原胺化、或N-?；磻?yīng)，即可得到目標(biāo)化合物 1 ; 化合物I通式如下：
其中，化合物I作為反應(yīng)原料時(shí)，R2為如下所示的基團(tuán)，Ii1和n2各自獨(dú)立地為0、1或 2 ；
當(dāng)化合物I作為產(chǎn)物時(shí)，R2為如下所示的基團(tuán)：
Za 為氫、-C( = Y)R5、-C( = YMRSR^-SWR^-S^hR5、^ ?C12 烷基、C3 ?C12 碳環(huán)基、 C2?C2tl雜環(huán)基、C6?C2tl芳基或C 1?C2tl雜芳基；R5或R6的定義如權(quán)利要求1、7、8、9、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29 或 34 所述；Q 的定義如權(quán)利 要求1所述； 方法三：將化合物I進(jìn)一步衍生化，即經(jīng)本【技術(shù)領(lǐng)域】人員熟知的還原或者還原胺化反 應(yīng)，即可得到目標(biāo)化合物I ; 化合物I通式如下：
其中，化合物I作為反應(yīng)原料時(shí)，R2為如下所示的基團(tuán)，Ii1和n2各自獨(dú)立地為0、1或 2 ；
當(dāng)化合物I作為產(chǎn)物時(shí)，R2為如下所示的基團(tuán)=Ii1和n2各自獨(dú)立地為0、1或2 ;
R5 或 R6 的定義如權(quán)利要求 1、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、26、27、28、29或34所述；Q的定義如權(quán)利要求1所述； 方法四：先將化合物Ι-a進(jìn)行鈀催化的羥基化反應(yīng)得到酚中間體Ι-a'，然后將I-a'與 R5-〇Ts、R5-OMs或者R5-X1進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到化合物I即可；
其中，R2為-(CR8R9)mOR5 ;m為O J1為Cl、Br或者碘；R1的定義如權(quán)利要求1、2、3、31或 34所述；R3的定義如權(quán)利要求1或34所述；Cy的定義如權(quán)利要求1、7、32、33或34所述； X的定義如權(quán)利要求1所述；k的定義如權(quán)利要求1、4或34所述；Q的定義如權(quán)利要求1所 述；R5為C 1?C12烷基、C3?C12碳環(huán)基或者C2?C 2tl雜環(huán)基，R5中以雜原子α位以外的碳 原子與"_(CR8R 9)m0R5"中氧原子相連接。
36. 化合物I-a、I-c或152-a，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
其中，Q為N #的定義如權(quán)利要求1、2、3、31或34所述；R3的定義如權(quán)利要求1或34 所述；Cy的定義如權(quán)利要求1、7、32、33或34所述；X的定義如權(quán)利要求1所述；k的定義如 權(quán)利要求1、4或34所述。
37. 如權(quán)利要求36所述的化合物I-a或I-c，其特征在于： 所述的化合物Ι-a為如下任一具體化合物：
所述的化合物I-c為如下任一具體化合物：
38. 如權(quán)利要求1?34任一項(xiàng)所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備激酶抑制劑中的應(yīng)用。
39. 如權(quán)利要求1?34任一項(xiàng)所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相 關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
40. 如權(quán)利要求39所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用，其特征在于：所述的激酶為PI3激酶。
41. 如權(quán)利要求40所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用，其特征在于：所述的PI3激酶為PI3激酶的pllO δ亞型。
42. 如權(quán)利要求39所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用，其特征在于：所述的"與激酶有關(guān)的疾病"包括：癌癥、免疫疾病、代謝和/或內(nèi) 分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎癥，和神經(jīng)疾病中的一種或多種。
43. 如權(quán)利要求42所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的藥 物中的應(yīng)用，其特征在于：所述的免疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、克 羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述的心血管疾病包括血液腫瘤；所述的病毒 感染和炎癥包括哮喘和/或特異性皮炎。
44. 一種藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物含有治療有效劑量的如權(quán)利要求 1?34任一項(xiàng)所述的如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，以及可藥用的載體。
45. -種治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的方法，其特征在于：給患者使用有效劑量 的如權(quán)利要求44所述的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61P37/02GK104513254SQ201410474734
【公開(kāi)日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】許祖盛 申請(qǐng)人:上海瓔黎藥業(yè)有限公司