異磷酰胺芥及其類似物的合成和制劑的制作方法
【專利摘要】本文公開了式(E)的化合物的制劑及其制備方法：其中X和Y獨立地代表離去基團；和A+是銨陽離子。
【專利說明】異磷酰胺芥及其類似物的合成和制劑
[0001] 本分案申請是基于申請?zhí)枮?00980133758. X，申請日為2009年7月30日，發(fā)明名 稱為"異磷酰胺芥及其類似物的合成和制劑"的原始中國專利申請的分案申請。
[0002] 與相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請要求2008年7月31日提交的U.S.臨時申請序列號61/137, 538的優(yōu)先權(quán)， 將其以整體通過參考引入本文。

【背景技術(shù)】
[0004] 對第一次世界大戰(zhàn)中芥子氣殺死的士兵的尸檢表明，硫芥子對快速分裂的細胞具 有不成比例的作用，提示硫芥子氣化合物具有抗腫瘤效果。的確，早期的研究者們試圖通過 直接向腫瘤中注射硫芥子來治療癌癥。硫芥子氣化合物異常大的毒性限制了這種研究，經(jīng) 研究氮芥類似物例如氮芥是毒性較小的替代品。
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 式（E)的化合物的口服制劑：
其中該制劑包含潤滑劑、稀釋劑、崩解劑和所述化合物，其中 X和Y獨立地代表離去基團；和 A+是銨陽離子，和 其中潤滑劑、稀釋劑和崩解劑中的兩種或更多種可以是單個組分。
2. 權(quán)利要求1的口服制劑，其中式（E)的化合物如下式所述：
3. 權(quán)利要求1或2任一項的口服制劑，其中該制劑包含占該制劑重量0. 25-5%的潤滑 齊[J，至多98 %的稀釋劑和至多90 %的崩解劑。
4. 權(quán)利要求3的口服制劑，其中潤滑劑包含脂肪酸的鹽，例如硬脂酸鎂。
5. 權(quán)利要求3-4任一項的口服制劑，其中該制劑包含至少一種如所示量（占該制劑的 重量比）的下列稀釋劑：
6. 權(quán)利要求3-4任一項的口服制劑，其中所述稀釋劑包含碳水化合物，例如微晶纖維 素。
7. 權(quán)利要求6的口服制劑，其中該制劑包含80-98%的微晶纖維素。
8. 權(quán)利要求7的口服制劑，其中該制劑包含約91 %的微晶纖維素。
9. 權(quán)利要求1的口服制劑，其中該制劑包含0. 25-1. 0%的硬脂酸鎂和約91%的微晶纖 維素。
10. 權(quán)利要求3-9任一項的口服制劑，其中該制劑包含至少一種如所示量（占該制劑的 重量比）的下列崩解劑：
11. 權(quán)利要求3-9任一項的口服制劑，其中所述崩解劑包含水溶性聚合物，例如羧甲基 纖維素鈉。
12. 權(quán)利要求11的口服制劑，其中該制劑包含至多15%的羧甲基纖維素鈉。
13. 權(quán)利要求12的口服制劑，其中該制劑包含0. 5-2. 0%的羧甲基纖維素鈉。
14. 權(quán)利要求2-13任一項的口服制劑，其中所述崩解劑是干燥劑。
15. 權(quán)利要求3的口服制劑，其中該制劑包含如所示量（占該制劑的重量比）的下列物 質(zhì)： 硬脂酸鎂 0.25-1.0%， 微晶纖維素 約91%，和 羧甲基纖維素鈉0.5-2. 0%。
16. 權(quán)利要求3-15任一項的口服制劑，其中該制劑還包含如所示量（占該制劑的重量 比）的選自以下的其他載體： 粘合劑 3-90 %和 壓片填充劑至多98%。
17. 權(quán)利要求3-16任一項的口服制劑，其還包含第二稀釋劑、第二崩解劑和第二潤滑 劑。
18. 權(quán)利要求11的口服制劑，其中所述稀釋劑和崩解劑都是微晶纖維素。
19. 一種制備式（B)的化合物的方法：
其中當價位和穩(wěn)定性允許時， X1每次出現(xiàn)時獨立地選自Cl、I和Br, R1是任選被一個或多個選自鹵素、-R 2、_〇R2和-NR 22的取代基取代的芐基，其中R2每次 出現(xiàn)時獨立地選自H和低級烷基。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中縮合條件包括胺堿。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中該胺堿是三乙胺。
22. 權(quán)利要求19-21任一項的方法，其中式（A)的化合物是P(O)Cl 3。
23. 權(quán)利要求19-22任一項的方法，其中R 1是未取代的芐基。
24. 權(quán)利要求19-23任一項的方法，其中所述縮合條件包括疏質(zhì)子性有機溶劑。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中該有機溶劑包含乙腈。
26. 權(quán)利要求19-25任一項的方法，其中所述縮合條件包括約等摩爾量的式（A)的化合 物和取代試劑R1-OfL
27. 權(quán)利要求19-26任一項的方法，其中縮合條件包括保持溫度在-35至-25°C之間。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中縮合條件包括保持溫度為約-30°C。
29. -種制備式（C)的化合物的方法：
其中當價位和穩(wěn)定性允許時， X和Y獨立地代表離去基團，所述離去基團可以相同或不同；和 R1是任選被一個或多個選自鹵素、-R 2、_〇R2和-NR 22的取代基取代的芐基，其中R2每次 出現(xiàn)時獨立地選自H和低級烷基。
30.權(quán)利要求29的方法，其中縮合條件包括約等摩爾量的胺XCH 2CH2NH#P YCH 2CH2NH2 或其鹽。
31. 權(quán)利要求29的方法，其中縮合條件包括相對于每式⑶的化合物量為約2倍量的 胺或其鹽。
32. 權(quán)利要求29的方法，其中縮合條件包括向式（B)的化合物中連續(xù)加入胺XCH2CH2NH 2 和 YCH2CH2NH2*其鹽。
33. 權(quán)利要求29的方法，其中X和Y都是鹵素。
34. 權(quán)利要求33的方法，其中X和Y都是Cl。
35. 權(quán)利要求29的方法，其中縮合條件包括胺堿。
36. 權(quán)利要求35的方法，其中該胺堿是三乙胺。
37. -種制備式（C)的化合物的方法：
包括 a. 在縮合條件下用醇R1-OH處理式（A)的化合物：
b. 在縮合條件下用胺XCH2CH2NHjP YCH2CH2NH2或其鹽處理式（B)的化合物，其中每次 出現(xiàn)獨立地且當價位和穩(wěn)定性允許時， X和Y獨立地代表離去基團； X1每次出現(xiàn)時獨立地選自Cl、I和Br, R1是任選被一個或多個選自鹵素、-R 2、-〇R2和-NR 22的取代基取代的芐基，其中R2每次 出現(xiàn)時選自H和低級烷基。
38. 權(quán)利要求29的方法，其中縮合條件包括保持溫度在-35至-25°C之間。
39. 權(quán)利要求38的方法，其中縮合條件包括保持溫度為約-30°C。
40. -種制備式（D)的化合物的方法：
其中當價位和穩(wěn)定性允許時， X和Y獨立地代表離去基團；和 R1是任選被一個或多個選自鹵素、-R 2、_〇R2和-NR 22的取代基取代的芐基，其中R2每次 出現(xiàn)時選自H和低級烷基。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中X和Y都是鹵素。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中X和Y都是Cl。
43. 權(quán)利要求40的方法，其中R 1是未取代的芐基。
44. 權(quán)利要求40的方法，其中氫解條件包括氫氣和氫解催化劑。
45. 權(quán)利要求44的方法，其中氫解催化劑包括PcL
46. 權(quán)利要求44的方法，其中氫解催化劑包括Pd/碳。
47. 權(quán)利要求40的方法，其中還原條件包括大于Iatm的氫氣壓。
48. 權(quán)利要求47的方法，其中該氣壓是小于或等于50psi。
49. 一種制備式（E)的化合物的方法：
其中當價位和穩(wěn)定性允許時， X和Y獨立地代表離去基團；和 A+代表銨陽離子。
50. 權(quán)利要求49的方法，其中A+代表BH+，B是選自堿性氨基酸、吡啶、N，N-二甲基氨 基吡啶、二氮雜二環(huán)壬烷、二氮雜二環(huán)十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二異丙基 乙胺、單_，二-或三-(2-羥乙基）胺、2-羥基-叔丁胺、三（羥甲基）甲胺、N，N-二甲 基-N-(2-羥乙基）胺、三-(2-羥乙基）胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的胺。 51?權(quán)利要求50的方法，其中B是三（羥甲基）甲胺。
52. 權(quán)利要求51的方法，其中成鹽條件包括將約等摩爾量的三（羥甲基）氨基甲烷和 式（D)的化合物結(jié)合。
53. 權(quán)利要求49的方法，其中成鹽條件包括N，N-二甲基甲酰胺。
54. 權(quán)利要求1-18任一項的口服制劑在制備治療特征在于細胞異常生長和/或分化的 疾病的藥物中的應(yīng)用。
55. 式（E)的化合物在制備用于治療特征為細胞異常生長和/或分化的疾病的口服給 藥的藥物中的應(yīng)用： 其中 X和Y獨立地代表離去基團；和 A+是銨陽離子，該藥物包含：潤滑劑、稀釋劑、崩解劑和該化合物， 其中潤滑劑、稀釋劑和崩解劑中的兩種或更多種可以是單個組分。
【文檔編號】A61K31/664GK104490900SQ201410524066
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2008年7月31日
【發(fā)明者】F·W·瓦利高拉, J·C·小阿梅迪奧 申請人:Zio醫(yī)藥腫瘤學(xué)公司