阿司匹林、氯吡格雷與葉酸類化合物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有阿司匹林、氯吡格雷、葉酸類化合物的藥物組合物，其中，葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽等。該藥物組合物優(yōu)選劑量為阿司匹林50～150mg，氯吡格雷50～100mg，葉酸類化合物0.4～2mg。本發(fā)明還涉及該組合物在制備用于預防血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。由本藥物組合物制成的藥物，在有效抑制血小板聚集的基礎上，具有更顯著的抑制血栓形成的效果。此外，本發(fā)明還可使患者服藥方便，增加依從性。
【專利說明】阿司匹林、氯吡格雷與葉酸類化合物的藥物組合物

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有阿司匹林、氯吡格雷及葉酸類化合物的藥物組合物及其用 途，尤指一種預防或延緩血管栓塞性疾病的藥物組合物，屬于藥學領域。

【背景技術(shù)】
[0002] 我國心腦血管疾病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計，我國目前約有7000萬 中風及其后遺癥患者，有6000萬冠心病患者。血栓形成和栓塞是心肌梗塞、缺血性腦卒 中等心腦血管事件發(fā)生的直接原因，血栓栓塞性疾病已成為人類健康的主要殺手，而抗血 小板治療是預防這類疾病發(fā)生的重要干預手段【高旭光.預防缺血性卒中的抗血小板治 療.中華腦血管病雜志，2010;4(1) :37?41】。
[0003] 血小板是外周血液中三種有形成分之一，其基本生理功能包括粘附、變形、聚集、 釋放和分泌顆粒內(nèi)容物（如ADP、5_HT)等，一旦血管內(nèi)壁受損，處于靜息狀態(tài)的血小板被激 活，形成聚集體，并提供磷脂表面，促進血液凝固，最終纖維蛋白包繞血小板聚集體形成血 栓?？寡“逅幬铮ɑ蚍Q血小板抑制藥）能夠抑制血小板粘附、聚集和釋放等，阻止血栓形 成，故可用于血栓栓塞性疾病的一級、二級預防。根據(jù)作用機制，抗血小板藥物可分為環(huán)氧 化酶抑制劑、血小板ADP受體拮抗劑、血小板膜糖蛋白復合物GPIIb/IIIa受體拮抗劑、磷 酸二酯酶抑制劑等。
[0004] 阿司匹林（aspirin)屬于環(huán)氧化酶抑制劑，以不可逆的方式使血小板內(nèi)的環(huán)氧酶 氨基酸殘基乙?；茐拿傅幕钚灾行?。小劑量阿司匹林是目前唯一有大量循證醫(yī)學證據(jù) 支持、可用于心腦血管事件一級和二級預防的抗血小板藥物，但仍有10% -20%的患者反 復發(fā)生血管事件，且相當一部分出現(xiàn)阿司匹林抵抗。此外，阿司匹林對卒中的二級預防作 用有限，只有13 %左右的療效，增加劑量也不能增加療效，只能增加不良反應。氯吡格雷 (clopidogrel，波立維）屬于血小板ADP受體拮抗劑，在肝臟轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮作 用，引起血小板膜ADP受體不可逆改變，逐漸產(chǎn)生抗血小板作用，長期使用也易致氯吡格雷 抵抗，發(fā)生率約5% -35%。
[0005] 阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是目前臨床上針對血栓栓塞性疾病高?；颊叩目寡“?治療標準組合。大量臨床試驗證實雙重抗血小板治療對動脈血栓事件的預防作用顯著優(yōu) 于單用阿司匹林，對心腦血管疾病的預防和治療具有積極作用【①YusufS，etal.Effects ofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromes withoutST-segmentelevation.NEnglJMed，2001 ;345(7):494?②BowryA，etal.Meta analysisoftheefficacyandsafetyofclopidogrelplusaspirinascomparedto antiplateletmonotherapyforthepreventionofvascularevents.AmJCardial， 2008 ;101 (7) :960】。從循證醫(yī)學研究看，阿司匹林、氯吡格雷雖然對于血栓形成都有較好 的預防效果，但也存在著一些弊端，其中最令人擔憂的副作用是出血風險【SibbingD,et al.Antiplateleteffectsofclopidogrelandbleedinginpatientsundergoing coronarystentplacement.JThrombHaemost，2010 ;8(2):250】，這一副作用也與藥物使 用劑量和療程有關；另一方面，血管內(nèi)皮損傷是誘導血栓形成的重要因素，而阿司匹林、氯 吡格雷的藥理作用機制并不涉及血管內(nèi)皮保護。因此，阿司匹林、氯吡格雷在聯(lián)合用于預防 血栓栓塞性疾病時仍有待改進或需要對治療方案進行優(yōu)化。
[0006] 葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣等， 它們均屬于水溶性維生素，經(jīng)由腸道吸收，由尿排出體外，在人體內(nèi)存留時間短暫，很少蓄 積，所以必須經(jīng)常從體外攝取以滿足營養(yǎng)和代謝需要。人體內(nèi)葉酸缺乏時影響同型半胱氨 酸（homocysteine,Hey)的代謝，目前認為Hey是一種心血管危險因素，與血管內(nèi)皮損傷、誘 導血檢形成等可能有關。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是克服阿司匹林、氯吡格雷在臨床上聯(lián)合應用時仍存在的不足，提 供一種更為有效的防治血栓栓塞性疾病的藥物組合物，這種效果體現(xiàn)在該組合物除了具有 抑制血小板聚集作用外，還能同時提供血管內(nèi)皮保護、從而更有效地預防血栓形成，其應用 價值優(yōu)于阿司匹林與氯吡格雷合用。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0009] 一種藥物組合物，包括：
[0010] (1)藥用劑量的阿司匹林；
[0011] (2)藥用劑量的氯吡格雷；
[0012] (3)藥用劑量的葉酸類化合物的一種；
[0013] (4)藥劑學上可接受的載體。
[0014] 上述的"藥用劑量"是指具有協(xié)同、預防或治療的藥理作用的量。
[0015] 本發(fā)明所述組合物中，葉酸類化合物包括葉酸、甲酰四氫葉酸、5-甲基四氫葉酸 (L-甲基葉酸）、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸或葉酸鹽的活性代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)釋放生成 葉酸的物質(zhì)。
[0016] 在本發(fā)明中，阿司匹林藥用劑量為25?200mg，氯吡格雷藥用劑量為25?200mg， 葉酸類化合物藥用劑量為〇. 1?5mg，這些藥物更佳的藥用劑量分別為阿司匹林50? 150mg，氯批格雷50?lOOmg，葉酸類化合物0. 4?2mg。
[0017] 通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，葉酸對血管內(nèi)皮損傷具有一定保護作用，當與阿司匹林、氯 吡格雷合用時，能增強后者組合物對血栓形成的抑制效果，并能適量減少后者的使用劑量 (有利于減少后者引起出血的副作用）。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，它們分別是阿司 匹林、氯吡格雷以及葉酸類化合物的一種，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙 層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口 腔速崩片、分散片、腸溶片、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、 控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、顆粒劑、丸劑、口服 液、膜劑或貼劑。
[0019] 在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠 囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦 形劑和輔料，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸、亞硫酸鈉、淀粉、纖維素衍生 物、預膠化淀粉，羧甲基淀粉鈉，羥丙基淀粉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，交 聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領域常 識。
[0020] 在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。
[0021] 在本發(fā)明中，可藥用載體或賦形劑可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的 膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊，二聯(lián)膠囊等，包括賦形劑和輔料等。
[0022] 術(shù)語"藥用劑量"是指為達到有效控制或治療疾病的目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個體 病情嚴重程度對患病個體施與藥物的劑量。應當理解本發(fā)明提供的藥物藥用劑量不是對本 發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該劑量優(yōu)選范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)疾?個體產(chǎn)生有效的治療效果?；疾€體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發(fā)明中，生 命體尤指人類。應當理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用劑量或藥用劑量范圍可與哺乳動物，如大 鼠、小鼠等進行換算以得出適合相應動物適用的藥用劑量或劑量范圍。
[0023] 本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也 可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二或第三個（或附加的）活性成 分施與的延遲不應當導致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體， 組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別 獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以"組合藥盒" 形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合及其使用說 明書，在本發(fā)明中優(yōu)選所述的兩種抗血小板藥物和一種葉酸類化合物。
[0024] 本發(fā)明的另一個目的是提供含有藥用劑量的阿司匹林、藥用劑量的氯吡格雷、藥 用劑量的葉酸類化合物的一種和可藥用載體的藥物組合物在制備用于抑制血栓形成、預防 血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
[0025] 本發(fā)明的優(yōu)點：本發(fā)明提供了含有藥用劑量的阿司匹林、氯吡格雷、葉酸類化合物 的一種和可藥用載體的藥物組合物?？寡“逅幬锱c葉酸類化合物的聯(lián)合效果并不是各個 活性物質(zhì)的各自作用的簡單相加，而是在藥物抗血小板作用得到更佳改善的基礎上減少藥 物副作用、進一步降低血栓栓塞性疾病發(fā)生的風險。也就是說，上述兩種抗血小板藥物與葉 酸類化合物聯(lián)合用藥取得了協(xié)同防治效果，因此是更適宜的抗血小板藥物。
[0026] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本


【發(fā)明內(nèi)容】
進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。

【具體實施方式】
[0027] 實施例1.制備復方阿司匹林/氯吡格雷/葉酸片（1000片量）
[0028] 配方：
[0029]

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，由藥用含量的阿司匹林、氯吡格雷、葉酸類化合物以及藥劑學上可 接受的載體組成。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述的葉酸類化合物包括葉酸、5-甲基 四氫葉酸、甲酰四氫葉酸、亞葉酸、左亞葉酸鈣、葉酸可藥用鹽、葉酸或葉酸可藥用鹽的活性 代謝產(chǎn)物和可在體內(nèi)代謝和/或生成葉酸的物質(zhì)。
3. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：所述阿司匹林含量為25?200mg，氯吡 格雷含量為25?200mg，更加優(yōu)選含量為阿司匹林50?150mg，氯吡格雷50?lOOmg。
4. 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于：所述的葉酸類化合物含量為0. 1? 5mg，優(yōu)選 0· 4 ?2mg。
5. 權(quán)利要求1?4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物的制藥 劑型為口服制劑，包括片劑、膠囊劑或顆粒劑等。
6. 權(quán)利要求1?5中任一項所述的藥物組合物在制備用于預防、延緩血栓栓塞性疾病 的藥物中的用途。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于：所述血栓栓塞性疾病包括缺血性腦卒中、 心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、外周動脈栓塞。
【文檔編號】A61K31/4365GK104257668SQ201410482258
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】張磊, 王存芳, 徐希平, 陳平, 田敏卿, 王濱燕 申請人:深圳奧薩醫(yī)藥有限公司, 北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司