美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍的藥物中用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍的藥物中的用途。本發(fā)明提供的復(fù)合制劑治療消化性潰瘍的效果明顯優(yōu)于美洲大蠊提取物和阿奇霉素單用，具有較好的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍的藥 物中用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍的藥物中的用 途。

【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，美洲大蠊及其提取物對(duì)消化性潰瘍具有良好的治療作用；而阿奇 霉素作為一線抗菌藥物，為消化道幽門螺桿菌具有良好的殺滅作用，且細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥 性、安全無(wú)毒，是目前治療消化性潰瘍的主要藥物之一。
[0003] 目前尚未見美洲大蠊及其提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍的藥物中 的報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍疾病的藥物 中的用途。
[0005] 其中，美洲大蠊提取物和阿奇霉素的重量配比為（560?2240) : (25?100)。
[0006] 最優(yōu)地，美洲大蠊提取物和阿奇霉素的重量配比為2240 :100。
[0007] 進(jìn)一步地，所述消化性潰瘍?yōu)槲笣兓蚴改c潰瘍。
[0008] 本發(fā)明所述美洲大蠊提取物，滿足WS3-B-3674_2000(Z)中對(duì)"康復(fù)新液"的限定 標(biāo)準(zhǔn)即可，每Iml含總氨基酸不得低于0. 72mg，如市售康復(fù)新液。
[0009] 或者，滿足 WS3-B-3674_2〇00 (Z)中對(duì)"美洲大蠊 Perip leneta ameri Cana 干燥 蟲體的提取物"的限定標(biāo)準(zhǔn)亦可，按照干燥品計(jì)算，含總氨基酸不得少于7. 0%，如市售的康 復(fù)新?？祻?fù)新液是由康復(fù)新液制備而成的溶液。另外，也可以使用目前常見的美洲大蠊提 取物制備方法進(jìn)行制備，例如：
[0010] 稱取美洲大蠊藥材，加85% v/v乙醇回流提取，合并提取液，回收乙醇、濃縮后，力口 水沉淀，靜置，收集上清液，減壓濃縮、干燥即得。
[0011] 雖然本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中選用經(jīng)胃腸道吸收制劑來(lái)體現(xiàn)藥物組合物的治療效 果，然而，這并不能用于限制本發(fā)明藥物組合物的給藥形式。結(jié)合現(xiàn)代分離純化技術(shù)或/和 制劑手段，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以將美洲大蠊或其提取物純化后，制備成透皮吸收制劑、夕卜 用洗劑、體內(nèi)植入制劑、注射劑等其他給藥形式，從而增強(qiáng)藥物靶向性、提高藥效或避免不 必要的毒副反應(yīng)。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種治療消化性潰瘍的復(fù)合制劑，它是由美洲大蠊提取物聯(lián)合阿 奇霉素作為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑。
[0013] 本發(fā)明所述藥學(xué)上可接受的輔料，是指除活性成分以外包含在劑型中的物質(zhì)，包 括但不僅限于填充劑（稀釋劑）、潤(rùn)滑劑（助流劑或抗粘著劑）、分散劑、濕潤(rùn)劑、粘合劑、調(diào) 節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑包含糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨 醇、黃芪膠、纖維素及其衍生物（如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基 纖維素等）、明膠漿、糖漿、淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮等；填充劑包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物、纖維素及其衍生物、無(wú)機(jī)鈣鹽（如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等）、 山梨醇或甘氨酸等；潤(rùn)滑劑包含微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、氫氧化鋁、硼酸、氫化植物油、 聚乙二醇等；崩解劑包含淀粉及其衍生物（如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠化淀粉、 改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等）、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纖維素等；濕潤(rùn)劑包含十二 烷基硫酸鈉、水或醇等；抗氧劑包含亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、二丁基苯酸等；抑 菌劑包含0. 5%苯酚、0. 3%甲酚、0. 5%三氯叔丁醇等；調(diào)節(jié)劑包含鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀 (鈉）、枸櫞酸鈉及緩沖劑（包括磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉）等；乳化劑包含聚山梨酯-80、 脂肪酸山梨坦、普流羅尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等；增溶劑包含吐溫-80、膽汁、甘油等。
[0014] 所述藥學(xué)上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會(huì)改 變上述保健品或藥物組合物在疾病治療過(guò)程中的主導(dǎo)地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，這些輔 助功效僅僅是對(duì)該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領(lǐng)域慣用的輔助治療方式。
[0015] 上述的制劑中，美洲大蠊提取物和阿奇霉素的重量配比為（560?2240) : (25? 100)。
[0016] 最優(yōu)地，上述制劑中美洲大蠊提取物和阿奇霉素的重量配比為2240 :100。
[0017] 進(jìn)一步地，所述制劑中，每日用單位制劑中美洲大蠊提取物和阿奇霉素的含量總 計(jì)為27g。所述"每日用單位制劑"是指每天服用的制劑總量。
[0018] 美洲大蠊提取物與阿奇霉素聯(lián)用治療消化性潰瘍的效果明顯優(yōu)于美洲大蠊提 取物單用和阿奇霉素單用。其聯(lián)合用藥比例為：美洲大蠊提取物：阿奇霉素=560? 2240:25?100均有良好的效果，最優(yōu)配比為22.4:1。
[0019] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和手段，在不脫離本發(fā) 明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
[0020] 以下通過(guò)具體實(shí)施例的形式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn) 的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 取美洲大蠊提取物25. 9g、阿奇霉素 I. 12g，加入適量糊精，制備成片劑。
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 取美洲大蠊提取物22. 4g、阿奇霉素 lg，加入適量微晶纖維素，制備成膠囊劑。
[0025] 以下通過(guò)具體藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果
[0026] 試驗(yàn)例1美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素對(duì)幽門結(jié)扎型大鼠胃潰瘍的治療作用
[0027] I. 1實(shí)驗(yàn)材料
[0028] 1. 1. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
[0029] 清潔級(jí)SD大鼠，雄性，體重180_220g，由成都達(dá)碩生物科技有限公司提供。動(dòng)物質(zhì) 量合格證：SCXK (川）2008-24號(hào)。
[0030] I. 1. 2受試藥物
[0031] ①美洲大蠊提取物：準(zhǔn)確稱取美洲大蠊藥材500g，分別加7倍量、5倍量和3倍量 85%乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，減壓回收至適當(dāng)體積，加水沉淀，靜置 過(guò)夜，收集上清液，減壓濃縮、干燥即得。
[0032] 當(dāng)然，除了上述方法制備的產(chǎn)品外，本發(fā)明還可直接使用康復(fù)新或康復(fù)新液。
[0033] ②阿奇霉素分散片：規(guī)格：250mgX6片。
[0034] I. 1. 3實(shí)驗(yàn)儀器及試劑
[0035] ▲電子天平、離心機(jī)、數(shù)控超聲波清洗器、高精度電子計(jì)重稱、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、冷凝 管、鐵架臺(tái)、圓底燒瓶。其他：EP管（5ml，10ml)、燒杯、量筒、錐形瓶、稱量紙、手術(shù)縫合針、手 術(shù)縫合線、玻璃棒、棉簽、灌胃針、注射器、恒溫水浴裝置、大鼠固定板、注射器、持針器、鑷子 數(shù)把、大小手術(shù)剪數(shù)把、皮筋適量等。
[0036] ▲水合氯醛、甲醛、水乙醇、氯化鈉注射液、蒸餾水等。
[0037] 1. 2實(shí)驗(yàn)方法
[0038] I. 2. 1實(shí)驗(yàn)分組與給藥
[0039] SD大鼠，于22°C ±1°C恒溫適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，自由進(jìn)食飲水，每日更換飲水、飼料， 保持大鼠生活環(huán)境通風(fēng)及清潔衛(wèi)生。觀察進(jìn)食、飲水、活動(dòng)、大小便情況。確認(rèn)大鼠健康及適 應(yīng)環(huán)境后，按照體重隨機(jī)平均分為8組：①假手術(shù)組（JSS組）：等體積純凈水；②模型組（MD 組）：等體積純凈水；③阿奇霉素組（AQMS組）：100mg/kg ;④美洲大蠊提取物組（MZDL組）： 2240g/kg;⑤美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素高劑量組（M+A高劑量組）：阿奇霉素 IOOmg/ kg+美洲大蠊提取物2240mg/kg，共2340mg/kg ;⑥美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素組（M+A中 劑量組）：阿奇霉素50mg/kg+美洲大蠊提取物1120mg/kg，共1170mg/kg，⑦美洲大蠊提取 物聯(lián)合阿奇霉素低劑量組（M+A低劑量組）：阿奇霉素25mg/kg+美洲大蠊提取物560mg/kg， 共585mg/kg，每組12只大鼠，自實(shí)驗(yàn)當(dāng)天開始，各實(shí)驗(yàn)組大鼠按組別、劑量灌胃給予相應(yīng)藥 物或純凈水，連續(xù)14天。
[0040] 1. 2. 2 禁食
[0041] 末次給藥后，各組大鼠單籠飼養(yǎng)，禁食不禁水24h(禁食期間照常給藥）。
[0042] 1. 2. 3模型復(fù)制
[0043] 禁食24h后，各實(shí)驗(yàn)組大鼠以10%水合氯醛溶液（劑量：0. 3ml/100g)腹腔注射麻 醉大鼠，沿腹中線自劍突下切開腹壁約2-3cm，在左肋緣部位，用手輕推，使胃十二指腸交界 處的幽門暴露于切口，除空白組外，將其余各組大鼠胃幽門結(jié)扎，空白組僅進(jìn)行麻醉開腹假 手術(shù)，結(jié)扎后各組動(dòng)物均經(jīng)十二指腸末次注射給相應(yīng)藥物，將胃和十二直腸送回腹腔原處， 然后再分層縫合腹壁切口，記錄造模時(shí)間。
[0044] 1. 2. 4 取材
[0045] 術(shù)后各組大鼠單籠飼養(yǎng)，禁食禁水18h后，將大鼠處死，打開腹腔，結(jié)扎賁門取出 全胃，將胃浸入1 %甲醛溶液中，固定5-10min，然后將胃沿胃大彎剪開胃壁，洗凈胃內(nèi)容 物，將胃壁展開，平鋪白紙上，用肉眼或放大鏡觀察胃黏膜面，記錄每組產(chǎn)生潰瘍的動(dòng)物數(shù)、 潰瘍面積病變情況。
[0046] 1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
[0047] 用SPSS 17. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間采用單 因素方差分析，方差齊者組間進(jìn)行LSD檢驗(yàn),方差不齊者進(jìn)行Tamhane' s T2檢驗(yàn)。
[0048] I. 4指標(biāo)檢測(cè)及方法。
[0049] 1. 4. 1潰瘍面積
[0050] 用游標(biāo)卡尺測(cè)量每個(gè)潰瘍的面積，潰瘍直徑>lmm計(jì)算潰瘍面積，面積小于Imm的 潰瘍點(diǎn)，10個(gè)相當(dāng)于潰瘍面積1mm 2。
[0051] 1.4.2病理?yè)p傷指數(shù)
[0052] 對(duì)胃組織顯微觀察情況進(jìn)行病理評(píng)分，評(píng)分結(jié)果以損傷指數(shù)計(jì)。
[0053] 胃組織顯微鏡檢查評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無(wú)損傷或炎癥；1分：輕度充血、水腫，表面光 滑，無(wú)糜爛或潰瘍；2分：充血水腫，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，有糜爛或胃黏連；3分：高度充血水腫，表 面有壞死及潰瘍形成，潰瘍最大縱徑〈lcm，胃壁增厚或表面有壞死及炎癥；4分：高度充血 水腫，黏膜壞死及潰瘍形成，潰瘍最大縱徑>lcm，或全壁胃壞死。
[0054] 1. 5實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0055] 1.5.1藥物潰瘍抑制率比較結(jié)果見表1。
[0056] 表1對(duì)大鼠胃潰瘍抑制率的影響（i±S，η = 10)
[0057]

【權(quán)利要求】
1. 美洲大蠊提取物聯(lián)合阿奇霉素在制備治療消化性潰瘍的藥物中的用途；美洲大蠊 提取物和阿奇霉素的重量配比為（560?2240) : (25?100)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：美洲大蠊提取物和阿奇霉素的重量配比 為 2240 :100。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述消化性潰瘍?yōu)槲笣兓蚴改c潰 瘍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于：所述美洲大蠊提取物，每 lml含總氨基酸不得低于0. 72mg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：所述美洲大蠊提取物為康復(fù)新液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于：所述美洲大蠊提取物，按照 干燥品計(jì)算，含總氨基酸不得少于7. 0%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于：所述美洲大蠊提取物為康復(fù)新。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?3任意一項(xiàng)所述的用途，其特征在于：所述美洲大蠊提取物采用 如下方法制備： 稱取美洲大蠊藥材，加85% v/v乙醇回流提取，合并提取液，回收乙醇、濃縮后，加水沉 淀，靜置，收集上清液，減壓濃縮、干燥即得。
9. 一種治療消化性潰瘍的復(fù)合制劑，其特征在于：它是由美洲大蠊提取物和阿奇霉素 作為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或者輔助性成分制備而成的制劑；所述的制劑中， 美洲大蠊提取物和阿奇霉素的重量配比為（560?2240) : (25?100)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的復(fù)合制劑，其特征在于：所述制劑中，每日用單位制劑中美 洲大蠊提取物和阿奇霉素的含量總計(jì)為27g。
【文檔編號(hào)】A61K31/7052GK104434988SQ201410487241
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月22日
【發(fā)明者】蘇柘僮, 熊永愛(ài), 鄒俊波 申請(qǐng)人:成都百草和濟(jì)科技有限公司