地榆或其提取物抗病毒新用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了地榆或其提取物在制備抗乳頭狀瘤病毒藥物中的新用途。本發(fā)明提供的地榆及其制劑用于預(yù)防或治療病毒性皮膚疾病，例如尖銳濕疣等，能在較短使用時(shí)間內(nèi)獲得較好治療效果，并安全無毒副作用，為臨床用藥提供了新的選擇。
【專利說明】地榆或其提取物抗病毒新用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及地榆或其提取物在制備抗病毒的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 病毒性皮膚病是由病毒感染所致。當(dāng)病毒侵入機(jī)體后，對神經(jīng)組織和皮膚組織有 較強(qiáng)的親合力，親神經(jīng)者可引起帶狀皰疹等，親皮膚者則形成疣癥。疣是病毒引起的良性贅 生物。尋常疣、扁平疣、尖銳濕疣為人乳頭瘤病毒（HPV)所致。人乳頭瘤病毒（HPV)是一種 屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上 皮增殖。表現(xiàn)為尋常疣、生殖器疣（尖銳濕疣）等癥狀。隨著性病中尖銳濕疣的發(fā)病率急 速上升和宮頸癌、肛門癌等的增多，人乳頭瘤病毒感染越來越引起人們的關(guān)注。
[0003] 目前病毒性皮膚病主要的治療手段包括（1)外科治療，例如激光、微波、冷凍、電 灼、手術(shù)切除（婦科的LEEP刀等）、光動力療法等；（2)藥物治療，例如施用0. 5%足葉草脂 毒素 ΕΓ，5%咪喹莫特，50%三氯醋酸、氟尿啼陡軟膏，Veregen(PolyphenonE,茶多酚15% 軟膏）等藥物。
[0004] 外科手術(shù)治療的缺點(diǎn)是使患者很不愉快，還可能導(dǎo)致進(jìn)一步感染。采用足葉草脂 等藥物治療對用藥部位易造成腐蝕性，需要保護(hù)好周圍正常組織，否則易形成周圍正常組 織的種植，不適合粘膜疣的應(yīng)用。生殖器疣不好辨認(rèn)的，不宜患者自行用藥，因而其使用不 方便，具有一定局限性。采用咪喹莫特霜外用，優(yōu)點(diǎn)是腐蝕性不大，可方便患者自行用藥，缺 點(diǎn)是，需要至少4到16周的用藥，太費(fèi)時(shí)間，且有一定刺激性，可出現(xiàn)皮膚的淺糜爛面，對于 大的撫體不適合單獨(dú)使用此藥物治療。Veregen(PolyphenonE,茶多酚15%軟膏）對外生 殖器及肛周尖銳濕疣的臨床療效較好，復(fù)發(fā)率低且相對安全性好，但是需要每日3次，持續(xù) 使用16周之久才能起到治療效果。因此，影響患者的順應(yīng)性。
[0005] 因此，臨床上迫切需要一種更加安全有效并能減少患者痛苦，提高患者使用藥物 的順應(yīng)性的治療方法，例如提供一種患者可自行用于患病部位，能在較短使用時(shí)間內(nèi)獲得 較好的治療效果，并安全無毒副作用的藥物。
[0006] 地榆為地榆（學(xué)名：Radix Sanguisorbae)為薔薇科地榆屬的植物，具有涼血止 血、解毒斂瘡之功效。目前已有報(bào)道地榆還具有抗炎抗菌、促進(jìn)傷口愈合、鎮(zhèn)吐和升白等多 種藥理活性。國外還有文獻(xiàn)報(bào)道稱，地榆具有抗癌作用[Bastow kF. Bort LD. Fukushrma Y et al.Inhibition of DNA topoisomerases by sanguim H-6,a cytotoxic dimeric ella-gitan-ton from sanguisorba officinalis. Planta Med，1993 ;59 (3) : 240-245. ] 〇
[0007] 然而，至今為止尚未見將地榆藥材或其提取物應(yīng)用于由乳頭狀瘤病毒引起的各種 病毒性皮膚病的相關(guān)報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供地榆或其提取物的新用途。
[0009] 本發(fā)明提供了地榆或其提取物在制備抗乳頭狀瘤病毒的藥物中的用途。
[0010] 進(jìn)一步地，所述乳頭狀瘤病毒是人乳頭狀瘤病毒。
[0011] 更進(jìn)一步地，所述藥物是預(yù)防和/或治療乳頭狀瘤病毒所致皮膚疾病的藥物。 [0012] 其中，所述皮膚疾病為疣癥。
[0013] 優(yōu)選地，所述疣癥為足底疣、尋常疣、扁平疣、疣癥表皮發(fā)育不良或尖銳濕疣。
[0014] 其中，所述地榆藥材為薔薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.和/或長葉 地偷 Sanguisorba officinalis L. var. Iongifolia(Bert. )Yu et Li 的根。
[0015] 其中，所述提取物為水或與水混溶溶劑的提取物。
[0016] 進(jìn)一步地，所述與水混溶溶劑是指能與水以任意比例混合的溶劑，例如甲醇、乙 醇、丙三醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氫呋喃，優(yōu)選為乙醇或丙酮。
[0017] 其中，所述地榆提取物為地榆皂苷、地榆鞣質(zhì)中的一種或兩種的組合。
[0018] 在一具體實(shí)例中，所述地榆提取物是由下述方法制備而成：
[0019] ⑴提?。喝〉赜芩幉姆鬯槌纱址郏邕^20目，用水、乙醇、含水乙醇、丙酮或含 水丙酮提取后，濾過，濃縮，得濃縮液；
[0020] (2)純化：取濃縮液，再經(jīng)常規(guī)分離方法處理后，即得。
[0021] 其中，所述常規(guī)分離方法包括色譜法、蛋白質(zhì)沉淀法、溶劑法或上述方法的結(jié)合。
[0022] 進(jìn)一步地，所述色譜法為吸附色譜，優(yōu)選使用凝膠和/或大孔吸附樹脂。
[0023] 進(jìn)一步地，所述蛋白質(zhì)沉淀法，優(yōu)選采用明膠進(jìn)行沉淀。
[0024] 進(jìn)一步地，所述溶劑法例如是將含濃縮液的水溶液脫脂處理后，再用乙酸乙酯萃 ??；或者可以是將濃縮液溶于乙醇和乙酸乙酯中，加乙醚或石油醚析出沉淀，收集所得沉淀 即得地榆提取物。
[0025] 更進(jìn)一步地，該提取物是由下述方法之一制備而成：
[0026] 方法一：取地榆藥材，以水為溶劑提取，即得地榆提取物；
[0027] 方法二：取地榆藥材，以無水乙醇為溶劑提取，即得地榆提取物；
[0028] 方法三：⑴提?。喝〉赜芩幉姆鬯槌纱址?，例如過20目，用水、乙醇、10 % -90% 的含水乙醇、丙酮或50-90%的含水丙酮提取后，濾過，濃縮，得濃縮液；
[0029] (2)純化：取濃縮液，采用大孔吸附樹脂進(jìn)行吸附除雜，先用水洗脫至無色，再用 10%乙醇洗脫，最后用60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，干燥，即得地榆提取物；或
[0030] 取濃縮液，脫脂后，用乙酸乙酯萃取，即得地榆提取物。
[0031] 優(yōu)選地，所述的含水乙醇的濃度為70wt% ;含水丙酮的濃度為70wt%。
[0032] 其中，所述大孔吸附樹脂為非極性樹脂或低極性樹脂，優(yōu)選DA-201、D-IO1、 LSA-20、HP-10或AB-8型大孔吸附樹脂。
[0033] 以上所述的提取，可以采用現(xiàn)代技術(shù)中大生產(chǎn)上和藥物上可接受的各種提取方法 進(jìn)行提取，如浸漬提取、滲漉提取、回流提取、微波輔助提取、超聲提取、超臨界提取等；提取 液濃縮，可以采用常壓濃縮、也可以采用減壓濃縮等；濃縮液干燥，可以采用熱風(fēng)干燥、真空 減壓干燥、微波（真空）干燥、噴霧干燥等大生產(chǎn)上和藥物上可接受的各種干燥方式。
[0034] 本發(fā)明的又一目的在于提供一種用于預(yù)防和/或治療病毒性皮膚疾病的制劑，其 含有所述地榆藥材或其提取物。地榆藥材或地榆藥材細(xì)粉或其各種提取物，直接制成散劑、 顆粒劑、膠囊劑、片劑、軟膏劑或栓劑等臨床上可接受的制劑；或加入藥學(xué)上可接受的適宜 的載體或輔助性成分（輔料），制成丸劑、顆粒劑、口服液、膠囊劑、片劑、糖漿劑、注射劑、軟 膏劑、栓劑或凝膠劑等臨床上可接受的制劑。所述制劑優(yōu)選為局部外用制劑，例如軟膏劑或 栓劑，更優(yōu)選施用于生殖器或陰道感染部位的軟膏劑或栓劑。這樣可以方便患者自行施用 于患病部位。
[0035] 可以釆用常規(guī)制劑技術(shù)制備含有本發(fā)明所述地榆提取物和藥學(xué)上可接受的賦形 齊U的各種劑型。對于劑型及其所采用的相應(yīng)制劑手段和藥學(xué)上可接受的賦形劑本發(fā)明不作 限制。
[0036] 在一些具體實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是任何制備口服或局部外用 制劑常用的或者常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體，例如：蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、 甲殼胺、殼聚糖、雙岐糖、滑石粉、羧甲基纖維素鈉（CMS-Na)、微晶纖維素（MCC)、微粉硅膠、 〇-環(huán)糊精（〇-^)、0-環(huán)糊精（0-^)、聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮）、羥丙基纖維素、聚乙 二醇（PEG)、肉豆蘧酸異丙脂、丙二醇棕櫚酸硬脂酸酯、油醇、黃原膠、單甘酯、蔗糖酯、凡士 林、白蠟、可可脂、明膠或阿拉伯膠。還可添加染料，例如氧化鐵黃和/或氧化鐵紅，和/或 二氧化鈦，其目的是進(jìn)行配色。上述藥學(xué)上可接受的賦形劑可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合使 用。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，只要能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的，任何藥學(xué)上可接受的輔 料或賦形劑均可用于制備本發(fā)明制劑。
[0037] 本發(fā)明所述局部外用制劑優(yōu)選軟膏劑、油膏、乳霜、栓劑或凝膠劑。更優(yōu)選軟膏劑 和栓劑，優(yōu)選局部用于發(fā)生病變或患病的皮膚或粘膜區(qū)域。
[0038] 制備各種油包水型和/或水包油型軟膏劑的乳化劑可釆用陰離子、陽離子或中性 表面活性劑，例如，堿金屬型皂、金屬型皂類、胺型皂類、磺基化化合物、轉(zhuǎn)化型皂、高級脂肪 醇、羊毛蠟、羊毛脂中的一或多種。
[0039] 制備油膏、乳霜或乳劑可釆用凡士林、天然或合成蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯， 例如單甘油酯、二甘油酯、三甘油酯、石蠟油或植物油、氫化蓖麻油或椰子油、豬油，合成脂 肪例如以辛酸、羊脂酸、月桂酸或硬脂酸為基礎(chǔ)的合成脂肪中的一或多種。
[0040] 為提高穩(wěn)定性，可釆用，例如具有滲透活性的酸或堿溶液，例如，鹽酸、檸檬酸、氫 氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸氫鈉以及緩沖溶液，例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、tris緩沖液或 三乙醇胺以供調(diào)整pH值。還可加入防腐劑，例如苯甲酸甲酯，或苯甲酸丙酯或山梨酸。
[0041] 適用栓劑基質(zhì)可采用，例如可可脂、甘油、明膠或聚乙二醇。
[0042] 適合用于凝膠劑的輔料的例子包括但不限于：褐藻酸鈉、胍爾豆膠、黃原膠、氫氧 化鋁、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素或羧甲基纖維素、磷脂、凡士林、蠟、油基醇或棕櫚硬 脂酸丙二醇酯。
[0043] 本發(fā)明可獲得的有益效果至少包括：
[0044] 1.本發(fā)明提供了地榆藥材的一種新的臨床應(yīng)用價(jià)值，并且原生藥粉即可實(shí)現(xiàn)臨床 療效；
[0045] 2.本發(fā)明提供的地榆及其制劑用于預(yù)防或治療病毒性皮膚疾病，例如尖銳濕疣 等，能在較短使用時(shí)間內(nèi)獲得較好治療效果，并安全無毒副作用；
[0046] 3.本發(fā)明所提供的局部外用制劑，例如軟膏劑、栓劑可供患者自行施用于感染部 位，使用方便、療效確切，患者順應(yīng)性提高。

【具體實(shí)施方式】
[0047] 為使本發(fā)明更加容易理解，下面將結(jié)合實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅 起說明性作用，并不局限于本發(fā)明的應(yīng)用范圍，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn)方法，通常 按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。
[0048] 未特別說明之處，"％"表示重量百分比。本發(fā)明表述藥材粉碎程度所用的單位是 "目"，未特別說明之處，所述"目"采用中國藥典標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格，例如200目就是該物料能通過 1英寸*1英寸內(nèi)有200個(gè)網(wǎng)孔的篩網(wǎng)，200目篩孔尺寸為0. 0750mm。
[0049] 實(shí)施例1地榆原生藥粉及含有地榆原生藥粉的丸劑的制備
[0050] 取地榆藥材1000g，凈制，按常規(guī)方法粉碎成細(xì)粉，過100目篩，混勻，即得地榆原 生藥粉。取地榆原生藥粉，每IOOg粉末用煉蜜大約40g，合坨、制丸，包裝，制成丸劑，規(guī)格為 每丸含原生藥粉0. 7g，即得地榆丸。
[0051] 【用法用量】口服。每天2?3次，每次1?2丸。
[0052] 實(shí)施例2地榆提取物及含有該地榆提取物的軟膏劑的制備
[0053] 取地榆藥材粉碎成粗粉，例如過40目，取地榆藥材粗粉1000g，水煎煮2次，每次 I. 5h，加水第一次10倍量，即10L水，第二次8倍量，即8L水，合并濾液，減壓濃縮，干燥即 得地榆提取物375g。
[0054] 按表1所示的原輔料配比，采用常規(guī)制劑方法制備成軟膏劑。
[0055] 表1含有地榆提取物的軟膏劑的原輔料配比
[0056]

【權(quán)利要求】
1. 地榆或其提取物在制備抗乳頭狀瘤病毒的藥物中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述乳頭狀瘤病毒是人乳頭狀瘤病毒。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述藥物是預(yù)防和/或治療乳頭狀 瘤病毒所致皮膚疾病的藥物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于：所述皮膚疾病為疣癥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于：所述疣癥為足底疣、尋常疣、扁平疣、疣癥 表皮發(fā)育不良或尖銳濕疣。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述提取物為水或與水混溶溶劑的提取 物；所述與水混溶溶劑是指能與水以任意比例混合的溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于：所述與水混溶溶劑選自甲醇、乙醇、丙三 醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氫呋喃。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于：所述提取物由如下方法之一制備： 方法一：取地榆藥材，以水為溶劑提取，即得地榆提取物； 方法二：取地榆藥材，以無水乙醇為溶劑提取，即得地榆提取物； 方法三：（1)提?。喝〉赜芩幉姆鬯槌纱址?，用10% -90 %的含水乙醇提取后，濾過，濃 縮，得濃縮液； (2)純化：取濃縮液，采用大孔吸附樹脂進(jìn)行吸附除雜，先用水洗脫至無色，再用10% 乙醇洗脫，最后用60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，干燥，即得地榆提取物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述的含水乙醇的濃度為70wt%。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于：所述大孔吸附樹脂為非極性樹脂或低極 性樹脂，優(yōu)選DA-201、D-101、LSA-20、HP-10或AB-8型大孔吸附樹脂。
【文檔編號】A61P31/20GK104510809SQ201410524174
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2014年10月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月8日
【發(fā)明者】蘇柘僮, 熊永愛, 鄒俊波 申請人:成都百草和濟(jì)科技有限公司