一種炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)及其應(yīng)用。所述的遞藥系統(tǒng)由中性粒細(xì)胞以及以直接或間接地方式載到中性粒細(xì)胞內(nèi)或表面的治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)組成。本發(fā)明將中性粒細(xì)胞作為藥物的載體，能夠?qū)⑺幬镏鲃?dòng)靶向到炎癥部位，提高藥物在炎癥部位的濃度。到達(dá)炎癥部位的中性粒細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激下，異常激活，快速解體以“天網(wǎng)”形式死亡，有利于將所荷載的藥物快速釋放到靶部位，提高治療效果，降低毒副作用。
【專利說(shuō)明】一種炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)及其應(yīng)用， 具體涉及一種以中性粒細(xì)胞為載體的靶向炎癥部位的遞送系統(tǒng)。

【背景技術(shù)】
[0002] 炎癥指生物組織受到外傷、出血、或病原感染等刺激，激發(fā)的生理反應(yīng)，其中包括 紅腫、發(fā)熱、疼痛等癥狀。炎癥反應(yīng)是先天免疫系統(tǒng)為移除有害刺激或病原體及促進(jìn)修復(fù)的 一種重要防御機(jī)制，根據(jù)發(fā)病的原因分為感染性炎癥、非特異性炎癥及變態(tài)反應(yīng)性炎癥。感 染性炎癥是由病毒、細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物造成的炎癥，通常用抗生素或抗真菌藥物來(lái)治療；非特 異性炎癥是用某種致炎因子于動(dòng)物體內(nèi)或體外引起炎癥或其某個(gè)階段的細(xì)胞組織反應(yīng)，如 缺血再灌注性損傷、術(shù)后損傷等，需要系統(tǒng)性治療；變態(tài)反應(yīng)性炎癥是多型變態(tài)反應(yīng)的終末 表現(xiàn)如狼瘡性皮炎，需要抗免疫治療。
[0003] 目前，針對(duì)炎癥組織全身給藥后，由于其獨(dú)特的病理特征，使得藥物的靶向效率較 低，全身毒副作用較大。炎癥的病理特征主要包括局部組織變質(zhì)、滲出和增生。由于炎癥血 管具有較高的通透性，血管內(nèi)富含蛋白質(zhì)的液體和白細(xì)胞滲出，導(dǎo)致炎癥局部組織間質(zhì)壓 升高。可見(jiàn)，炎癥部位血管的高滲透性為藥物從血管溢出并滯留于炎癥部位提供了可能，但 是由于較高的炎癥組織間質(zhì)壓阻礙了藥物進(jìn)入炎癥部位。由于抗炎藥物較低的靶向性，使 得一些感染性炎癥如細(xì)菌性肺炎，治療不及時(shí)，從而產(chǎn)生耐藥性導(dǎo)致較高的死亡率。而對(duì)于 一些炎癥相關(guān)疾病的治療，如缺血再灌注性腦損傷、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)等，由于原發(fā)灶在周?chē)?非特異性炎癥組織所包圍，治療藥物靶向效率降低，藥效下降，副作用增加。
[0004] 如何以最小的劑量達(dá)到最佳的診斷和治療效果一直以來(lái)都是困擾藥劑工作者們 的關(guān)鍵性問(wèn)題，隨著納米【技術(shù)領(lǐng)域】的發(fā)展和人們對(duì)生物體的不斷深入了解，靶向遞送系統(tǒng) 應(yīng)運(yùn)而生。靶向遞送系統(tǒng)主要分為三大類(lèi)：被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向以及物理化學(xué)靶向。與以往 的傳遞系統(tǒng)相比，雖然這些新興的靶向遞送系統(tǒng)已經(jīng)有了質(zhì)的飛躍，但是仍然存在靶向性 差，毒副作用強(qiáng)，診斷治療效果難以達(dá)到人們預(yù)期等的缺點(diǎn)，因此，極其需要尋找一種更為 1?效、低毒的革巴向遞送系統(tǒng)。
[0005] 免疫細(xì)胞，包括單核吞噬細(xì)胞（樹(shù)狀突細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），中性粒細(xì)胞 和淋巴細(xì)胞。炎癥過(guò)程中免疫細(xì)胞的滲出是炎癥反應(yīng)最為重要的特征，而中性粒細(xì)胞作為 炎癥發(fā)生時(shí)的"防御衛(wèi)士"，被趨化因子吸引能夠第一時(shí)間到達(dá)炎癥部位。目前，仍未見(jiàn)中性 粒細(xì)胞作為載體用于炎癥部位藥物、探針和顯影劑遞送研究的相同或相近報(bào)導(dǎo)。藥物或納 米制劑荷載到中性粒細(xì)胞內(nèi)存在一些有待解決的科學(xué)問(wèn)題，如藥物荷載的方式，細(xì)胞荷載 藥物、探針和顯影劑的量，所荷載藥物在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性以及細(xì)胞載體固有生理活性的維持 等問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了靶向炎癥組織的荷載藥物的中性粒 細(xì)胞遞藥系統(tǒng)。
[0007] 本發(fā)明的另一目的是提供該遞藥系統(tǒng)的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的又一目的是提供一種治療炎癥的藥物。
[0009] -種炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，所述的遞藥系統(tǒng)由中性粒細(xì)胞以及以直接 或間接地方式載到中性粒細(xì)胞內(nèi)或表面的治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)組成。
[0010] 其中，所述的治療性物質(zhì)包括但不限于藥物（化學(xué)合成藥物、天然藥物或天然藥 物提取物）、具有治療作用的DNA、RNA、蛋白質(zhì)或多肽中的一種或多種；所述的檢測(cè)性物質(zhì) 選自探針、顯影劑中的一種或多種。
[0011] 所述的間接地方式是指將納米載體作為工具，將治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)先裝 載在納米載體內(nèi)，組成納米制劑，再將納米制劑荷載到中性粒細(xì)胞內(nèi)或表面。
[0012] 所述的納米載體優(yōu)選自正電性、負(fù)電性或近中性的粒徑為I-IOOOnm納米制劑。
[0013] 所述的納米載體包括但不限于金納米粒/棒、磁性納米粒、介孔二氧化娃納米粒、 石墨烯、脂質(zhì)體、膠束、納米乳、納米球、納米囊、微球、微丸或樹(shù)枝狀聚合物。
[0014] 所述的藥物選自傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、心血管系統(tǒng)藥、激素及呼吸 消化系統(tǒng)藥、抗菌或抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、維生素中的一種或多種。
[0015] 所述的藥物優(yōu)選自解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物、非留體抗炎藥物、抗腫瘤類(lèi)藥物、抗生素類(lèi)藥 物、利尿藥、降壓藥、降脂藥、降血糖藥、激素類(lèi)藥物或維生素類(lèi)藥物中的一種或多種。
[0016] 所述的藥物進(jìn)一步優(yōu)選地西泮、苯妥英鈉、氯丙嗪、氟西汀、美沙酮、甲氯芬酯、氯 貝膽堿、硫酸阿托品、異丙腎上腺素、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸普萘洛爾、鹽酸 維拉帕米、鹽酸胺碘酮、氯沙坦、硝酸甘油、多巴酚丁胺、辛伐他汀、氯吡格雷、哌唑嗪、西咪 替丁、地芬尼多、西沙比利、聯(lián)苯雙酯、阿司匹林、吲哚美辛、鹽酸氮芥、氟尿嘧啶、紫杉醇、阿 莫西林、四環(huán)素、氨基糖苷、羅紅霉素、氯霉素、左氟沙星、異煙肼、磺胺嘧啶、氟康唑、鹽酸金 剛烷胺、磷酸氟喹、格列苯脲、氫氯噻嗪、前列腺素、胰島素、雌二醇、維生素 A、維生素 C中的 一種或多種。
[0017] 本發(fā)明所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)在制備治療或診斷炎癥和/或炎 癥相關(guān)疾病的藥物或試劑中的應(yīng)用。
[0018] 其中，所述的炎癥包括感染性炎癥、非特異性炎癥、變態(tài)反應(yīng)性炎癥以及炎癥相關(guān) 性疾病。
[0019] 所述的感染性炎癥包括病毒、細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物造成的炎癥；所述的非特異性炎癥 包括即物理性炎癥，包括手術(shù)或外傷引起的紅腫、疼痛等；變態(tài)反應(yīng)性炎癥包括狼瘡性皮 炎、過(guò)敏性哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；炎癥相關(guān)性疾病包括腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的治療、動(dòng)脈粥樣硬化、 缺血缺氧性腦病。
[0020] 本發(fā)明將治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)先包覆在不同電性的納米載體中（正電性、 負(fù)電性、近中性，I-IOOOnm)，再將載藥納米載體（即納米制劑）荷載到中性粒細(xì)胞內(nèi)/表 面；或者直接將治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)荷載到中性粒細(xì)胞內(nèi)/表面，成功制備了以中 性粒細(xì)胞為載體的遞送系統(tǒng)。將所制備的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)靜脈注射到人體內(nèi)，血液循 環(huán)過(guò)程中，受到炎癥區(qū)域釋放的趨化因子的刺激，穿過(guò)炎癥部位血管，沿著趨化因子濃度梯 度，主動(dòng)定位到炎癥部位，提高了炎癥部位藥物濃度，保障了藥效的發(fā)揮。研究表明，感染性 炎癥、非特異性炎癥、變態(tài)反應(yīng)性炎癥以及炎癥相關(guān)性疾病如腫瘤手術(shù)所引起的急性炎癥 都與中性粒細(xì)胞募集有關(guān)，因此利用中性粒細(xì)胞作為遞藥系統(tǒng)治療炎癥或炎癥相關(guān)的疾病 如腫瘤手術(shù)后利用急性炎癥治療腫瘤的復(fù)發(fā)，可以有效提高藥物在靶部位的蓄積，提高藥 物的藥效，降低其毒副作用。綜上所述，荷載治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)的中性粒細(xì)胞，在 炎癥因子的引誘下，可以將治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)成功遞送到炎癥相關(guān)疾病部位，進(jìn) 行疾病的治療和診斷，抑制疾病的發(fā)生和發(fā)展。
[0021] 一種治療炎癥和/或炎癥相關(guān)疾病的藥物，包含本發(fā)明所述的炎癥靶向的中性粒 細(xì)胞遞藥系統(tǒng)。
[0022] 所述的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)中的治療性物質(zhì)可以為常規(guī)給藥途徑中對(duì)炎癥和/ 或炎癥相關(guān)疾病有治療作用的藥物，包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)藥物、心腦血管類(lèi)藥、血液、 呼吸、消化系統(tǒng)藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫調(diào)節(jié)藥物如免疫增強(qiáng)藥干擾素、免疫抑制劑環(huán)孢素 等。
[0023] -種診斷炎癥和/或炎癥相關(guān)疾病的試劑，包含本發(fā)明所述的炎癥靶向的中性粒 細(xì)胞遞藥系統(tǒng)。
[0024] 所述的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)中的診斷性物質(zhì)包括但不限于探針如DNA探針、突光 探針，造影劑如X線觀察常用的碘制劑、硫酸鋇以及核磁成像造影劑如釓噴酸葡胺等。
[0025] 本發(fā)明中所涉及的某些概念定義如下：
[0026] 納米載體：即納米級(jí)藥物載體，是一種屬于納米級(jí)微觀范疇的亞微粒藥物載體輸 送系統(tǒng)。將藥物包封于亞微粒（即納米載體）中，可以調(diào)節(jié)釋藥的速度，增加生物膜的透過(guò) 性、改變?cè)隗w內(nèi)的分布、提高生物利用度等。
[0027] 本發(fā)明所述的納米制劑可按照現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道過(guò)的任何一種方法制備。
[0028] 脂質(zhì)體制備：
[0029] (1)藥物分散于有機(jī)相的脂質(zhì)體制備方法
[0030] 適合制備脂溶性藥物的脂質(zhì)體，具體說(shuō)來(lái)這一類(lèi)方法包括薄膜分散法、注入法、前 體脂質(zhì)體法、超聲分散法等方法。
[0031] (2)藥物分散于水相的脂質(zhì)體制備方法
[0032] 適合制備水溶性藥物的脂質(zhì)體，但要求藥物有比較好的穩(wěn)定性，具體說(shuō)來(lái)這一類(lèi) 方法包括反相蒸發(fā)法、復(fù)乳法、熔融法、凍融法、冷凍干燥法、表面活性劑處理法、鈣融合法、 離心法等方法。
[0033] 炎癥：具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥。
[0034] 有益效果：
[0035] 中性粒細(xì)胞是數(shù)量最多的白細(xì)胞，占白細(xì)胞的50%?70%，容易從患者體內(nèi)獲 得，這為藥物遞送提供了豐富的后備軍。
[0036] 本發(fā)明以中性粒細(xì)胞為遞藥載體，首先，中性粒細(xì)胞保護(hù)所載藥物、探針或顯影劑 等免受網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，延長(zhǎng)半衰期，有效控制釋放，降低免疫原性和毒副作用。其次，中 性粒細(xì)胞作為載體可以穿過(guò)疏水屏障順利到達(dá)發(fā)病區(qū)域，提高靶部位的濃度。第三，由于中 性粒細(xì)胞具有趨化性質(zhì)，能夠靶向到損傷、炎癥和腫瘤部位釋藥。因此，中性粒細(xì)胞作為低 毒的轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以起到靶向遞送、延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，降低細(xì)胞和組織的毒性的作用。
[0037] 所以，鑒于中性粒細(xì)胞作為遞藥系統(tǒng)具有上述優(yōu)點(diǎn)，將中性粒細(xì)胞作為藥物的載 體，能夠?qū)⑺幬镏鲃?dòng)靶向到炎癥部位，提高藥物在炎癥部位的濃度。到達(dá)炎癥部位的中性粒 細(xì)胞在細(xì)胞因子的刺激下，異常激活，快速解體以"天網(wǎng)"形式死亡，有利于將所荷載的藥物 快速釋放到靶部位，提高治療效果，降低毒副作用。
[0038] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)如下：
[0039] 1.本發(fā)明成功制備的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，順趨化因子濃度梯度到達(dá)炎癥組織， 成功解決了藥物、探針或顯影劑等的靶向性問(wèn)題。
[0040] 2.本發(fā)明所制備的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，通過(guò)納米載體的介導(dǎo)，保證了中性粒細(xì) 胞較高的載藥量，并且避免了藥物對(duì)中性粒細(xì)胞生理活性的影響。
[0041] 3.本發(fā)明所制備的中性粒細(xì)胞遞送系統(tǒng)，由于中性粒細(xì)胞是機(jī)體的一種天然免疫 細(xì)胞，吞噬能力強(qiáng)，因此細(xì)胞所載藥物、探針或顯影劑的量很高。
[0042] 4.本發(fā)明所使用的藥物載體中性粒細(xì)胞，是人體內(nèi)數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，容易從 患者體內(nèi)獲得，并且中性粒細(xì)胞在炎癥部位異常激活后，會(huì)以獨(dú)特的死亡方式裂解，能夠?qū)?所荷載的藥物快速、徹底的釋放到炎癥組織，這使得本發(fā)明具備較高的臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0043] 圖1瑞氏-吉姆薩對(duì)65% /78% Percoll分離層形態(tài)學(xué)鑒定。
[0044] 圖2不同表面電位載藥脂質(zhì)體的釋放。
[0045] 圖3中性粒細(xì)胞對(duì)不同電性脂質(zhì)體的攝取量。
[0046] 圖4三種電性紫杉醇脂質(zhì)體在體外模擬不同生理病理?xiàng)l件下在中性粒細(xì)胞中的 滯留。
[0047] 圖5術(shù)后腦膠質(zhì)瘤模型小鼠給藥后炎癥部位荷載負(fù)電性、近中性、正電性納米制 劑的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)相對(duì)于市售制劑的相對(duì)攝取率。
[0048] 圖6小鼠給藥后市售制劑與荷載負(fù)電性、近中性、正電性納米制劑的中性粒細(xì)胞 遞藥系統(tǒng)靶向效率。
[0049] 圖7腦膠質(zhì)瘤術(shù)后模型小鼠給藥生理鹽水、空白中性粒細(xì)胞、市售制劑泰素、荷載 負(fù)電性、近中性、正電性納米制劑的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)生存期曲線。
[0050] 圖8三種電性左氧氟沙星脂質(zhì)體在體外模擬不同生理?xiàng)l件下在中性粒細(xì)胞中的 滯留
[0051] 圖9肺炎鏈球菌肺炎模型小鼠給藥后炎癥部位中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)相對(duì)于市售 制劑的相對(duì)攝取率。
[0052] 圖10小鼠給藥后市售制劑與中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)靶向效率。
[0053] 圖11肺炎鏈球菌肺炎模型小鼠給藥生理鹽水、空白中性粒細(xì)胞、市售制劑左氧氟 沙星、載藥中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)生存期曲線。
[0054] 圖12三種電性布洛芬脂質(zhì)體在體外模擬不同生理?xiàng)l件下在中性粒細(xì)胞中的滯留
[0055] 圖13耳腫脹模型小鼠給藥后炎癥部位中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)相對(duì)于市售制劑的相 對(duì)攝取率。
[0056] 圖14小鼠給藥后市售制劑與中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)靶向效率。
[0057] 圖15耳腫脹模型小鼠小鼠給藥生理鹽水、空白中性粒細(xì)胞、市售制劑布洛芬、載 藥中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)耳腫脹程度。
[0058] 圖16三種電性布洛芬脂質(zhì)體在體外模擬不同生理?xiàng)l件下在中性粒細(xì)胞中的滯留
[0059] 圖17佐劑性關(guān)節(jié)炎模型小鼠給藥后炎癥部位中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)相對(duì)于市售制 劑的相對(duì)攝取率。
[0060] 圖18小鼠給藥后市售制劑與中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)靶向效率。
[0061] 圖19佐劑性關(guān)節(jié)炎模型小鼠給藥生理鹽水、空白中性粒細(xì)胞、市售制劑布洛芬、 載藥中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分。

【具體實(shí)施方式】
[0062] 以下結(jié)合各實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例僅是舉例說(shuō)明本發(fā) 明的技術(shù)方案及其效果，并不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0063] 實(shí)施例1荷載不同表面電位紫杉醇脂質(zhì)體中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)對(duì)術(shù)后腦膠質(zhì)瘤 小鼠模型的靶向性及藥效學(xué)評(píng)價(jià)
[0064] 一、骨髓中性粒細(xì)胞的分離和純化
[0065] 將 Percoll 母液與 10XPBS 按 9:1 (v/v)制備成 100% Percoll，以 IXPBS 稀釋制 備成55%、65%、68% (v/v)Percoll分離液。按照分離液密度先重后輕的順序，緩慢均勻 疊加制備55^^65%的兩層Percoll分離液，將新鮮提取的小鼠脛骨骨髓細(xì)胞用IXPBS稀 釋制備成單細(xì)胞懸液，1:1 (v/v)緩慢均勻加在之前制備55%、65% Percoll分離液頂部， IOOOg離心30min。提取55%、65%分離液夾層的骨髓細(xì)胞，加入一倍體積I XPBS洗滌并重 懸，再緩慢疊加到68 %的Percoll分離液上IOOOg離心30min，提取68 %分離液層的骨髓細(xì) 胞，加入一倍體積IXPBS洗滌，重復(fù)兩次，RPMI1640培養(yǎng)基重懸制備小鼠骨髓中性粒細(xì)胞 懸液，備用。
[0066] 用紅色熒光標(biāo)記的細(xì)胞表面蛋白Gr-I抗體（北京達(dá)科為生物科技有限公司）對(duì) 提取細(xì)胞進(jìn)行染色；37°C、5% C02孵育30min，流式細(xì)胞儀檢驗(yàn)所提取細(xì)胞純度。用臺(tái)盼藍(lán) 對(duì)提取細(xì)胞進(jìn)行活力檢測(cè)細(xì)胞活力為98%左右；用瑞氏-吉姆薩染色液對(duì)提取細(xì)胞進(jìn)行形 態(tài)學(xué)純度鑒定，結(jié)果如圖1所示，分離得到的中性粒細(xì)胞細(xì)胞核大多呈成熟桿狀或分葉狀； 用紅色熒光標(biāo)記的細(xì)胞表面蛋白Gr-I抗體對(duì)提取細(xì)胞進(jìn)行染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所提取中性粒 細(xì)胞純度高于90%。
[0067] 二、紫杉醇-脂質(zhì)體-中性粒細(xì)胞（PTX-Liposome-NEs)遞藥系統(tǒng)的制備
[0068] 1.荷載紫杉醇的不同電性脂質(zhì)體的制備
[0069] 利用薄膜分散法制備荷載紫杉醇的三種不同電性的脂質(zhì)體，制備步驟具體為：
[0070] 精密稱取處方量的下列各物質(zhì)
[0071] 1)正電性脂質(zhì)體：大豆磷脂90mg+陽(yáng)離子脂質(zhì)IOmg+膽固醇IOmg+紫杉醇5mg ;
[0072] 2)近中性脂質(zhì)體：中性脂質(zhì)IOOmg+膽固醇IOmg+紫杉醇5mg ;
[0073] 3)負(fù)電性脂質(zhì)體：大豆磷脂IOOmg+膽固醇IOmg+紫杉醇5mg ;
[0074] 將處方量各物質(zhì)溶于氯仿/甲醇（2:1，V:V)混合溶劑中，混勻后，40°C水浴抽真空 旋干成膜，并在真空干燥器中放置過(guò)夜以完全除去有機(jī)溶劑后，用超純水37°C下水化脂膜， 得到的脂質(zhì)混懸液用超聲波細(xì)胞粉粹機(jī)冰浴分散，分別過(guò)〇. 45 μ m和0. 22 μ m微孔濾膜，制 得三種不同電性的荷載紫杉醇的脂質(zhì)體（PTX-Liposome)。
[0075] 使用HPLC法測(cè)定PTX-Liposome的載藥量和包封率，使用激光粒徑分析儀測(cè)定粒 徑和電位，如表1所示。
[0076] 表 I
[0077]

【權(quán)利要求】
1. 一種炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的遞藥系統(tǒng)由中性粒細(xì)胞以 及以直接或間接地方式載到中性粒細(xì)胞內(nèi)或表面的治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的治療性 物質(zhì)選自藥物、DNA、RNA、蛋白質(zhì)或多肽中的一種或多種；所述的檢測(cè)性物質(zhì)選自探針、顯影 劑中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的間 接地方式是指將納米載體作為工具，將治療性物質(zhì)或者檢測(cè)性物質(zhì)先裝載在納米載體內(nèi)， 制成納米制劑，再將納米制劑荷載到中性粒細(xì)胞內(nèi)或表面。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的納米載 體選自正電性、負(fù)電性或近中性的粒徑為l-l〇〇〇nm的納米制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的納米載 體為金納米粒/棒、磁性納米粒、介孔二氧化娃納米粒、石墨烯、脂質(zhì)體、膠束、納米乳、納米 球、納米囊、微球、微丸或樹(shù)枝狀聚合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的藥物選 自傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、心血管系統(tǒng)藥、激素及呼吸消化系統(tǒng)藥、抗菌或抗 病毒藥物、抗腫瘤藥物、維生素中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)，其特征在于所述的藥物選 自地西泮、苯妥英鈉、氯丙嗪、氟西汀、美沙酮、甲氯芬酯、氯貝膽堿、硫酸阿托品、異丙腎上 腺素、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸普魯卡因、鹽酸普萘洛爾、鹽酸維拉帕米、鹽酸胺碘酮、氯沙坦、 硝酸甘油、多巴酚丁胺、辛伐他汀、氯吡格雷、哌唑嗪、西咪替丁、地芬尼多、西沙比利、聯(lián)苯 雙酯、阿司匹林、吲哚美辛、鹽酸氮芥、氟尿嘧啶、紫杉醇、阿莫西林、四環(huán)素、氨基糖苷、羅紅 霉素、氯霉素、左氟沙星、異煙肼、磺胺嘧啶、氟康唑、鹽酸金剛烷胺、磷酸氟喹、格列苯脲、氫 氯噻嗪、前列腺素、胰島素、雌二醇、維生素 A或維生素 C中的一種或多種。
8. 權(quán)利要求1所述的炎癥靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)在制備治療或診斷炎癥和/或炎 癥相關(guān)疾病的藥物或試劑中的應(yīng)用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的炎癥包括感染性炎癥、非特異性炎 癥、變態(tài)反應(yīng)性炎癥以及炎癥相關(guān)性疾病。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的感染性炎癥包括病毒、細(xì)菌或細(xì)菌 產(chǎn)物造成的炎癥；所述的非特異性炎癥為物理性炎癥，包括手術(shù)或外傷引起的紅腫、疼痛； 變態(tài)反應(yīng)性炎癥包括狼瘡性皮炎、過(guò)敏性哮喘或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；炎癥相關(guān)性疾病包括腫瘤 術(shù)后復(fù)發(fā)的治療、動(dòng)脈粥樣硬化或缺血缺氧性腦病。
11. 一種治療炎癥和/或炎癥相關(guān)疾病的藥物，其特征在于包含權(quán)利要求1所述的炎癥 靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)。
12. -種診斷炎癥和/或炎癥相關(guān)疾病的試劑，其特征在于包含權(quán)利要求1所述的炎癥 靶向的中性粒細(xì)胞遞藥系統(tǒng)。
【文檔編號(hào)】A61K31/5383GK104225609SQ201410484577
【公開(kāi)日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2014年9月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月20日
【發(fā)明者】張燦, 薛敬偉, 趙澤愷, 張蕾, 溫雅靜 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)