一種治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用，該組合物由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括金花茶黃酮苷B或其衍生物。本發(fā)明提供了金花茶黃酮苷B及其衍生物用于制備抗繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，該藥能使患者的血小板數(shù)升回到正常水平，為臨床上帶來了新的治療該病的候選藥物。
【專利說明】一種治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物組合物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于皮膚病醫(yī)藥【技術領域】，具體而言，涉及一種治療繼發(fā)性血小板減少性 紫癜的藥物組合物及其應用。

【背景技術】
[0002] 繼發(fā)性血小板減少性紫癒（Sequenced Thrombocytopenic Purpura，STP)是由于 感染某些藥物（苯、鉛、保泰松、有機砷、消炎痛、抗腫瘤化療藥等），x-射線，Y射線等引起 的血小板減少性出血性疾病，其發(fā)病機理是由于自身抗體或同種抗體與血小板上的抗原相 結合，通過免疫機制引起的血小板破壞增加所致。繼發(fā)性血小板減少性紫癜是臨床上較為 常見的血小板減少導致的出血性疾病。
[0003] 目前，國內外對繼發(fā)性血小板減少性紫癜的治療主要采用糖皮質激素、免疫抑制 等西藥，但存在許多問題：（1)需要長期反復給藥，副作用相當大，造成消化系統(tǒng)和心血管 系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至誘發(fā)和加重感染。（2)臨床上用于治療血小板減少性紫癜的強的松類藥物 易引起類柯興氏綜合癥、女性男性化、高血壓、削弱肌體抵抗力等副作用；免疫抑制劑環(huán)磷 酰胺類藥物可抑制骨髓的造血功能；達那唑（Danazol)類藥物有對肝功能造成損害的副作 用。（3)療效不好，有25%以上的患者病情得不到控制。
[0004] 金花茶（Camellia chrysantha(Hu)Tuyama)系山茶科（Theaceae)山茶屬 (Camellia Linn.)金花茶組（Section chrysantha Chang)植物，主要分布于廣西邑寧 縣。金花茶不僅有較高的觀賞價值，而且具有一定的藥用價值和營養(yǎng)價值，是傳統(tǒng)的壯 族民間用藥。金花茶葉主要用于咽喉炎、痢疾、腎炎、水腫、尿路感染、黃疸性肝炎、肝硬 化腹水、高血壓、預防腫瘤等；花主要用于便血、月經(jīng)不調等。CN103951723A公開了一種 從金花茶葉中分離的化合物金花茶黃酮苷B，其是將金花茶葉的水提取物依次通過硅膠 柱色譜和S印hade X?LH-20柱色譜分離得到單體化合物，經(jīng)現(xiàn)代光譜技術分析確定了該 化合物的化學結構，其化學名為：山奈酚3-0-β -D-葡萄糖基（1 - 3) [ a -L-鼠李糖基 (1 - 6)]-(2-0-Ε-對香豆?；?β-D-葡萄糖苷），在常溫下為黃色結晶，熔點為213? 215°C，并披露了該化合物可用于抗過敏性哮喘。
[0005] 通過檢索國內外文獻，尚沒有發(fā)現(xiàn)金花茶黃酮苷B具有治療繼發(fā)性血小板減少性 紫癜的生物活性的文獻報道。


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明人的目的在于通過對天然藥物進行研究，提供一種治療繼發(fā)性血小板減少 性紫癜的藥物。該治療藥物以金花茶黃酮苷B或其衍生物為活性成分，可顯著地提升血小 板數(shù)量，適用于治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜。 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量動物試驗研究和不懈探索，最終獲得了如下 技術方案： 一種治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和輔料制 備而成，所述的活性成分包括金花茶黃酮苷B或其衍生物。
[0007] 需要說明的是，金花茶黃酮苷B的化學名為：山奈酚3-〇-i3_D-葡萄糖基（1 - 3) [a -L-鼠李糖基（1 - 6) ] - (2-0-E-對香豆?；?β -D-葡萄糖苷）。金花茶黃酮苷B的衍 生物是指本領域技術人員在該化學結構的基礎上進行的修飾，比如增加取代基、取代基的 替換，等等。
[0008] 另外，金花茶黃酮苷B可以按照如下方案制備而成：（1)將金花茶葉以蒸餾水加熱 回流提取2-3次，每次2小時，其中料液比為Ig: 2?5ml，提取溫度為95?105°C，提取液 濃縮成浸膏，得金花茶葉水提物；（2)硅膠柱色譜分離步驟（1)所得的金花茶葉水提物，以 體積比為65:35:10的氯仿：甲醇：水為洗脫液洗脫，收集0. 3?0. 7柱床體積的洗脫流分 備用；（3)步驟（2)所得的流分經(jīng)硅膠柱色譜分離，以體積比為5:4:1的氯仿：甲醇：水為 洗脫液洗脫，將收集到的各流分以體積比為1:1:3的甲醇：乙腈：水為展開劑經(jīng)薄層層析 鋁箔反相硅膠板展開，流分點樣展開后以顯黃色的斑點為主斑點，主斑點Rf值為0. 5的流 分合并、備用；（4)步驟（3)所獲得的流分經(jīng)S印hadex LH-20柱色譜分離，以體積比為1:1、 1:0甲醇：水為洗脫液依次洗脫，將收集到的各流分以體積比為1:1:3的甲醇：乙腈：水 為展開劑經(jīng)薄層層析鋁箔反相硅膠板展開，流分點樣展開后以Rf值為0.5的單一斑點的 流分為終產(chǎn)品。
[0009] 本發(fā)明所述的藥物組合物可以是本領域常用的口服劑型，如膠囊（硬膠囊、軟膠 囊）、片劑（普通片、緩釋片、糖衣片，薄膜衣片）、丸劑（微丸、滴丸）、顆粒劑等。另外，本發(fā) 明的藥物可以單獨直接使用，也可以與其它藥物組成復方使用，還可以使用不同的藥用輔 料，制成多種固體制劑或液體制劑。本發(fā)明的藥物及其組合物以單位體重服用量的形式使 用，可以口服或其它形式給藥，根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體重、所治療疾病的類型和嚴重 程度等不同進行一次或多次使用。
[0010] 本發(fā)明人采用注射阿糖胞苷造成小鼠血小板數(shù)降低的模型，從而研究了金花茶黃 酮苷B對繼發(fā)性血小板減少性紫癜小鼠模型血小板的作用。實驗研究結果表明，金花茶黃 酮苷B能使小鼠模型的血小板數(shù)升回到正常水平，證明該化合物作為活性成分可有效治療 繼發(fā)性血小板減少性紫癜。因此，本發(fā)明還提供一種制藥用途，即：金花茶黃酮苷B或其衍 生物在制備抗繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物中的應用。
[0011] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了金花茶黃酮苷B及其衍生物用于制備抗繼發(fā)性血 小板減少性紫癜的藥物，為臨床上帶來了新的治療該病的候選藥物，并且金花茶黃酮苷B 來源豐富，因此節(jié)省了治療費用，減輕了患者經(jīng)濟負擔，有較大的臨床應用價值。另外，采用 金花茶黃酮苷B制備的藥物制劑，輕癥者可單獨使用，重癥者可與其他止血藥物配合使用， 可大大減少藥物使用量和頻率，并可顯著的緩解或消除其他并發(fā)癥。
[0012]

【具體實施方式】
[0013] 以下是本發(fā)明藥物組合物的制備實施例和效果試驗例，這些實施例的描述是為便 于該【技術領域】的普通技術人員能理解和應用本發(fā)明。熟悉本領域技術的人員顯然可以容易 地對這些實施例做出各種修改，并把在此說明的一般原理應用到其他實施例中而不必經(jīng)過 創(chuàng)造性的勞動。因此，本發(fā)明的保護范圍不限于這些實施例，本領域技術人員根據(jù)本發(fā)明的 揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進和修改都應該在本發(fā)明的保護范圍之內。
[0014] 實施例1金花茶黃酮苷B膠囊劑的制備 金花茶黃酮苷B IOOg 預膠化淀粉 220g 甘露醇 200g 乳糖 150g 6%PVP的95%乙醇溶液 適量 微粉娃膠 13g 制備工藝：將處方中的金花茶黃酮苷B、預膠化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅膠分別過 100目篩，混勻，加6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
[0015] 實施例2金花茶黃酮苷B片劑的制備 金花茶黃酮苷B 50g 甘露醇 l〇〇g 微晶纖維素 120g 羧甲基淀粉鈉 IOg 8%淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 2. 8g 制備工藝：將金花茶黃酮苷B和甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過100目篩后混合 均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩 整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹?，壓片，即得。
[0016] 實施例3金花茶黃酮苷B緩釋片的制備 金花茶黃酮苷B 50g 羥丙甲基纖維素 K750 120g 微晶纖維素 160g 十-燒基硫酸納 2g 70 %乙醇溶液 適量 硬脂酸鎂 2. 5g 制備工藝：取金花茶黃酮苷B、羥丙甲基纖維素 K750、微晶纖維素和十二烷基硫酸鈉， 混勻，加適量70%乙醇溶液潤濕，制成軟材，過20目篩制粒，干燥，過18目篩整粒，加入硬脂 酸鎂，混勻，壓制成片，即得金花茶黃酮苷B緩釋片。
[0017] 實施例4金花茶黃酮苷B片劑的制備 金花茶黃酮苷B 50g 微晶纖維素 150g 8%羥丙基甲基纖維素溶液 適量 低取代羥丙基纖維素 25g 硬脂酸鎂 2. Og 制備工藝：將金花茶黃酮苷B過100目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過80目 篩，稱取處方量的金花茶黃酮苷、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入8%羥丙 基甲基纖維素溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂混 勻，壓片即得。
[0018] 實施例5金花茶黃酮苷B對繼發(fā)性血小板減少性紫癜小鼠模型的治療試驗研究 樣品液的制備：各樣品加生理鹽水配制成指定濃度，鹽酸阿糖胞苷配成20mg/ml和 5mg/ml。ICR小鼠70只，體質量18?22g，雌雄各半，隨機分為正常對照組，模型對照組，金 花茶黃酮苷低、高劑量組。除正常對照組外，其他各組腹腔注射阿糖胞苷200mg/kg，正常對 照組注射同體積的生理鹽水，同時在注射點用碘酒消毒，連續(xù)2天，第3天改用50mg/kg，連 續(xù)3天。從注射阿糖胞苷的第2天開始，各組以體質量為基準灌胃給予相應的受試物：正常 對照組和模型對照組灌等體積的生理鹽水，金花茶黃酮苷低、高劑量組分別灌胃量金花茶 黃酮苷B 60、180mg/kg，連續(xù)給藥10天。第9天，將各組動物禁食12h，第10天稱體重，給 藥Ih后將各組動物用毛細管于眼眶靜脈取血，置于經(jīng)EDTA-K 2處理過的印pendof管中，在 全自動血細胞儀做外周血象檢測，記錄血小板數(shù)、平均血小板體積、白細胞數(shù)、紅細胞數(shù)、血 紅蛋白含量。統(tǒng)計各組的試驗數(shù)據(jù)，結果見表1、表2。
[0019] 通過表1的試驗結果可以看出，ICR小鼠注射阿糖胞苷造模后，模型組的血小板數(shù) 顯著降低，與正常對照組比較有非常顯著性差異0° < 〇. 01)，這證明小鼠血小板減少性紫 癜動物模型建立成功。金花茶黃酮苷低、高劑量組可明顯提升血小板數(shù)量，并可達到正常對 照組的水平，與模型對照組相比較有非常顯著的差異0° < 〇. 01)。另外，在平均血小板體積 這一指標方面，各組之間沒有顯著性差異0° > 〇. 05)，可能是阿糖胞苷對其無影響。
[0020] 表1各組小鼠血小板數(shù)、平均血小板體積比較

【權利要求】
1. 一種治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物 由活性成分和輔料制備而成，所述的活性成分包括金花茶黃酮苷B或其衍生物。
2. 根據(jù)權利要求1所述治療繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物組合物，其特征在于：所 述的活性成分由金花茶黃酮苷B作為唯一組分組成。
3. 金花茶黃酮苷B或其衍生物在制備抗繼發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/7048GK104324042SQ201410527813
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年10月9日 優(yōu)先權日:2014年10月9日
【發(fā)明者】李健 申請人:李健