注射用鹽酸索他洛爾的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種注射用鹽酸索他洛爾粉針劑及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸索他洛爾粉針劑，由鹽酸索他洛爾、殼聚糖納米粒以及PH調(diào)節(jié)劑組成，所采用的殼聚糖納米粒能夠明顯縮短鹽酸索他洛爾的復(fù)溶時(shí)間，改善了其在注射劑中的溶解速度，具有復(fù)溶效果好，質(zhì)量更穩(wěn)定，安全更可靠，運(yùn)輸方便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】注射用鹽酸索他洛爾

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸索他洛爾粉針劑，屬化學(xué)藥物制劑領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】：
[0002] 鹽酸索他洛爾化學(xué)名稱為：（RS) ? 4 ? (1 ?羥基? 2 ?異丙胺基乙基）甲磺酰苯胺 鹽酸鹽。屬II類抗心律失常藥腎上腺素受體阻滯），并兼有III類抗心律失常藥物的 作用（延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物），具有作用強(qiáng)、抗心律失常治療適用范圍廣、副作用小等 優(yōu)點(diǎn)，索他洛爾兼有延長(zhǎng)心房、心室不應(yīng)期，減慢房室傳導(dǎo)、阻滯房室旁道的前向和逆向傳 導(dǎo)，因此索他洛爾對(duì)各種原因引起的室上性心動(dòng)過(guò)速均有效，其P阻滯劑作用可使室上性 心速減慢，臨床上適用于各種危及生命的室性快速性心律失常。
[0003] 目前以鹽酸索他洛爾為原料的制劑有鹽酸索他洛爾片，鹽酸索他洛爾注射液及注 射用鹽酸索他洛爾凍干粉針。臨床實(shí)踐顯示，口服劑型索他洛爾片，起效速度相對(duì)較慢，而 且需要水送服，因此不適合用于搶救危重病人；注射劑型鹽酸索他洛爾注射液雖然起效快， 但因在生產(chǎn)過(guò)程中需要經(jīng)過(guò)高溫滅菌，會(huì)使其產(chǎn)品在保質(zhì)期內(nèi)有部分降解，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì) 升高，有關(guān)物質(zhì)和可溶性微粒超標(biāo)，存在一定的安全隱患，同時(shí)采用靜脈推注的方式給藥， 時(shí)間較長(zhǎng)，用藥不便。
[0004] 隨著凍干技術(shù)在藥物領(lǐng)域的成熟，其越來(lái)越受關(guān)注，它在無(wú)氧真空狀態(tài)下制成，因 此藥品不會(huì)被氧化，污染機(jī)會(huì)減少，凍干粉針劑在使用前需要用適當(dāng)溶劑復(fù)溶，然后用于肌 注或靜滴，但是凍干粉針在使用過(guò)程中，對(duì)臨床配制和輸液時(shí)間具有嚴(yán)格的限制，并且在制 造凍干粉針的預(yù)凍過(guò)程中，藥液濃度越來(lái)越高，凍實(shí)后冰面中心處濃度最高，凍干固化時(shí)中 心受到擠壓形成中間突起的硬蓋致使凍干后復(fù)溶時(shí)間延長(zhǎng)，復(fù)溶效果不好，給臨床用藥帶 來(lái)一定的安全隱患。
[0005] 中國(guó)專利申請(qǐng)公布號(hào)CN1481786A(申請(qǐng)
【公開(kāi)日】2004年3月17日）公開(kāi)了注射用 鹽酸索他洛爾及其制備方法，該凍干粉針劑由活性成分鹽酸索他洛爾、凍干支持劑和PH緩 沖劑組成，所述凍干支持劑選自右旋糖酐40、甘露糖、氯化鈉、乳糖。
[0006] 通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)將鹽酸索他洛爾與適量賦形劑，比如甘露糖、右旋糖酐、聚乙二 醇等加適量注射用水溶解配成溶液，產(chǎn)品復(fù)溶效果不好，特別是復(fù)溶時(shí)間較長(zhǎng)，因此在實(shí)際 應(yīng)用中不適于搶救危重病人。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0007] 本發(fā)明的目的是針對(duì)上述不足，提供一種復(fù)溶效果好，特別是復(fù)溶時(shí)間短的注射 用鹽酸索他洛爾無(wú)菌分裝粉針劑。通過(guò)本發(fā)明所采用的方法得到的鹽酸索他洛爾無(wú)菌分裝 粉針劑復(fù)溶時(shí)間明顯短于其他賦形劑的鹽酸索他洛爾粉針劑，因此方便臨床使用，經(jīng)檢測(cè) 所獲得的鹽酸洛爾粉針劑可見(jiàn)異物、不溶性微粒均符合有關(guān)規(guī)定。
[0008] 發(fā)明人在經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)鹽酸索他洛爾藥液的pH值、賦形劑的種類與用量 均會(huì)影響產(chǎn)品的復(fù)溶性及穩(wěn)定性，但是意外的發(fā)現(xiàn)使用殼聚糖納米粒作為支持劑，能夠明 顯縮短主藥物的復(fù)溶時(shí)間，產(chǎn)品的復(fù)溶效果優(yōu)于其他常用的乳糖、甘露醇、葡糖糖、山梨醇、 蔗糖等賦形劑，最終產(chǎn)品的可見(jiàn)異物、澄清度和不溶性微粒檢查均符合中國(guó)藥典2010版規(guī) 定。
[0009] 本發(fā)明的注射用鹽酸索他洛爾由鹽酸索他洛爾、殼聚糖納米粒、PH值調(diào)節(jié)劑組成， 其中以質(zhì)量比計(jì)，鹽酸索他洛爾：殼聚糖納米粒=1 : 2. 0-8.0,優(yōu)選為鹽酸索他洛爾：殼 聚糖納米粒=1 : 2. 5-3. 5,最優(yōu)選為鹽酸索他洛爾：殼聚糖納米粒=1 : 3.0。
[0010] 所述適量PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸、枸櫞酸、酒石酸和各種酸性氨基酸中的一種或多 種，優(yōu)選為磷酸和/或枸櫞酸。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供一種比較完善的注射用鹽酸索他洛爾粉針劑的制備工 藝，其具體步驟如下：
[0012] a、殼聚糖納米粒的制備：
[0013] (1)將相對(duì)分子質(zhì)量在5-7萬(wàn)之間的殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩；
[0014] (2)稱取80g的殼聚糖粉末在室溫下加入0?lmol/L乙酸水溶液35L，磁力攪拌至 殼聚糖完全溶解，得殼聚糖乙酸水溶液；
[0015] (3)用 0? 5%NaOH調(diào)節(jié)pH= 6. 0 ;
[0016] (4)攪拌下加入1 %三聚磷酸鈉溶液1600g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖：三聚 磷酸鈉質(zhì)量比為5 : 1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的互相作用形成含有乙酸的殼聚糖納米粒膠體溶液； [0017] (5)將步驟（4)的殼聚糖納米粒溶液0-4°C高速離心40分鐘，收集下層沉淀，用純 水洗滌2次后，冷卻后真空干燥即得；
[0018]b、鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末制備：
[0019] (1)量取總體積60%的注射用水，緩慢加入處方量的殼聚糖納米粒，攪拌至溶解；
[0020] (2)稱取鹽酸索他洛爾1份，然后加入總液量30%的注射用水，攪拌使溶解，以重 量比體積計(jì)，加入總體積的〇. 15%克/升的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，與（1)中殼聚糖 納米粒溶液混合；
[0021] (3)補(bǔ)加注射用水至配制總量，并循環(huán)過(guò)濾20-30分鐘，取樣測(cè)藥液pH值及主藥鹽 酸索他洛爾含量。用適量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為：4. 5-6. 0,用0. 22iim濾膜過(guò)濾；
[0022] (4)將（3)中所得精濾藥液經(jīng)低溫噴霧干燥得無(wú)菌粉末，灌裝，全壓塞，乳蓋。
[0023] 本發(fā)明所得到的殼聚糖納米顆粒水分低于1. 5%，粒徑彡100nm。無(wú)菌粉末制備過(guò) 程采用低溫噴霧干燥技術(shù)，進(jìn)料溫度控制在25-40°C，進(jìn)風(fēng)溫度在40-60°C范圍之內(nèi)，排風(fēng) 溫度為25-45°C，壓縮空氣壓力為4-6kg/cm2,將其制成無(wú)菌分裝粉針劑，經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證復(fù)溶時(shí) 間短，復(fù)溶效果好，既克服了片劑型制劑的，口服、吸收、起效較慢的缺點(diǎn)，又克服了注射液 因經(jīng)高溫滅菌使其在保質(zhì)期內(nèi)不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，適用于各種危及生命的室性快速性心律失常 等，具有作用強(qiáng)、適用范圍廣、副作用小、性能穩(wěn)定、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技 術(shù)所得產(chǎn)品復(fù)溶時(shí)間短，并且復(fù)溶效果和穩(wěn)定性更好，適于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0024]由具體實(shí)施例中表1的加速試驗(yàn)（40°C±3°C，相對(duì)濕度為75% ±5% )數(shù)據(jù)可見(jiàn)， 與現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的產(chǎn)品相比，本發(fā)明的鹽酸索他洛爾分裝粉針劑在12個(gè)月的加速試驗(yàn)中 復(fù)溶時(shí)間少于2min，復(fù)溶效果好，主要成分穩(wěn)定，其澄清度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒均顯示合 格，有關(guān)物質(zhì)的含量小于〇. 20%;對(duì)比例1-3的鹽酸索他洛爾分裝粉針劑的復(fù)溶時(shí)間明顯 大于2min，可見(jiàn)異物和不溶性微粒自0個(gè)月就不合格，澄清度在第6個(gè)月時(shí)也不合格；而且 有關(guān)物質(zhì)也明顯高于實(shí)施例組，對(duì)比例4、5第12個(gè)月的復(fù)溶時(shí)間分別為4. 6min和5. 4min明顯高于實(shí)施例組；表2的長(zhǎng)期試驗(yàn)（25°C±2°C，相對(duì)濕度60% ±5% )可以看出，本發(fā)明 的鹽酸索他洛爾分裝粉針劑在12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)中復(fù)溶時(shí)間小于2min，而且復(fù)溶效果穩(wěn) 定，其澄清度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒均顯示合格，有關(guān)物質(zhì)的含量小于〇. 20% ;對(duì)比例1在 鹽酸索他洛爾分裝粉針劑在6個(gè)月可見(jiàn)異物和不溶性微粒均不合格，對(duì)比例2-3的鹽酸索 他洛爾分裝粉針劑的可見(jiàn)異物和不溶性微粒自第3個(gè)月就不合格，而且有關(guān)物質(zhì)比實(shí)施例 組高，對(duì)比例1-3的復(fù)溶時(shí)間明顯大于實(shí)施例組，對(duì)比例4、5雖然最終的可見(jiàn)異物和不溶性 微粒合格，但第十二個(gè)月的復(fù)溶時(shí)間分別為4. 4min和5. 5min。以上這些結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明 的鹽酸索他洛爾分裝粉針劑能迅速溶解，溶解后的溶液可見(jiàn)異物、澄清度和不溶性微粒檢 查均符合中國(guó)藥典2010版要求，產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定，有效期內(nèi)有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定，可見(jiàn)異物等 檢查均符合要求，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的其他產(chǎn)品。具體結(jié)果見(jiàn)表1和表2 :

【具體實(shí)施方式】：
[0025] 通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限 于下述實(shí)施例。
[0026] 實(shí)施例1 :
[0027] 各原料配比：
[0028] 鹽酸索他洛爾 40g 殼聚糖納米粒 80g 枸櫞酸 適S 注射用水加至 2000ml _成〗000瓶
[0029] 制備工藝如下制備工藝如下：
[0030] (1)量取1200ml的注射用水，緩慢加入80g殼聚糖納米粒，攪拌至溶解；
[0031] (2)稱取鹽酸索他洛爾40g，然后加入600ml的注射用水，攪拌使溶解，以重量比體 積計(jì)，加入總體積的0. 15%克/升的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，與（1)中殼聚糖納米粒 溶液混合；
[0032] (3)補(bǔ)加注射用水至2000ml，并循環(huán)過(guò)濾20-30分鐘，脫色過(guò)濾至料液澄清，用適 量枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值為5. 0,用0. 22iim濾膜過(guò)濾；
[0033] (4)將（3)中所得精濾藥液經(jīng)低溫噴霧干燥得無(wú)菌粉末，灌裝，全壓塞，乳蓋，經(jīng)質(zhì) 檢合格后包裝，即得。
[0034] 實(shí)施例2 :
[0035] 各原料配比：
[0036] 鹽酸索他洛爾 40g 必聚糖納米粒 IOOg 磷酸 MW: 沈射+用水加￥. 2000ml _成IOOOlS
[0037] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實(shí)施例1基本相同。
[0038] 實(shí)施例3 :
[0039] 各原料配比：
[0040] 鹽酸索他洛爾 40g 必聚糖納米粒 120g, 枸+酸 適M.:
[0041] 注射爪水加至 2000ml 制成1000瓶
[0042] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實(shí)施例1基本相同。
[0043] 實(shí)施例4 :
[0044] 各原料配比：
[0045] 鹽酸索他洛爾 40g 殼聚糖納米粒 140g 枸櫞酸 適M 注射用水加至 2000ml 制JtlOOOli:
[0046] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實(shí)施例1基本相同。
[0047] 實(shí)施例5 :
[0048] 各原料配比：
[0049] 鹽_索他洛爾 40g 殼聚糖納米粒 32% 磷酸 適黽 作:射川水加半： 2000ml W成〗〇〇〇瓶
[0050] 制備工藝除輔料及用量不同外，其他與實(shí)施例1基本相同。
[0051] 對(duì)比例1 :
[0052] ft酸索他洛爾 40g 甘處fit: 20g 鹽_ 適量 注射用水加至 2000ml _成1000瓶
[0053] 制備工藝如下制備工藝如下：
[0054] (1)量取1200ml的注射用水，緩慢加入20g的甘露醇，攪拌至溶解；
[0055] (2)稱取鹽酸索他洛爾40g，然后加入600ml的注射用水，攪拌使溶解，以重量比體 積計(jì)，加入總體積的0. 15%克/升的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，與（1)中含有甘露糖的 溶液混合；
[0056] (3)補(bǔ)加注射用水至2000ml，并循環(huán)過(guò)濾20-30分鐘，取樣測(cè)藥液pH值及主藥鹽 酸索他洛爾含量。用適量鹽酸調(diào)節(jié)pH值為5. 0,用0. 22iim濾膜過(guò)濾；
[0057] (4)將（3)中所得精濾藥液經(jīng)低溫噴霧干燥得無(wú)菌粉末，灌裝，全壓塞，乳蓋，經(jīng)質(zhì) 檢合格后包裝，即得。
[0058] 對(duì)比例2 :
[0059] a酸素他洛爾 4% A旋HIT雜 2〇〇g 麟酸 適5: 注射用水加至 2000ml _成1000瓶
[0060] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與對(duì)比例1基本相同。
[0061] 對(duì)比例3:
[0062] a酸素It洛爾 4〇g 氣化_ 800g _酸 適5: 注射用水加至 2000ml _成丨000瓶
[0063] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與對(duì)比例1基本相同。
[0064] 對(duì)比例4:
[0065] a酸素Ii洛爾 4〇g 殼聚糖_米fi 40g _櫞it 適a 注射用水加至 2000m! _成1000瓶
[0066] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與對(duì)比例1基本相同。
[0067] 對(duì)比例5 :
[0068] ft酸索他洛爾 40g 殼聚植納米粒 4(Wg 枸緣酸 適W 注射用水加至 2000mi 制成IOOO瓶
[0069] 制備工藝除原料及用量不同外，其它與對(duì)比例1基本相同。
[0070] 驗(yàn)證實(shí)施例：
[0071] 依據(jù)2010版《中國(guó)藥典》第二部原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行檢 測(cè)。加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)分別見(jiàn)表1和表2。
[0072] 表1加速試驗(yàn)對(duì)鹽酸索他洛爾無(wú)菌分裝粉針劑的影響
[0073]

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末，其特征在于，它由以下組分組成：鹽酸索 他洛爾、殼聚糖納米粒和PH調(diào)節(jié)劑；以質(zhì)量比計(jì)，鹽酸索他洛爾：殼聚糖納米粒= 1 : 2. 0-8.0。
2. 如權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末，其特征在于，以質(zhì)量比計(jì)，鹽酸 索他洛爾：殼聚糖納米粒=1 : 2. 5-3. 5。
3. 如權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑 選自磷酸、枸櫞酸、酒石酸和各種酸性氨基酸中的一種或多種。
4. 如權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的PH調(diào)節(jié)劑 選自磷酸和/或枸櫞酸。
5. 如權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末，其特征在于，包括如下步驟： a、 殼聚糖納米粒的制備： (1) 將相對(duì)分子質(zhì)量在5-7萬(wàn)之間的殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過(guò)100目篩網(wǎng)過(guò)篩； (2) 稱取80g的殼聚糖粉末在室溫下加入0? lmol/L乙酸水溶液35L，磁力攪拌至殼聚 糖完全溶解，得殼聚糖乙酸水溶液； (3) 用 0? 5% NaOH 調(diào)節(jié) pH = 6. 0 ; (4) 攪拌下加入1 %三聚磷酸鈉溶液1600g至殼聚糖乙酸水溶液中，使殼聚糖：三聚磷 酸鈉質(zhì)量比為5 : 1，通過(guò)陰陽(yáng)離子的互相作用形成含有乙酸的殼聚糖納米粒膠體溶液； (5) 將步驟（4)的殼聚糖納米粒溶液0-4°C高速離心40分鐘，收集下層沉淀，用純水洗 滌2次后，冷卻后真空干燥即得； b、 鹽酸索他洛爾無(wú)菌粉末制備： (1) 量取總體積60%的注射用水，緩慢加入處方量的殼聚糖納米粒，攪拌至溶解； (2) 稱取鹽酸索他洛爾1份，然后加入總液量30%的注射用水，攪拌使溶解，以重量比 體積計(jì)，加入總體積〇. 15%克/升的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，與（1)中殼聚糖納米粒 溶液混合； (3) 補(bǔ)加注射用水至配制總量，并循環(huán)過(guò)濾20-30分鐘，用適量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為： 4. 5-6. 0,用 0? 22 ii m 濾膜過(guò)濾； (4) 將（3)中所得精濾藥液經(jīng)低溫噴霧干燥得無(wú)菌粉末，灌裝，全壓塞，乳蓋。
【文檔編號(hào)】A61K9/19GK104352453SQ201410563305
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】趙志全, 劉萬(wàn)路, 馮中, 王釧舟, 徐志杰 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司