占位器用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明描述一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，該聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑的特征在于：其含有可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)，該可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑可用作臨時(shí)占位體。
【專(zhuān)利說(shuō)明】占位器用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的主題為占位器（spacer)用聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑（也稱(chēng)為骨水 泥），其適合用來(lái)制備用于關(guān)節(jié)內(nèi)置假體二期修復(fù)的臨時(shí)占位體（placeholder)。

【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)在，關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的使用期限為若干年，例如就經(jīng)粘固的髖關(guān)節(jié)假體而言，其平 均使用期限為10-15年。但是也存在這樣的情況：關(guān)節(jié)內(nèi)置假體在到達(dá)其通常的使用期限 之前便發(fā)生人們所不期望的松動(dòng)。在這一方面，松動(dòng)可分為感染性松動(dòng)與無(wú)菌性松動(dòng)。在 無(wú)菌性松動(dòng)的情況中尚未檢測(cè)出微生物病原體。無(wú)菌性松動(dòng)可由多種原因所致。無(wú)菌性松 動(dòng)常常是由關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的滑動(dòng)面發(fā)生磨損而造成的。感染性松動(dòng)中的松動(dòng)過(guò)程是由微生 物病原體所致。在這一方面，根據(jù)病癥顯示的時(shí)間，感染可分為早期感染和晚期感染。對(duì)于 病人而言，感染性松動(dòng)是非常嚴(yán)重的病癥，而且涉及很高的治療費(fèi)用。在發(fā)生無(wú)菌性松動(dòng)和 感染性松動(dòng)的情況下通常都會(huì)進(jìn)行修復(fù)處理。在這一方面，修復(fù)可分為一期修復(fù)和二期修 復(fù)。
[0003] -般而言，在二期修復(fù)中使用一種被稱(chēng)作占位器的占位體。所述占位器填充在之 前修復(fù)過(guò)的內(nèi)置假體所占據(jù)的空間內(nèi)達(dá)數(shù)周時(shí)間，直至所顯現(xiàn)的感染消退為止。占位體的 功能非常重要，其可有效地防止肌肉在這段時(shí)期內(nèi)萎縮，并可使內(nèi)置假體被切除后的狀況 得以穩(wěn)定。此外，關(guān)節(jié)占位器使患者疼痛的肢體可以保持活動(dòng)性，這使得患者在早期能夠活 動(dòng)。
[0004] 通常由外科醫(yī)生使用常規(guī)的PMM骨骼粘固劑和合適的模具來(lái)制備所述占位器。 在該方法中，根據(jù)在活組織檢查中所檢測(cè)出的微生物病原體、并獲得抗菌譜之后，在制備所 述占位器之前將一種或多種抗菌素混合到PMM骨骼粘固劑中。具體針對(duì)所存在的微生物 病原體來(lái)選擇抗菌素。這一步驟是非常有利的，尤其是當(dāng)存在有多耐藥性病原體時(shí)、或當(dāng)涉 及不同病原體的混合感染時(shí)更是如此。
[0005] 占位器的研發(fā)可以追溯到Hovelius和Josefsson的最初工作（Hovelius L, Josefsson G(1979), An alternative method for exchange operation of infected arthroplasty. Acta Orthop Scand 50:93-96)。關(guān)于占位器的其它早期工 作由 Younger (Younger AS, Duncan CP, Masri BA, McGraw RW (I"7) .The outcome of two-stage arthroplasty using a custom-made interval spacer to treat the infected hip.J Arthroplasty 12:615-623) > Jones (Jones WA. Wroblewski BM(1989) Salvage of failed total knee arthroplasty:the <beefburger, procedure. J Bone Joint Surg Br.71:856-857)、及 Cohen(Cohen JC，Hozack WJ，Cuckler JM, Booth RE Jr (1988), Two-stage reimplantation of septic total knee arthroplasty. Report of three cases using an antibiotic-PMMA spacer block. J Arthroplasty 3:369-377) 完成。McPherson在僅由骨骼粘固劑來(lái)制備占位器這方面以及在不對(duì)假體的原始部分進(jìn) 行再植這方面作出 了貢獻(xiàn)（McPherson EJ, Lewonowski K, Dorr LD (1995) ,Techniques in arthroplasty. Use of an articulated PMMA spacer in the infected total knee arthroplasty. J. Arthroplasty 10:87-89)〇
[0006] 目前所使用的占位器存在這樣的問(wèn)題：由于在底層PMM骨骼粘固劑中存在非常 硬的不透X射線(xiàn)的顆粒（如二氧化鋯和硫酸鋇），因此占位器會(huì)顯示出一定程度的磨損作 用。產(chǎn)生磨損是非常嚴(yán)重的問(wèn)題，尤其是在關(guān)節(jié)占位器的滑動(dòng)面上產(chǎn)生磨損時(shí)更是如此。人 們一直在探討在使用占位器的過(guò)程中所產(chǎn)生的磨損是否可能會(huì)引起二期修復(fù)時(shí)修復(fù)的內(nèi) 置假體發(fā)生無(wú)菌性松動(dòng)。
[0007] 目前所使用的占位器存在的另一問(wèn)題是：加入到PMM骨骼粘固劑中的抗菌顆粒 在體液的作用下僅在PMM骨骼粘固劑的表面上發(fā)生溶解。因此為了獲得高的初始釋放性， 通常要加入大量的抗菌素，而這對(duì)于在整個(gè)關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的永久固定中使用的普通PMMA 骨骼粘固劑來(lái)說(shuō)是不常見(jiàn)的。希望經(jīng)過(guò)數(shù)天到數(shù)周的時(shí)間后大多數(shù)的抗菌素會(huì)被釋放出 來(lái)。
[0008] 專(zhuān)利文獻(xiàn)DE 2905878中披露了通過(guò)加入氯化鈉或其它可溶性的堿金屬鹵化物可 以增加從PMM骨骼粘固劑釋放的抗菌素?？晒┻x擇的是，專(zhuān)利文獻(xiàn)US 4233287中提出向 PMM粘固劑中加入水溶性氨基酸，以改善活性成分的釋放性。這兩種方法的主要缺點(diǎn)在于， PMM骨骼粘固劑中所使用的大量水溶性的堿金屬鹵化物和/或氨基酸會(huì)受到位于堅(jiān)硬的 骨骼粘固劑上的傷口分泌物和/或血液的作用，這些傷口分泌物和/或血液會(huì)影響上述添 加物的溶解性，從而導(dǎo)致局部非生理性高滲液體的產(chǎn)生。
[0009] Sencan等人研究了細(xì)菌在含有替考拉寧和硫酸鈣的PMMA骨骼粘固劑上的粘附情 況（I. Sencan, I. Sahn, T. Tuzuner, D.Ozdemir., M. Yildirim, H. Leblebicioglu: In vitro bacterial adherence to teicoplanin and calcium sulfate-soaked bone cement. J. Chemother. 17 (2005) 174-178.)。他們發(fā)現(xiàn)，最初的三天有較大量的替考拉寧釋放在水介 質(zhì)中，并且在隨后的33天內(nèi)一直有較少量的替考拉寧釋放出來(lái)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是研制可用于制備臨時(shí)占位體的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，該 臨時(shí)占位體一方面不會(huì)釋放出大量的硬質(zhì)磨粒，另一方面，該臨時(shí)占位體在受到水性介質(zhì) (如傷口分泌物或血液）的作用時(shí)會(huì)顯示出高的抗生素/抗菌素釋放性。對(duì)欲研制的聚甲 基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑進(jìn)行設(shè)計(jì)，使得所述骨骼粘固劑的下部區(qū)域中的抗菌素在受到水 性體液的作用時(shí)也能夠從粘固劑中溶解出來(lái)。
[0011] 本發(fā)明的目的通過(guò)這樣一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑得以實(shí)現(xiàn)，該聚甲基丙 烯酸甲酯骨骼粘固劑的特征在于：其含有可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)，該不透X射線(xiàn)物質(zhì)的莫 氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4克/升。
[0012] 優(yōu)選的是，該可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)為微孔型并且可含有藥用賦形劑。
[0013] 除了所述可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑還可 含有二氧化鋯、硫酸鋇或鉭。
[0014] 優(yōu)選的是,不透X射線(xiàn)物質(zhì)的總量為5重量％至25重量％。
[0015] 優(yōu)選的是，莫氏硬度等于或小于3、且室溫下在水中的溶解度低于4克/升的可水 解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)的量為3重量％至12重量％。
[0016] 優(yōu)選將碳酸鈣、碳酸鎂、二水硫酸鈣和半水硫酸鈣作為所述可水解的不透X射線(xiàn) 物質(zhì)。碳酸鈣（方解石）的莫氏硬度為3,因此為很軟的不透X射線(xiàn)物質(zhì)。尤其有利的是， 碳酸鈣一般不含結(jié)晶水（在用環(huán)氧乙烷滅菌（環(huán)氧乙烷滅菌常用于PMMA骨骼粘固劑）的 過(guò)程中結(jié)晶水可能會(huì)發(fā)生形成乙二醇的副反應(yīng)）。在存在有諸如位于人體內(nèi)（例如位于血 液內(nèi)）的二氧化碳飽和水溶液的情況下，通過(guò)碳酸氫鹽的作用，碳酸鈣可溶解于（例如）血 液中。二水硫酸鈣的莫氏硬度為2,因此為非常軟的不透X射線(xiàn)物質(zhì)。二水硫酸鈣在水中溶 解緩慢，并且從生理學(xué)上來(lái)看二水硫酸鈣是可以接受的。
[0017] 硫酸鈣也可以具有介于二水硫酸鈣和無(wú)水硫酸鈣之間的含水量。此外，硫酸鈣也 可以含有少量的硫酸鎂和硫酸鍶。碳酸鈣可以含有少量的生理學(xué)上可接受的鍶鹽和鎂鹽， 如硫酸鍶、碳酸鍶和碳酸鎂。
[0018] 本發(fā)明還涉及將本文所描述的PMM骨骼粘固劑用作臨時(shí)占位體。
[0019] 所述的PMM骨骼粘固劑也可用于關(guān)節(jié)內(nèi)置假體的永久固定。一般來(lái)說(shuō)，骨骼粘固 劑適用于常規(guī)的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)的植入。此外，本發(fā)明的骨骼粘固劑可用來(lái)制造可 以用于修復(fù)腦顱及面顱骨骼缺陷的二維植入物。另外，一般來(lái)說(shuō)，所述骨骼粘固劑也可用于 椎體成形術(shù)和椎體后凸成形術(shù)。
[0020] 通過(guò)下面的例子對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，但是這些例子并不限制本發(fā)明的 范圍。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 首先，通過(guò)粉碎的方法來(lái)制備9種粘固劑粉末。其組成示于下表中。在本文中，以 例1-3作為參照物。
[0022]

【權(quán)利要求】
1. 一種聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，其含有可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)， 所述可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)的莫氏硬度等于或小于3、并且室溫下在水中的溶解度低于4 克/升，并且所述可水解的不透X射線(xiàn)物質(zhì)選自由碳酸鈣、碳酸鎂、以及它們的混合物所組 成的組。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，所述可水解的不透X 射線(xiàn)物質(zhì)為微孔型并且可以含有藥用賦形劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，除了所述可水解 的不透X射線(xiàn)物質(zhì)之外，所述聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑還含有二氧化鋯、硫酸鋇或鉭。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑，其特征在于，不透 X射線(xiàn)物質(zhì)的總量為5重量％至25重量％。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項(xiàng)的聚甲基丙烯酸甲酯骨骼粘固劑作為臨時(shí)占位體的 用途。
【文檔編號(hào)】A61L27/02GK104258467SQ201410491841
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2008年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2007年4月24日
【發(fā)明者】塞巴斯蒂安·福格特, 胡貝特·比希納, 克勞斯-迪特爾·屈恩, 烏多·格普, 馬克·湯姆森 申請(qǐng)人:賀利氏醫(yī)療有限公司