葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡(luò)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡(luò)合物及其制備方法和應(yīng)用。式所示的 二 氫卟吩e6衍生物金屬絡(luò)合物，R1、R2為H或CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、n-C4H9等常見烷烴基，M為Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni2+、Co2+、Pd2+等常見二價(jià)金屬離子。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)明確，活性良好，具有開發(fā)成抗胃潰瘍和保肝護(hù)肝藥物的潛力。本發(fā)明原料來源低廉，制備方法簡單，反應(yīng)迅速，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡(luò)合物及其制 備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于葉綠素類化合物領(lǐng)域，特別涉及葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物 的金屬絡(luò)合物及其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 研究發(fā)現(xiàn)，蠶沙中富含葉綠素(干品中含量達(dá)0. 6%~1. 0%)，蠶沙粗品葉綠素先經(jīng)酸 降解反應(yīng)得到葉綠素 a的穩(wěn)定降解產(chǎn)物脫鎂葉綠酸a和焦脫鎂葉綠酸a，脫鎂葉綠酸a 可進(jìn)一步堿降解為二氫卟吩e6、二氫卟吩e4、紫紅素-18及二氫卟吩p6等穩(wěn)定衍生物。
[0003] 已經(jīng)證明，葉綠素降解產(chǎn)物及其衍生物具有殺菌、抗誘變、促進(jìn)創(chuàng)傷組織愈合、抗 潰瘍、保肝、促進(jìn)造血功能和光動(dòng)力治療等多方面的生物活性。同時(shí)，研究還表明：多種金屬 葉綠素衍生物具有一定的生物活性，葉綠素銅衍生物的作用效果遠(yuǎn)比鐵、鎂、鈷等金屬衍生 物強(qiáng)，對慢性蕁麻疹、慢性濕疹、支氣管哮喘及凍瘡等變態(tài)反應(yīng)都有明顯功效。葉綠素銅還 具有抑制揮發(fā)性硫化物、保護(hù)胃壁和抗胃蛋白酶的作用，對治療口臭、白細(xì)胞減少癥、急慢 性肝炎及肝腫大、肝硬化等疾病療效顯著。葉綠素鋅鈉在醫(yī)用上主要用于治療慢性骨髓炎、 慢性潰瘍、皮膚創(chuàng)傷、燙傷、白血球減少癥和輔助治療缺鋅癥。葉綠酸鐵鈉在醫(yī)藥上可用作 鐵強(qiáng)化劑，目前國內(nèi)外藥理研究表明葉綠酸鐵鈉還具有抗菌、抗病毒、抗過敏及增強(qiáng)組織再 生的作用，是一種良好的造血細(xì)胞復(fù)合劑，對各種原因引起的白細(xì)胞減少癥及各種貧血有 治療作用。鈷葉綠酸鈉具有抗癌、抗過敏、抗毒素作用，臨床上用作放療、化療病人抑制白細(xì) 胞下降的藥物。但是，遺憾的是，上述的葉綠素活性藥物均為復(fù)雜的葉綠素混合物，而對其 中最主要的活性單一組分研究仍是一片空白。因此，葉綠素的深開發(fā)有望成為一個(gè)全新的 醫(yī)藥和保健品大家族。
[0004] 目前上市的抗?jié)冎委熕幬镏饕峭ㄟ^控制胃酸分泌、殺滅幽門螺旋桿菌和保護(hù) 胃黏膜3個(gè)方面來實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)有控制胃酸和保護(hù)胃黏膜的藥物不足之處主要是治標(biāo)不治 本，易復(fù)發(fā)、難以痊愈，而我國目前臨床治療胃潰瘍藥物大部分是從國外進(jìn)口或仿制品，很 少有自主研發(fā)的創(chuàng)新的抗胃潰瘍新藥。
[0005] 我國是肝病大國，近年來病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷和肝癌 等肝病已越來越成為當(dāng)今威脅人類生存健康的主要疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)，從蠶沙中提取物 制成的葉綠素銅鈉鹽，有很好的保肝護(hù)肝作用，但其成分復(fù)雜，穩(wěn)定性差等缺點(diǎn)大大限制了 其在該領(lǐng)域的應(yīng)用。從葉綠素衍生物中研發(fā)結(jié)構(gòu)明確、活性明顯、單一穩(wěn)定的化合物成為當(dāng) 前本領(lǐng)域的重點(diǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明是一種葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡(luò)合物合成制備方法及 其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗胃潰瘍及保肝升白作用的結(jié)構(gòu)明 確、生理活性顯著的二氫卟吩e6衍生物金屬絡(luò)合物及其合成方法。
[0007] 本發(fā)明人以蠶沙葉綠素為起始原料，經(jīng)過酸堿降解、提取、合成、分離純化最終得到葉 綠素穩(wěn)定降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物金屬絡(luò)合物單體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I :

【權(quán)利要求】
1. 一種葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6衍生物的金屬絡(luò)合物，其特征在于，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式 I所示：
其中，M 為二價(jià)金屬離子 Cu2+、Zn2+、Fe2+、Mn2+、Ni 2+、Co2+ 或 Pd2+ ; 所述的&為H或取代或未取代的Cm直鏈或支鏈烷烴基，優(yōu)選未取代的(V4直鏈烷基 CH3、CH2CH3、CH2CH2CH 3 或 n-C4H9 ; 所述的R2為取代或未取代的Cm直鏈或支鏈烷烴基，優(yōu)選未取代的(V4直鏈烷基CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3 或 n-C4H9。
2. 如權(quán)利要求1所述的二氫卟吩e6衍生物金屬絡(luò)合物包括如下所述的任何一種化合 物： 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩鋅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩銅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-甲氧酰甲基-17-甲氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩亞鐵絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩鋅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩銅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-乙氧酰甲基-17-乙氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩亞鐵絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丙氧酰甲基-17-丙氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩銅絡(luò)合物； 2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-丁氧酰甲基-17-丁氧酰乙 基-17, 18-二氫卟吩鋅絡(luò)合物。
3. -種如權(quán)利要求1所述的如式I所示的化合物的制備方法，以葉綠素降解產(chǎn)物二氫 卟吩e6為原料，包括酯化和絡(luò)合步驟，其中： (a)酯化：葉綠素降解產(chǎn)物二氫卟吩e6經(jīng)純化后，在濃硫酸催化作用下與醇進(jìn)行酯化 反應(yīng)，得到2, 7, 12, 18-四甲基_3_乙稀基_8_乙基-13-竣基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氫卟吩(化合物II)，其中各取代基的定義均同權(quán)利要求1所述；與二氫卟吩 e6酯化反應(yīng)的醇為常溫下為液態(tài)的(V6的低級醇，優(yōu)選為甲醇、乙醇、丙醇或丁醇； II
其特征在于，（b)絡(luò)合：化合物II經(jīng)純化后在溶劑中，再與金屬鹽在N2保護(hù)下，攪拌 反應(yīng)生成2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙基-17-取代丙 基-17, 18-二氫卟吩金屬絡(luò)合物。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑即溶解化合物II和金屬鹽的 有機(jī)溶劑為常見低沸點(diǎn)單一有機(jī)溶劑或混合溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙酮和/或二氯甲烷， 更優(yōu)選二氯甲烷與甲醇的混合溶劑；所述溶劑采用二氯甲烷與甲醇的混合溶劑時(shí)，兩者的 體積比優(yōu)選1:廣10,更優(yōu)選1:2飛。
5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，與化合物H絡(luò)合反應(yīng)的金屬鹽為常規(guī)二 價(jià)金屬鹽供鋅劑、供銅劑或供亞鐵劑；優(yōu)選乙酸鋅、硝酸鋅或氯化鋅為供鋅劑，更優(yōu)選乙酸 鋅；優(yōu)選乙酸銅、硫酸銅或氯化銅為供銅劑，更優(yōu)選乙酸銅；優(yōu)選氯化亞鐵、硫酸亞鐵、磷酸 亞鐵為供亞鐵劑，更優(yōu)選氯化亞鐵。
6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述絡(luò)合步驟中所述溶劑與化合物Ii 的體積質(zhì)量比優(yōu)選10~200 ml/g，更優(yōu)選50~100 ml/g ;化合物II與金屬鹽的摩爾比優(yōu)選 1:1~6,更優(yōu)選1:2~5 ;攪拌反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0. 5~16h，更優(yōu)選l~10h ;反應(yīng)溫度優(yōu)選(T80 °C， 更優(yōu)選2(T60° C。
7. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的原料即葉綠素降解產(chǎn)物二氫 卟吩e6和化合物II即2, 7, 12, 18-四甲基-3-乙烯基-8-乙基-13-羧基-15-取代乙 基-17-取代丙基-17, 18-二氫卟吩的純化均采用硅膠柱色譜分離，展開劑為常規(guī)溶劑，優(yōu) 選二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚（60-90)中的一種或 多種且其中含總體積29T0. 5%的甲酸，優(yōu)選1. 29T0. 8%甲酸。
8. 如權(quán)利要求1所述的二氫卟吩e6衍生物的金屬絡(luò)合物在制備抗胃潰瘍和預(yù)防與治 療急性肝損傷以及白細(xì)胞減少癥的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P1/16GK104277046SQ201410517624
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】沈鳳明, 余建鑫, 吳一書 申請人:海寧鳳鳴葉綠素有限公司