β-內(nèi)酰胺類抗生素的透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本申請公開了一種含水的藥物組合物，其包含至少一種結(jié)構(gòu)式4所示的化合物，以及該藥物組合物在制備治療人或動物的β-內(nèi)酰胺類抗生素可治療的狀態(tài)的藥物中的用途。本申請還公開了包含該藥物組合物的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)。
【專利說明】β-內(nèi)酰胺類抗生素的透皮給藥系統(tǒng)
[0001] 分案聲明
[0002] 本申請是2006年12月10日提交的申請?zhí)枮?00680056580.Χ、發(fā)明名稱為" β-內(nèi) 酰胺類抗生素的透皮給藥系統(tǒng)"的中國專利申請的分案申請。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及β -內(nèi)酰胺類抗生素及其相關(guān)化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥 的制備及其在治療人或動物的任何β_內(nèi)酰胺類抗生素及其相關(guān)化合物可治療狀態(tài)上的 醫(yī)藥應(yīng)用。尤其是，本發(fā)明可以使內(nèi)酰胺類抗生素及其相關(guān)化合物更快地穿透細菌的 細胞壁和人體皮膚。

【背景技術(shù)】
[0004] 內(nèi)酰胺是一種四元環(huán)酰胺，該環(huán)狀化合物的化學名是氮雜環(huán)丁酮 (Azetidinone)。自從1896年法國醫(yī)學學生Ernest Duchesne最早發(fā)現(xiàn)青霉素，和1929 年Alexander Fleming重新發(fā)現(xiàn)青霉素，以及20世紀30年代后期及40年代初期Florey， Chain, Abraham和Heatley研究出了純化青霉素的方法，十萬種以上的β -內(nèi)酰胺類抗生 素已經(jīng)通過半合成或全合成的方法被制備出來（LA. Mitscher，et al.，Antibiotic and Antimicrobial Drugs，in D.F. Smith, Ed. , Handbook of Stereoisomers !Therapeutic Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press,1989 ；R. B. Morin and M. Gorman Eds. , Chemistry and Biology of Beta-lactam Antibiotics， Volumesl-3， New York， Academic Press，1982; and A. L Demain and N. A. Solomon, Eds. , Antibiotics Containing the Beta-lactam Structure，Vols，land 2,Handbook of experimental Phgarmacology,vol. 67, New York, Springer,1983).
[0005] 在二次世界大戰(zhàn)期間青霉素開始被廣泛應(yīng)用，它成了一個醫(yī)藥奇跡，迅速消滅了 最大的戰(zhàn)時殺手--感染的傷口。青霉素能殺死許多種類的致病細菌。但是，從1943年制 藥公司開始大量生產(chǎn)青霉素后僅僅四年時間，能抵抗青霉素的微生物就開始出現(xiàn)?？股?的耐藥性迅速傳播。根據(jù)美國國家疾病控制和預防中心調(diào)查的數(shù)據(jù)，在1979-1987年期間， 感染大量病人的肺炎球菌（pneumococcus)僅有0.02%對青霉素有耐藥性。僅在7年后，根 據(jù)Robert F.Breiman，M.D.和他的國家疾病控制和預防中心的同事在1994年6月15日發(fā) 表在美國醫(yī)藥學會雜志上的一個報告，肺炎球菌已有6. 6%具有了耐藥性（Richi Lewis，美 國食品藥品管理局主頁）?？股氐哪退幮哉谕聘哚t(yī)療費用、增加疾病的嚴重性及某些感 染性疾病的死亡率。根據(jù)美國國家疾病控制和預防中心的統(tǒng)計，在美國每年有近200萬病 人在醫(yī)院被感染，其中每年約9萬個病人因為感染而死亡。而在1992年，僅僅13, 300個病 人因感染而死亡。導致在醫(yī)院獲得性O(shè)iosptial acquired)感染的細菌有70%以上至少對 一種常用抗生素具有耐藥性。細菌耐藥性的不斷蔓延是由于細菌的進化，但是抗生素的濫 用也加快了細菌的耐藥性產(chǎn)生。因此開發(fā)新的抗生素非常緊迫和具有挑戰(zhàn)性。
[0006] 多種抗生素可以通過靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、口腔給藥、口服和直腸給藥 的方式治療全身性的細菌性疾病?？诜股氐娜秉c在于胃腸道對抗生素的吸收率低。靜 脈注射、皮下注射和肌肉注射不僅帶來疼痛，而且只能由經(jīng)過訓練的人完成注射同時還存 在針傷、感染或其它創(chuàng)傷的風險。一種可以替代的給藥方式就是透皮給藥。透皮給藥有多 個優(yōu)點。這種方法可幫助避免藥物在肝臟及胃腸消化道處的"首過"代謝導致的藥物失活。 它在不需系統(tǒng)藥物暴露的情況下，可將藥物局部傳遞至目的作用位點并達到適當?shù)木植繚?度。Fishman (Fishman ;Robert，美國專利號7, 052, 715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問 題是，為了有效治療遠端位置的疼痛、炎癥或感染，血液循環(huán)中的藥物濃度必須達到很高。 這些濃度往往遠高于假設(shè)藥物能直接靶向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Watts等人 (美國專利號6, 191，143和5, 929, 086)提出了對某些具有特殊結(jié)構(gòu)特點的抗生素可以透皮 給藥（我們注意到所有這些化合物都含有一個正電荷和一個親脂性部分）。但對于大多數(shù) 抗生素，透皮給藥不能傳遞治療有效的藥物濃度。Susan Milosovich等設(shè)計并合成了 4-二 甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽（TSBH)，其具有一親脂性的部分和一個在生理pH下以質(zhì)子化形 式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥（TSBH)透過人體皮膚的速度比藥物（TS)本身快 近 60 倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm. Sci.，82, 227(1993)]。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問題
[0008] 微生物的進化壓力和抗生素的濫用導致微生物的耐藥性，并威脅著抗生素的持續(xù) 有效性?？股啬退幮匝杆俾印Ｔ絹碓蕉嗟娜苏馐芨腥?。接受化療者以及服用藥物來 抑制免疫功能的器官移植接受者被感染的風險更大。病人總體上在老齡化，他們活得更長， 病得更重，死亡更慢，這使得這個問題更加嚴重。因此開發(fā)新型抗生素變得非常緊迫和具有 挑戰(zhàn)性。
[0009] 腦膜炎、腦炎、脊髓炎、膿腫、乳腺炎、前列腺炎治療失敗的主要原因是抗生素不能 和感染部位的致病菌充分接觸。治療失敗的原因是抗生素不能有效穿透血腦屏障、血奶屏 障及其它生物屏障。
[0010] 大多數(shù)抗生素可被多種途徑迅速代謝和失活?？诜股貢r，首過效應(yīng)，即化合物 在肝臟及胃腸道的化學降解，會破壞并使大部分抗生素失活。在注射的情況下，抗生素給藥 會帶來疼痛而且在很多時候為治療慢性病要經(jīng)常到醫(yī)院注射，花費也增加。血液和肝臟也 可在大多數(shù)抗生素到達作用位點之前將其破壞并使其失活。
[0011] 解決方案
[0012] 通過透皮給藥治療局部感染可幫助避免因肝臟和胃腸消化道的"首過"效應(yīng)導致 的藥物失活，因此可在不需系統(tǒng)藥物暴露的情況下將藥物局部傳遞至目的作用位點并達到 適當?shù)木植繚舛取?br> [0013] 本發(fā)明涉及新型帶有正電荷的β -內(nèi)酰胺類抗生素前藥的設(shè)計、合成及其在醫(yī)藥 領(lǐng)域的應(yīng)用。設(shè)計這些β-內(nèi)酰胺類抗生素前藥的原則是：1.前藥必須有一個親脂性部 分和一個在生理pH值時能以質(zhì)子化形式存在的一級胺、二級胺，或三級胺結(jié)構(gòu)（親水性部 分）。2.每個β -內(nèi)酰胺類抗生素的前藥應(yīng)該只能有一個或兩個（最好是一個）在生理pH 時能以質(zhì)子化形式存在的一級、二級或三級胺結(jié)構(gòu)，或單保護的胍基。3. -級胺、二級胺， 三級胺結(jié)構(gòu)，胍基、或單保護的胍基可在該化合物的任意位置。優(yōu)選的設(shè)計方式為化合物的 一端帶正電荷而另一端帶親脂基團。4.羧基、氨基、羥基、胍基和其它親水性基團可以用烷 基、芳基或雜芳基酯基或酰胺基保護，從而提高β_內(nèi)酰胺類抗生素的脂溶性。
[0014] 內(nèi)酰胺類抗生素的一種--氫碘化青霉素 G二乙氨基乙酯（Jensen et al.， Ugeskrift for Laegerll2,1043,1075,1950 ;西班牙專利 206, 653-5 ;英國專利 759, 603) 具有與該新型前藥相同的結(jié)構(gòu)特征并且能快速穿透血奶屏障。令人吃驚的是，竟然沒有人 嘗試過將其透皮給藥。
[0015] 本發(fā)明中的β-內(nèi)酰胺類抗生素的新型前藥具有通式（1) "結(jié)構(gòu)式1"的結(jié)構(gòu)，
[0016]

【權(quán)利要求】
1. 一種含水的藥物組合物，其包含至少一種由結(jié)構(gòu)式1所示的化合物，其中不包括氫 碘化青霉素 G二乙氨基乙酯（3, 3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰）氨基]-4-硫雜-1-氮 雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-羧酸-2-(二乙氨基）乙酯單氫碘酸鹽），
在結(jié)構(gòu)式 1 中，X 代表 0, S 或 NH ;Y 代表 H，OH，OR5, NHCHO, CH2CH2NHC( = NR7)NHR7， OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN，CF3, OCF3, F，Br, I 或 Cl ;
其中，Z 代表 S，0, SO, S02, NH，CHCH3, CHCH2CH3,或 CH2 ;-Xi 代表-H，-0H，-OCH3, -OC2H5，- OC3H7, -CONH2, -CH2OCONH2, -CH2OCOCH3, -OCOCH3, -CH2OCOCH3, -CH2OCH3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11，-C6H13, -Cl, -F，-Br, -1，-HC = CHCH3, -HC = CH2, -CH2OCH3, -S(CH2)n-NHR7,




或炔基，芳基或雜芳基，CO-W，或W ;R6代表H，F(xiàn)，Cl，Br，I，Na+，K+，COR5，任一含有1-12個碳原 子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或雜芳基，C0-W，或者W ;R7代表H，CH3, C2H5, CF3, COCH3, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, COR6, COR5, C〇-ff, ^ W ；R8 H, CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2NR6R7, CH(NHR7) CH2CONH2, C3H7, C4H9, C5H11, CONH2, CH2CONH2, CH2OCONH2, C(CH3)2COOR6, CH(CH3)COOR6, CH2COOR6, COR6, COR5, CO-W，或 W ;X 代表 0, S，NH，或者 CH2 ;X2 代表 H，CH3, CH2 (CH2)nOR8, Cl, F，Br, I，NO2, CN，CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5，⑶NH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2 (CH2)nSO3R5,1-8 個碳 原子的烷基，1-8個碳原子的烷硫基，1-8個碳原子的烷基胺，或1-8個碳原子的烷氧基；X3代表 H，CH3, CH2(CH2)nOR8, Cl, F，Br, I，NO2, CN，CF3, OCF3, NH2, CH3, C2H5, CONH2, CH2OCONH2, CH2COOR5, CH2(CH2)nN(CH3)2, CH2(CH2)nSO3R5,1-8 個碳原子的烷基，1-8 個碳原子的烷硫基， 1-8個碳原子的烷基胺，或1-8個碳原子的烷氧基；X4代表N，CH，或CY1 ;X5代表CH2, CHY1, S， 0,或 NH J1 代表 H，0H，0W，0C0W，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, N02, CN，CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHr6, CH2CONH2, F，Br, I 或 Cl ;Y2代表 H，0H，0W，0C0W，CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, N02, CN，CF3, OCF3, CH2 (CH2) nNR5R6, CH2 (CH2) n0R6, CH (CONH2) NHR6, CH2CONH2, F，Br, I 或 Cl ;Y3 代表 H，0H，0W， OCOff, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2(CH2)nNR5R6, CH2 (CH2) n0R6, CH (CONH2) NHR6, CH2CONH2, F, Br, I ^ Cl ；Y4 H, OH, Off, OCOff, OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN, CF3, OCF3, CH2 (CH2)nNR5R6, CH2 (CH2)n0R6, CH(CONH2) NHR6, CH2CONH2, F，Br, I 或 Cl ;AA 代表任何氨基酸；n = 0,1,2, 3,4, 5,6,……； Rs-代表
5



R6OOCCH(NHr7) (CH2)nCONH-, R6OOCCH(NHr7) (CH2)nSCONH-, Cf3SCH2CONH-, CF3CH2CONH-, Chf2SCH2CONH-, Ch2FSCH2CONH-, NH2C0CHFSCH2C0NH-，R7NHCH (COOW) CH2SCH2CONh-, Cnch2SCH2CONH-, CH3(CH2)nCONH-, R7N = C(NR7)CH2CH2S-, R7N = C(NHR7)NHCO-, CH3C(Cl) =CHCH2SCH2C0NH-, (CH3)2C(OR6)-, CNCH2CONh-, CNCH2CH2S-, R7N = C(NR7)CH2CH2S-, CH2 = CHCH2SCH2C0NH-, CH3CH(OH)-, CH3CH(OR8)-, CH3CH(Y1)-, (CH3)2CH-, CH3CH2-, CH3(CH2)nCH =01(012)111(：0順-，其中11或111 = 0，1，2,3,4,5,6...... ;X3 代表 H，N3, S03W，F(xiàn)，Cl, Br, I，0H， OCH3, OC2H5, CH3, C2H5, COOW，OW，或 W ;X4 代表 N，CH，或 CY1 ;X5 代表 CH2, S，0,或 NH ;R5 代表 H，-CONH2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2OR6, Cl, F，Br, I，任一含有 1-12 個碳原子 的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或雜芳基，C0-W，或W ;R6代表H，F(xiàn)，Cl, Br, I，2-氧-1-咪 唑烷基，任一含有1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基（苯基、5-茚滿基、2， 3-二氫-IH-茚-5-基等）或雜芳基（4-羥基-1，5-萘啶-3-基等）；R7代表H，F(xiàn)，Cl，Br，I， CH3NHC0CH2CH (NHR8) C0, R5N = C (NHR6) NHC0-，COCH3, COR6, PO (OR5) OR6,任一含有 1-12 個碳原 子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或雜芳基，C0-W，或W ;R8代表H，F(xiàn)，Cl, Br, I，CH3, C2H5, CF3, CH2CH2F, CH2CH2Cl, CH2CH2Br, CH2CH2I, CH2CHF2, CH2CF3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, C3H7, C4H9, C5H11, COR6, CONH2, CH2OCONH2, PO (OR5) OR6, C (CH3) 2C00R6, CH(CH3) COOR6, CH2COOR6, C〇-ff, ^ WY1 代表 H，OH，OW，OCOW，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, SO3R6, CH2COOr8OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN， CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, COOR5, F, Br, I 或 Cl ;Y2 代表 HOH，OW，OCOW，CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCOCH3, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, CN， CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2 (CH2) nNR5R6, CH2 (CH2) n0R6, CH (CONH2) NHR6, SO3R6, COOR5, F, I 或 Cl ;Y3 代表 H，OH，OWOCOW，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2CN, CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, SO3R6, COOR5, F，&，I 或 Cl ;Y4 代表 H，OH，OW，OCOW，OCOCH3, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2COOR8, OCH3, OC2H5, CH3SO3, NO2, NR8COR5, SO2NR5R8, COR5, SR5, CN, CF3, OCF3, CH = CHCONHCH2COOff, CH2(CH2)nNR5R6, CH2(CH2)nOR6, CH(CONH2)NHR6, SO3R6, COOR5, F, Br, I ^ Cl ；-ff 1~12 個碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或雜芳基，或以下結(jié)構(gòu)的一個：
其中，R1代表H，任一含有1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或雜芳基； R2代表H，任一含有1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或雜芳基；R3代表 H，任一含有1-12個碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或芳基及雜芳基；R代表支鏈或直 鏈，_ (CH2)n-，芳基或雜芳基，n = 0，l，2, 3,4, 5,6, 7,8……;Rs 和 Y 放在一起代表 R6OCH2C (R5) =;a^代表cr，，r，r，Acer，檸檬酸根或其它負離子；所有雙鍵可以為順式或反式；所有 的 R，R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, -(CH2)n-或-(CH2)m-基團可以是支鏈或直鏈，可包括 C、H、 0、S或N原子，可包括單鍵、雙鍵和三鍵，任一 CH2可以被0、S或NH取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物用于制備治療人或動物的￠-內(nèi)酰胺類抗生素可治療的 狀態(tài)的藥物的用途。
3. 如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的￠-內(nèi)酰胺類抗生素可治療的狀態(tài)選自：感 染、 急性的呼吸窘迫、肺炎、腦膜炎、感染性休克、敗血病、中耳炎、鼻竇炎、流行性腦脊髓 膜炎、腦膿腫、腦膜炎球菌和肺炎球菌敗血病、鏈狀球菌心內(nèi)膜炎、盆腔炎、淋病、梅毒、萊姆 病、氣性壞疽、破傷風、敗血病、以及心內(nèi)膜炎。
4. 如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的感染選自：皮膚及軟組織感染、上下呼吸道感 染、胃腸道感染、腦部感染、乳腺感染、前列腺感染、尿路感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腹內(nèi)感染、膽 道感染、生殖區(qū)感染以及其它感染。
5. 如權(quán)利要求2至4中的任一項所述的用途，其中所述藥物是通過透皮給藥方式進行 治療。
6. 如權(quán)利要求2至4中的任一項所述的用途，其中所述藥物是適合于透皮給藥的溶液、 噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠劑。
7. 透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其含有如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，并可用于治療人或動 物的任何￠-內(nèi)酰胺類抗生素可治療的狀態(tài)。
8. 如權(quán)利要求7所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片， 其含有一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護層。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于含有一活性物質(zhì)儲庫，其含 有一可滲透的面向皮膚的底部。
10. 如權(quán)利要求7或8所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于可通過控制釋放速度，該 系統(tǒng)可使3 _內(nèi)酰胺類抗生素穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少3 _內(nèi)酰胺類 抗生素的副作用。
11. 如權(quán)利要求9所述的透皮治療應(yīng)用系統(tǒng)，其特征在于可通過控制釋放速度，該系統(tǒng) 可使3-內(nèi)酰胺類抗生素穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少3-內(nèi)酰胺類抗生 素的副作用。
【文檔編號】A61P27/16GK104324028SQ201410527660
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2006年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2006年12月10日
【發(fā)明者】于崇曦 申請人:于崇曦