一種鹽酸左氧氟沙星片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸左氧氟沙星片劑，其包含活性成分鹽酸左氧氟沙星和藥用輔料，所述藥用輔料包含填充劑、崩解劑、潤滑劑.在片劑的規(guī)?；a(chǎn)中，通常采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，但由于鎂離子極易和左氧氟沙星或其鹽發(fā)生絡合作用，降低了藥物的活性，干擾胃腸道對藥物的吸收，鹽酸左氧氟沙星不宜與硬脂酸鎂配伍使用。本研究在按照現(xiàn)有技術采用其他常規(guī)潤滑劑進行規(guī)?；苽錅y試時，鹽酸左氧氟沙星片在壓片過程出現(xiàn)嚴重粘沖、膩沖、彈片、片芯脆碎度低等情況。本研究公開的潤滑劑采用滑石粉和硬脂酸以特定的配伍比例加入，在鹽酸左氧氟沙星片劑規(guī)模化生產(chǎn)測試中表現(xiàn)出優(yōu)越的質(zhì)量可控性，制備的鹽酸左氧氟沙星片具備良好的安全有效性。
【專利說明】一種鹽酸左氧氟沙星片劑

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌藥物的口服固體制劑，特別是涉及一種鹽酸左氧氟沙星 片劑。

【背景技術】
[0002] 左氧氟沙星是日本第一制藥株式會社于1986年開發(fā)的新氟喹諾酮類藥，為氧氟 沙星的光學活性L-型異構體，并于1993年底在日本首次上市。氧氟沙星是由高抗菌活性 的L-異構體和低抗菌活性的D-異構體以1 :1的比例構成的外消旋混合物。左氧氟沙星的 體外活性是外消旋體的2倍，為右旋體的8-128倍，且毒副作用更小。左氧氟沙星較氧氟沙 星、環(huán)丙沙星等含氟喹諾酮類有更廣泛的抗菌譜，對包括厭氧菌在內(nèi)的革蘭氏陽性菌和革 蘭氏陰性菌均有較強的抗菌活性，且副作用和不良反應較小。鹽酸左氧氟沙星口服吸收安 全、效果好，藥物能迅速廣泛地滲透到身體各組織和體液中。臨床上對各種感染癥惡毒致病 菌清除率達88. 4%，可治療由敏感的葡萄球菌屬、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌、 腸球菌屬、消化性鏈球菌屬、淋球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、沙眼衣原體等所 引起的感染癥，適用于各種感染性疾病，平均有效率達85. 2%。
[0003] 任何一種原料藥要提供給臨床使用，必須制備成各種不同劑型的藥物制劑，而制 劑的制備除了原料藥(通常稱為主藥）外，還必須加入一些有助于制劑成型、穩(wěn)定、增溶、助 溶、緩釋、控釋等不同作用功能的輔料。一般要求這些物質(zhì)無生理活性，不影響藥物制劑中 藥物療效、含量測定和穩(wěn)定性。對于一些藥，如果包含某種輔料會導致影響藥物的穩(wěn)定性等 性能，就應該排除這種輔料，或者改換成另外的輔料。左氧氟沙星因口服吸收完全，利于制 成使用方便的口服制劑，目前市場上流通的藥品主要為片劑和硬膠囊劑。從上市至今，經(jīng) 過大量的臨床運用，取得了較好的治療效果。美國專利US4382892中公開了制備左氧氟沙 星膠囊處方：玉米、CMC鈣、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂。文獻《正交設計優(yōu)化鹽酸左氧氟 沙星片的處方工藝》中公開了制備鹽酸左氧氟沙星片劑處方：微晶纖維素，淀粉，淀粉漿適 量，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂。這些處方中都包含有硬脂酸鎂，然而在醫(yī)學理論與實 踐2009年第12卷第七期《左氧氟沙星的配伍禁忌》中指出了左氧氟沙星與含鎂或鋁之抗 酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子(如鐵)、含鋅的多種維生素制劑等藥物同時使用，將干擾胃腸道 對其的吸收。另外李玉杰《藥物化學》一書中指出喹諾酮類藥物結構中3位羧基和4位酮 羧基極易和金屬離子(如鈣、鎂、鐵、鋅等)形成螯合物，降低藥物抗菌活性。硬脂酸鎂由氯化 鎂和硬脂酸鈉水溶液作用制得，或由氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂與硬脂酸在高溫下相互作用 制得。硬脂酸鎂遇酸則生成硬脂酸和相應的鎂鹽。如果口服包含硬脂酸鎂的左氧氟沙星或 其鹽，硬脂酸鎂在胃酸的作用下分解為硬脂酸和鎂離子，而游離的鎂離子極易和左氧氟沙 星或其鹽發(fā)生絡合作用，降低了藥物的活性，干擾了胃腸道對藥物的吸收。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對上述情況，本發(fā)明將提供一種不影響鹽酸左氧氟沙星抗菌活性的片劑，以解 決現(xiàn)有技術中存在的干擾胃腸道吸收的問題。
[0005] 本發(fā)明中所述鹽酸左氧氟沙星片劑包含填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。所 述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預膠化淀粉中的至少一種；所述崩解劑為羧甲淀 粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維素中的至少一種；所述粘合劑為聚維酮K30、聚維酮 K90、聚維酮K25中的至少一種；所述潤滑劑為一定固定比例的硬脂酸和滑石粉。
[0006] 壓片時為了能順利加料和出片，并減少粘沖及降低顆粒與顆粒，藥片與模孔壁之 間的摩擦力，使片面光滑美觀，在壓片前一般均需在顆粒中加入適宜的潤滑劑。硬脂酸鎂 作為潤滑劑被廣泛應用與藥物制劑，并被作為大多數(shù)藥物潤滑劑的首選。現(xiàn)有技術中左氧 氟沙星及其鹽使用硬脂酸鎂作為潤滑劑，得到的片劑外觀光滑、美觀，且硬脂酸鎂的用量 低，如美國專利US4382892中為0. 2%，《正交設計優(yōu)化鹽酸左氧氟沙星片的處方工藝》中為 0. 5%。但因為硬脂酸鎂影響胃腸道對左氧氟沙星及其鹽的吸收，不得不另外尋找替代硬脂 酸鎂用于左氧氟沙星及其鹽的潤滑劑。
[0007] 硬脂酸的分子式為CH3(CH2)nC00H，其主要成分為十六碳、十八碳的飽和酸，外觀 為白色或次白色的蠟狀或結晶體固體，溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷、二硫化碳等溶劑，不溶于 水。硬脂酸顆粒相較硬脂酸鎂大而比容小，其顆粒包裹性相對也較小，所以用量相對也較 大。但硬脂酸為疏水性物質(zhì)，當用量較大會導致片劑不易崩解或產(chǎn)生裂片。
[0008] 滑石粉為白色結晶粉末，有較好的滑動性，用后可減少壓片物料粘附于沖頭表表 面的傾向，且能增加顆粒的潤滑性和流動性?；鄄蝗苡谒?，但有親水性，對片劑的崩解 作用影響作用不大，與大多數(shù)藥物合用不發(fā)生反應，且價廉易得。但滑石粉對胃腸道有一定 刺激性，用量不宜太大；且滑石粉顆粒細而比重大，附著力較差，在壓片過程中可因振動而 與顆粒分離并沉在顆粒底部，往往出現(xiàn)上沖粘沖現(xiàn)象。
[0009] 本發(fā)明通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)，當滑石粉與硬脂酸按重量比7-9 :8_6配合作為潤滑 齊U，潤滑效果最好。壓片過程中既沒有粘沖現(xiàn)象，且得到的左氧氟沙星及其鹽片劑外觀光 滑，溶出、崩解效果等市售產(chǎn)品無明顯差異，且不會影響胃腸道的吸收。下面通過具體的實 驗方案對本發(fā)明作進一步說明： 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的左氧氟沙星及其鹽具有的有益效果體現(xiàn)如： ①具備極好的溶出行為，15min時溶出度達到80%，30min時溶出度達到100%。
[0010] ②規(guī)?；囍七^程順利，連續(xù)壓片無粘沖、膩沖、彈片、片芯脆碎度低等異常情 況； ③解決了硬脂酸鎂作為潤滑劑時影響胃腸道對左氧氟沙星及其鹽的吸收問題。

【具體實施方式】
[0011] 下面通過具體的實驗方案對本發(fā)明作進一步說明： 本發(fā)明實驗方案及實施例中的硬度、可壓性、外觀等評價指標及檢測方法如下： 硬度：取片劑置于孟山都硬度計中測試，，隨機選取20片分別測量硬度，計算其平均值 Y0
[0012] 當Y為30-50,記為表示硬度好；當Y低于30或高于50記為" + "，表示硬度太 低或太1?。
[0013] 可壓性：取藥物與輔料混合物，置于壓片機中，觀察壓片過程中沖頭或沖模上細粉 粘著情況。"++"表示沖頭或沖模上粘著細粉較多，粘沖嚴重；"+"表示沖頭或沖模上粘著 細粉不多，有粘沖；表示沖頭或沖模上無明顯細粉粘著情況，無粘沖。
[0014] 外觀：隨進選取50片藥劑觀察其外觀，綜合評價其外觀情況。"++"當有3粒以上 片劑外觀有顏色、麻點或劃痕或者有碎片、迭片等；"+"表示有1~3片藥劑外觀有有顏色、麻 點或劃痕或者有碎片、迭片等；表示外觀光潔，片形完整。
[0015] (一）鹽酸左氧氟沙星或其鹽潤滑劑的選擇，詳細配方見表1 : 表1 :采用不同潤滑劑制備鹽酸左氧氟沙星片劑配方

【權利要求】
1. 一種鹽酸左氧氟沙星片劑，其特征在于包含鹽酸左氧氟沙星、填充劑、粘合劑、崩解 齊?、潤滑劑，所述潤滑劑是硬脂酸和滑石粉。
2. 如權利要求1所述鹽酸左氧氟沙星片劑，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維 素、預膠化淀粉中的至少一種。
3. 如權利要求1所述鹽酸左氧氟沙星片劑，其特征在于所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、交 聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素中的至少一種。
4. 如權利要求1所述鹽酸左氧氟沙星片劑，其特征在于所述粘合劑為聚維酮Κ30、聚維 酮Κ90、聚維酮Κ25中的至少一種。
5. 如權利要求1所述鹽酸左氧氟沙星片劑，其特征在于所述硬脂酸和滑石粉的質(zhì)量與 鹽酸左氧氟沙星質(zhì)量比為15%。
6. 如權利要求1所述鹽酸左氧氟沙星片劑，其特征在于所述硬脂酸和滑石粉的質(zhì)量比 為 7-9 :8-6。
【文檔編號】A61P31/04GK104288112SQ201410515777
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權日:2014年9月30日
【發(fā)明者】簡曉娜, 黃磊 申請人:地奧集團成都藥業(yè)股份有限公司