吡啶并[3,4-b]吲哚和應(yīng)用方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及吡啶并[3,4-b]吲哚和應(yīng)用方法。本公開涉及新的雜環(huán)化合物，其可以用于調(diào)節(jié)個體的組胺受體。本文描述了吡啶并[3,4-b]吲哚、包含該化合物的藥物組合物和在多種治療應(yīng)用中應(yīng)用該化合物的方法，所述的治療應(yīng)用包括治療認(rèn)知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元障礙。
【專利說明】吡啶并[3, 4-b]吲哚和應(yīng)用方法
[0001]本申請為2009年3月24日提交的、發(fā)明名稱為"吡啶并[3, 4-b]吲哚和應(yīng)用方 法"的PCT申請PCT/US2009/038138的分案申請，所述PCT申請進(jìn)入中國國家階段的日期為 2010 年 11 月 23 日，申請?zhí)枮?200980118779. 4。
[0002] 相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請要求2008年3月24日提交的美國臨時專利申請61/039, 056號和2009年 1月15日提交的美國臨時專利申請61/145, 079號的優(yōu)先權(quán)，其各自的公開內(nèi)容全部并入本 文作為參考。
[0004] 受聯(lián)邦政府資助的研究項(xiàng)目中所做出的發(fā)明的權(quán)利的聲明
[0005] 不適用。

【背景技術(shù)】
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 神經(jīng)遞質(zhì)例如組胺、5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素介導(dǎo)在中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)之中以及CNS之外的大量進(jìn)程。異常的神經(jīng)遞質(zhì)水平與多種疾病和病癥相關(guān)，所述 的疾病和病癥包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、孤獨(dú)癥、吉-巴綜合征、輕度認(rèn)知損 傷、精神分裂癥、焦慮、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、糖尿病性神經(jīng)病、纖維 肌痛、雙相性精神障礙、精神病、抑郁和多種變應(yīng)性疾病。調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的化合物可以 是有用的治療劑。
[0008] 組胺受體屬于G蛋白偶聯(lián)7次跨膜跨膜蛋白的超家族。G蛋白偶聯(lián)受體構(gòu)成真核 細(xì)胞中主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一。在被認(rèn)為參與激動劑-拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)的那些區(qū)域中的 這些受體的編碼序列在哺乳動物物種中是高度保守的。在大多數(shù)外周組織中以及中樞神經(jīng) 系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了組胺受體。發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)組胺受體的化合物可以用于治療中，例如作為抗阻胺 藥。
[0009]Dimebon是一種已知的抗組胺藥，其還被鑒定為一種神經(jīng)保護(hù)劑，可用于治療尤其 是神經(jīng)變性疾病。在阿爾茨海默病和亨廷頓病的臨床前模型中，Dimebon已經(jīng)顯示出抑制 腦細(xì)胞（神經(jīng)元）的死亡，這使得它成為這些和其它的神經(jīng)變性疾病的新的潛在的治療方 法。另外，在細(xì)胞應(yīng)激情況下，Dimebon已經(jīng)顯示可高效地改善細(xì)胞的線粒體功能。例如，用 細(xì)胞毒素離子霉素以處理后，Dimebon治療以劑量依賴方式改善了線粒體功能并且增加了 存活細(xì)胞的數(shù)量。Dimebon還顯示出促進(jìn)神經(jīng)突增生和神經(jīng)發(fā)生，在形成新的和/或增強(qiáng)的 神經(jīng)元細(xì)胞連接中發(fā)揮重要作用突起，以及Dimebon在用于另外的疾病或病癥的潛能的證 據(jù)。參見例如美國專利6, 187, 785和7, 071，206號以及PCT專利申請PCT/US2004/041081、 PCT/US2007/020483,PCT/US2006/039077,PCT/US2008/077090,PCT/US2007/020516,PCT/ US2007/022645、PCT/US2007/002117、PCT/US2008/006667、PCT/US2007/024626、PCT/ US2008/009357、PCT/US2007/024623 和PCT/US2008/008121 號。將本文公開的所有的參考 文獻(xiàn)例如出版物、專利、專利申請和公布的專利申請的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
[0010] 盡管Dimebon很有希望作為藥物用于治療神經(jīng)變性疾病和/或其中在治療中可能 涉及神經(jīng)突增生和/或神經(jīng)發(fā)生的疾病，但是人們?nèi)匀恍枰糜谥委煷祟惣膊』虿“Y的新 的和作為選擇的治療劑。另外，人們?nèi)匀恍枰碌暮妥鳛檫x擇的抗組胺藥，優(yōu)選其中副作 用、例如嗜睡減少或消除的抗組胺藥。相比于Dimebon顯示出增強(qiáng)的和/或更期望的性質(zhì) (例如更好的安全性和有效性）的化合物可以特別用于治療至少那些認(rèn)為Dimebon對其有 益的適應(yīng)證。另外，相比于Dimebon，例如通過體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)測定顯示出不同治療特 性的化合物可以用于另外的疾病和病癥。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 發(fā)明概述
[0012]本文所詳述的化合物被描述為組胺受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明提供了包含該化合物的組 合物，還提供了包含該化合物的藥盒以及應(yīng)用和制備該化合物的方法。可以發(fā)現(xiàn)該化合物 在治療神經(jīng)變性疾病中的用途。還可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在治療其中在治療中可能涉及 調(diào)節(jié)胺能G蛋白偶聯(lián)受體和/或神經(jīng)突增生的疾病和/或病癥中的用途。本文公開的化合 物可以用于本文所公開的方法中，包括在需要的個體、例如人中治療、預(yù)防認(rèn)知障礙、精神 病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙和/或神經(jīng)元障礙，延緩其發(fā)作和/或延緩其發(fā)展的 用途。
[0013] 本文詳述了式（F)化合物：
[0014]

【權(quán)利要求】
1.式（F)化合物或其可藥用鹽：
其中： R1是H、羥基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8塊基、全齒代燒基、醜基、醜基氧基、撰基燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全鹵代烷 氧基、燒氧基、芳基氧基、竣基、硫代燒基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺?；被?、磺?；螋驶鶃喭榛檠趸? R2a和R2b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、環(huán)烷基、苯基、?；被蝓；趸?，或者R3IP R3b與它們連接的碳一 起形成環(huán)燒基或撰基； X7、X8、X9和X10各自獨(dú)立地是N或CR 4 ; m和q獨(dú)立地是O或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被被；?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；⒒酋；被?、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?； R8a、R8b、R8。和R8d各自獨(dú)立地是H、羥基、C 1-C8烷基、C1-C8全鹵代烷基、羧基、羰基烷氧 基，與其連接的碳和孿位的R8(a_d) -起形成環(huán)烷基或羰基，或者與孿位的R8(a_d) -起形成亞 甲基或取代的亞甲基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是Η、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R11和R12獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C 1-C8全鹵代烷基、羧基、羰基烷氧基，或者與它們連 接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_ 8環(huán)烯基或者取 代的或未取代的雜環(huán)基，或者一起形成鍵，從而提供乙塊基； 當(dāng)R11和R12獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C 1-C8全鹵代烷基、羧基或羰基烷氧基時，、 表示存在E或Z雙鍵構(gòu)型；并且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取 代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基?；?、?；趸?、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、酰基氨基、羧基、氰基或炔基。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是未取代的C1-C8烷基。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中Q是苯基或取代的苯基。
4. 權(quán)利要求1-3的化合物，其中應(yīng)用⑴-(xi)中的任何一個或多個，條件是條件（iv) 和（V)不是組合的，條件（ii)和（xi)不是組合的并且（iii)和（xi)不是組合的： (i) q和m都為O ; (ii) R11 是H; (iii) R12是未取代的C1-C8燒基； (iv) R3a和R3b之一是甲基、乙基或苯基并且另一個是H ; (V) R3a 和 R3b 都是 H ; (Vi)R1是未取代的C1-C8燒基； (vii) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或鹵素； (viii) X7、X8 和 Xltl 各自是 CR4,其中 R4 是 H ; (ix) R2IP R2b 都是 H ; (X)R1tlIP Rltlb 都是 H ;以及 (Xi)R11和R12-起形成鍵。
5. 式（E-2)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨(dú)立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a和R3b各自獨(dú)立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、環(huán)烷基、?；被蝓；趸?，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環(huán)燒基或撰基； X7、X8、X9和X10各自獨(dú)立地是N或CR 4 ; q獨(dú)立地是〇或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、酰基氨基、氨基?；?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； J是齒素、氰基、硝基、全齒代烷基、全齒代烷氧基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代 的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C8炔基、?；?、酰基氧基、羰基烷氧基、硫代 烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、烷氧基、取代的或未取代的氨基、酰基氨基、磺?；被?、 橫醜基、撰基、氣基醜基和氣基撰基氣基；并且 T是O至5的整數(shù)。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用（i)-(viii)中的任何一個或多個，條 件是如果應(yīng)用條件（ii)、（iii)或（iv)中的任何一個，那么僅應(yīng)用（ii)、（iii)和（iv)之 ⑴q是〇 ; (ii) R8。和R8d都是H，并且R8e和R8f獨(dú)立地是H、羥基或甲基； (iii) R8e與R8e -起形成鍵，并且R8d與R8f -起形成鍵； (iv) R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，并且不形成鍵的R 8?；騌8d是H，并且不 形成鍵的R86或R8f是H或甲基； (V)X9是CR4,其中R4是鹵素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； (対)父7、父8和父10各自是〇?4，其中1? 4是!1; (vii) R2IPR2b 都是 H ;以及 (Viii)R10IP Ricib 都是 H。
7. 式（E-3)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a和R3b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧 基、氨基、取代的氨基、環(huán)烷基、酰基氨基或?；趸蛘逺3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環(huán)燒基或撰基； X7、X8、X9和X10各自獨(dú)立地是N或CR 4 ; m和q獨(dú)立地是O或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被被；被驶被?、氨基羰基氧基、氨基磺?；⒒酋；被⒒酋?基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或?；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； J是齒素、氰基、硝基、全齒代烷基、全齒代烷氧基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代 的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C8炔基、?；Ⅴ；趸?、羰基烷氧基、硫代 烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、烷氧基、取代的或未取代的氨基、?；被?、磺酰基氨基、 橫醜基、撰基、氣基醜基和氣基撰基氣基；并且 T是O至4的整數(shù)。
8. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用（i)-(vi)中的任何一個或多個，條件 是條件⑴和（ii)不是組合的： Q) q 是 〇 ; (ii) m和q各自是1并且R8。、R8d、R8e和R8f各自是H ; (iii) X9是CR4,其中R4是鹵素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； (iv) X7、X8和Xltl各自是CR4,其中R 4是H; (V)浐和R2b都是H ;以及 (Vi)RiciIP Ricib 都是 H。
9. 式（E-4)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R1是Η、羥基、取代的或未取代的C1-C8烷基、取代的或未取代的C 2-C8烯基、取代的或未 取代的C2-C8塊基、全齒代燒基、醜基、醜基氧基、撰基燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取 代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳烷基X 1-C8全鹵代烷 氧基、燒氧基、芳基氧基、竣基、硫代燒基、取代的或未取代的氣基、醜基氣基、氣基醜基、氣 基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺?；被?、磺?；螋驶鶃喭榛檠趸?； R2a和R2b各自獨(dú)立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a各自是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、齒素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨基、取代 的氨基、環(huán)烷基、?；被蝓；趸?； X9 是 N 或 CR4 ; q是〇或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被?、氨基?；?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺?；被?、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基；并且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取 代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、氨基羰基烷氧基、?；被Ⅳ然?、氰基或炔基。
10.式（E-5)化合物或其可藥用鹽：
其中： R2a和R2b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a和R3b獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、環(huán)烷基、?；被?、苯基或?；趸蛘逺3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環(huán)燒基； X9是CR4,其中R4是取代的或未取代的C1-C 8烷基或者鹵素； q是〇或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被被；被驶被?、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C3_ 8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基；并且 Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取 代的或未取代的環(huán)烯基、取代的或未取代的雜環(huán)基、未取代的氨基、取代的氨基、烷氧基、氨 基?；?、?；趸Ⅳ驶檠趸?、氨基羰基烷氧基、?；被?、羧基、氰基或炔基。
11. 權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用（i)-(vi)中的任何一個或多個，條 件是條件（iv)和（V)不是組合的： (i) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或鹵素； (ii) R3a和R3b獨(dú)立地是H或未取代的C1-C8烷基； (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) R8IP R8d -起形成羰基； (V) R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，并且不形成鍵的R 8?；騌8d是H，并且不 形成鍵的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基；以及 (vi) Q是取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的雜芳基。
12. 式（E-6)化合物或其可藥用鹽：
其中： R2a和R2b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a和R3b獨(dú)立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、環(huán)烷基、苯基、?；被蝓；趸?，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環(huán)燒基； X7、X8和Xltl各自獨(dú)立地是N或CR4 ; X9是N或CR4,其中R4是鹵素或者取代的或未取代的C1-C 8烷基； m和q獨(dú)立地是O或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被被；被驶被?、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺酰基氨基或?；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； Q包括取代的苯基、未取代的苯基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
13. 權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用（i)-(ix)中的任何一個或多個，條 件如果應(yīng)用條件（iv)、（V)或（vi)中的任何一個，那么僅應(yīng)用條件（iv)、（V)或（vi)之一： (i) X9是CR4,其中R4是未取代的C1-C 8烷基或鹵素； (ii) R3a和R3b獨(dú)立地是H、苯基或未取代的C1-C8烷基； (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) m是1并且R8。和R8d -起形成羰基； (V) m是1并且R8。和R8d之一與R8e和R8f之一一起形成鍵，并且不形成鍵的R 8。或R8d是 H，并且不形成鍵的R8e或R8f是取代的或未取代的C1-C8烷基或H ; (vi) m是1并且R8。與R8e -起形成鍵，并且R8d與R8f -起形成鍵； (vii) q 是 〇 ; (viii) X7、X8 和 Xltl 各自是 CR4,其中 R4 是 H ; (ix) Q是取代的或未取代的苯基或吡啶基。
14. 式（E-7)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨(dú)立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； R3a和R3b獨(dú)立地是Η、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、烷氧基、氨 基、取代的氨基、環(huán)烷基、苯基、?；被蝓；趸?，或者R3a和R3b與它們連接的碳一起形 成環(huán)燒基； X7、X8、X9和X10各自獨(dú)立地是N或CR 4 ; q是〇或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被?、氨基?；被驶被?、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； Q是未取代的環(huán)燒基、取代的環(huán)燒基、未取代的雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
15. 權(quán)利要求14的化合物或其可藥用鹽，其中應(yīng)用（i)-(viii)中的任何一個或多個， 條件是條件（iv)和（V)不是組合的： ⑴X9是CR4,其中R4是H、未取代的C1-C 8烷基或鹵素； (U) R3IPR3b 各自是 H; (iii) R2a、R2b、RiciIP Ricib 各自是 H ; (iv) R8e和R8f -起形成羰基； (V) R8。、R8d、R8e 和 R8f 各自是 H ; (vi) q 是 〇 ; (vii) X7、X8和Xltl各自是CR4,其中R 4是H ;以及 (Viii)Q是取代的或未取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基或哌嗪基。
16. 式（E-8)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R2a和R2b各自獨(dú)立地是H、取代的或未取代的C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基或硝 基，或者R2a和R2b與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； X7、X8、X9和X10各自獨(dú)立地是N或CR 4 ; m是O或1 ; R4各自獨(dú)立地是H、羥基、硝基、氰基、鹵素、C1-C8全鹵代烷基、取代的或未取代的C 1-C8 烷基、取代的或未取代的C2-C8烯基、取代的或未取代的C2-C 8炔基、取代的或未取代的芳基、 取代的或未取代的雜芳基、C1-C8全鹵代烷氧基、C 1-C8烷氧基、芳基氧基、羧基、硫羥基、羰基 燒氧基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳燒基、硫代燒基、取代的或未取代 的氨基、?；被被；?、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、磺酰基氨基、磺酰 基、羰基亞烷基烷氧基、烷基磺?；被蝓；?； R8a、R8b、R8。、R8d、R8e和R 8f各自獨(dú)立地是H、羥基、C1-C8烷基、C1-C 8全鹵代烷基、羧基、 羰基烷氧基，與其連接的碳和孿位的R8(a_f) -起形成環(huán)烷基或羰基，與孿位的R8(a_f) -起形 成亞甲基或取代的亞甲基，與鄰位的R8(rf)和它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代 的C 3_8環(huán)烷基、取代的或未取代的C3_8環(huán)烯基或者取代的或未取代的雜環(huán)基，或者與鄰位的 R8(a_f) -起形成鍵，條件是當(dāng)R8(a_f)與鄰位的R8 -起形成鍵時，孿位的R8(a_f)不是羥基； Rltla和Rltlb各自獨(dú)立地是H、鹵素、取代的或未取代的C1-C 8烷基、羥基、烷氧基、氰基或 硝基，或者Rltla和Rltlb與它們連接的碳一起形成環(huán)烷基或羰基； Q是未取代的氣基、取代的氣基、燒氧基、氣基醜基、醜基氧基、撰基燒氧基、氣基撰基燒 氧基、?；被?、羧基、氰基或炔基。
17. 式（G)化合物或其可藥用鹽：
其中： R3是H、甲基、乙基或苯基； R4是甲基或氯； Y是CH或N ; R9是氟、氯或甲氧基； T是0、1或2,并且R8a、R8b、R8e和R8d各自獨(dú)立地是H、羥基、甲基，與它們連接的碳和孿 位的R8m -起形成羰基，或者與鄰位的R8m -起形成鍵。
18. 選自化合物1-184的化合物或其可藥用鹽。
19. 權(quán)利要求18的化合物，其中化合物選自化合物1-46或其可藥用鹽。
20. 權(quán)利要求18的化合物，其中化合物選自化合物47-158或其可藥用鹽。
21. 權(quán)利要求18的化合物，其中化合物選自化合物159-184或其可藥用鹽。
22. 藥物組合物，該藥物組合物包含（a)權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥 用鹽以及（b)可藥用載體。
23. 治療個體的認(rèn)知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元障礙的 方法，該方法包括給需要的個體施用有效量的權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可 藥用鹽。
24. 權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療認(rèn)知障礙、精神 病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元障礙的藥物中的用途。
25. 藥盒，該藥盒包含權(quán)利要求1-21中任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及在治療認(rèn) 知障礙、精神病性精神障礙、神經(jīng)遞質(zhì)-介導(dǎo)的障礙或神經(jīng)元障礙中所用的說明書。
【文檔編號】A61P25/18GK104387382SQ201410535056
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2009年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2008年3月24日
【發(fā)明者】D·T·亨, A·A·普羅特, S·查克拉瓦蒂, R·P·賈殷, S·杜加爾 申請人:梅迪維新技術(shù)公司