Cjc-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病的用途。即將CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的用途。本發(fā)明經(jīng)觀察與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果分析得出CJC-1131在AD等神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療中起到積極的作用。
【專利說(shuō)明】CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease, AD)是引起老年人癡呆的最常見(jiàn)原因之一。作為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，AD已經(jīng)影響著全球幾千萬(wàn)人的身體健康和生活質(zhì)量。AD是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種慢性、原發(fā)性、不可逆性的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、學(xué)習(xí)和記憶能力喪失，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆。AD的一個(gè)典型病理特征是腦內(nèi)出現(xiàn)高密度的老年斑，其主要成分是淀粉樣β蛋白(AmyloidP-protein, Αβ )。目前，A β的神經(jīng)毒性作用已有廣泛報(bào)道，如引起培養(yǎng)的神經(jīng)元凋亡、腦組織突觸可塑性下降和空間學(xué)習(xí)記憶行為的傷害等。因此，AD病因的“Αβ學(xué)說(shuō)”已被廣泛認(rèn)可。然而，由于Αβ發(fā)揮神經(jīng)毒性作用的機(jī)制很復(fù)雜，迄今為止，其機(jī)制還不是很清楚且臨床上仍然缺乏有效對(duì)抗Αβ的藥物。因此，積極尋找能夠拮抗Αβ神經(jīng)毒性的藥物或治療手段對(duì)AD的預(yù)防和治療將具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。
[0003]CJC-1131是由加拿大Conjuchem公司合成的新型治療糖尿病的藥物，它能有效降低糖尿病人的血糖，但對(duì)正常人的血糖影響不大。
[0004]本發(fā)明的目的是將CJC-1131提供一種新用途，即將CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的用途。
[0005]下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明:
[0006]本發(fā)明采用行為學(xué)觀察和電生理記錄手段系統(tǒng)探討了 CJC-1131的神經(jīng)保護(hù)作用。研究主要分為以下兩部分:(I)采用Morris水迷宮技術(shù)觀察了海馬注射CJC-1131對(duì)Αβ誘導(dǎo)的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力損傷的影響。(2)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,采用在體大鼠海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄方法，觀察了 CJC-1131是否可以拮抗Αβ誘導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的損傷。
[0007]具體實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果如下:
[0008]Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)取運(yùn)動(dòng)靈活、無(wú)視力障礙的成年雄性SD大鼠(180_220g)，隨機(jī)分為對(duì)照組、不同濃度Αβ組、CJC-1131組、CJC-1131與Αβ聯(lián)合組以及生理鹽水對(duì)照組，每組10只。在腦立體定位儀引導(dǎo)下，用微量注射器將藥物或生理鹽水緩慢注入雙側(cè)海馬CAl區(qū)。術(shù)后2周行Morris水迷宮定位航行、空間探索實(shí)驗(yàn)和可視平臺(tái)實(shí)驗(yàn)，分別測(cè)定大鼠空間定位學(xué)習(xí)和記憶能力。主要指標(biāo)包括:大鼠尋找平臺(tái)的平均逃避潛伏期、撤除平臺(tái)后大鼠在目標(biāo)象限游泳時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比。同時(shí)，測(cè)定各組大鼠的游泳速度和視力，以除外運(yùn)動(dòng)和視力障礙對(duì)測(cè)定指標(biāo)的影響。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，大鼠進(jìn)行在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄。將大鼠麻醉后固定在腦立體定位儀上，分別將腦室套管和綁定的同心圓雙極刺激電極和單極記錄電極，精確插入到側(cè)腦室或海馬刺激與記錄部位。通過(guò)給予海馬Schaffer側(cè)枝測(cè)試刺激和三組高頻刺激(HFS)，在海馬CAl區(qū)放射層記錄基礎(chǔ)突觸傳遞的場(chǎng)興奮性突觸后電位fEPSP和HFSs引起的LTP。
[0009]Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示:(I)對(duì)照組大鼠逃避潛伏期在訓(xùn)練的第1、2、3、4、5天分別為 75.5±32.0s, 32.4±9.5s, 16.9±8.2s, 14.7±4.4s 和 12.7±4.5s ;撤除平臺(tái)后動(dòng)物在目標(biāo)象限所花時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比為39.8±1.7%;(2)雙側(cè)海馬注射Αβ顯著降低了大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，與對(duì)照組相比，平均逃避潛伏期在各時(shí)間點(diǎn)均明顯延長(zhǎng)(Ρ〈0.05);撤除平臺(tái)后動(dòng)物在目標(biāo)象限所花時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比分別減少至29.0±1.7%，與對(duì)照組相比顯著縮短(Ρ〈0.001)。(3)CJC-1131單獨(dú)給予組大鼠在定位航行試驗(yàn)或空間探索實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)記憶功能均無(wú)明顯改變(Ρ>0.05) ；(4)聯(lián)合給予CJC-1131和Αβ后，CJC-1131對(duì)Αβ所致的定向航行和空間探索能力損害有著明顯的保護(hù)效應(yīng)。聯(lián)合給藥組平均逃避潛伏期明顯小于單獨(dú)使用Aβ組(Ρ〈0.05)，在目標(biāo)象限所花時(shí)間和游過(guò)距離占游泳總時(shí)間的百分比為41.2±2.7%，較單獨(dú)使用Αβ組明顯增加(Ρ〈0.001)。(5)可視平臺(tái)測(cè)試結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，各處理組大鼠游泳速度和視力沒(méi)有明顯區(qū)別(Ρ>0.05)，表明大鼠的運(yùn)動(dòng)功能和視力沒(méi)有受到所給藥物的影響。由此可見(jiàn):雙側(cè)海馬注射Αβ嚴(yán)重?fù)p害了大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，而CJC-1131卻劑有效地拮抗了 Αβ引起的學(xué)習(xí)記憶能力損傷。該結(jié)果提示，CJC-1131對(duì)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶功能有明顯的改善。
[0010]在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示:(1)Αβ不影響基礎(chǔ)fEPSP，但顯著抑制了高頻刺激(HFS)引起的海馬在體LTP。給予三串HFS后，fEPSP平均幅度和斜率在HFSs后 Ih 為 127.8±4.1%和 122.0±2.8%，明顯低于對(duì)照組的 150.2±3.8%和 142.5±6.6%(Ρ〈0.01)，表現(xiàn)出明顯的LTP抑制效應(yīng)。(2)CJC-1131單獨(dú)給予組不影響大鼠的LTP，fEPSP平均幅度和斜率在HFSs后Ih為158.0±4.1%和146.8±4.7%，與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)。(3)CJC-1131有效地拮抗了 Αβ誘導(dǎo)的LTP損傷。在CJC-1131與Αβ聯(lián)合組中，fEPSP平均幅度和斜率在HFSs后Ih為148.6±3.9%和141.9±5.1%，明顯高于Αβ組(Ρ〈0.01)。由此可見(jiàn):CJC-1131有效地保護(hù)A β引起的在體大鼠海馬CAl區(qū)LTP的損傷作用。CJC-1131對(duì)海馬LTP的保護(hù)效應(yīng)與CJC-1131在行為學(xué)上的作用基本保持一致，能部分地從細(xì)胞機(jī)制方面解釋了 CJC-1131在AD等神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療中起到積極的作用。
[0011]因此，本發(fā)明利用Morris水迷宮和電生理場(chǎng)電位技術(shù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CJC-1131能夠有效對(duì)抗Αβ誘導(dǎo)的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力和在體海馬LTP傷害，提示CJC-1131的神經(jīng)保護(hù)作用可能與其對(duì)突觸傳遞的精細(xì)調(diào)控有關(guān)。本研究系CJC-1131的神經(jīng)保護(hù)作用基礎(chǔ)研究，為AD臨床治療提供了有效的行為學(xué)和電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)，有可能成為預(yù)防和治療AD等神經(jīng)退行性疾病的新藥物。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0012]圖1是本發(fā)明Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)中典型的大鼠原始游泳軌跡圖；
[0013]圖2是本發(fā)明Morris水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)中大鼠尋找平臺(tái)的平均逃避潛伏期折線圖；
[0014]圖3是本發(fā)明Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)中典型的大鼠原始游泳軌跡圖；
[0015]圖4是本發(fā)明Morris水迷宮空間探索實(shí)驗(yàn)中撤除平臺(tái)后大鼠在目標(biāo)象限游泳時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比直方圖；
[0016]圖5是本發(fā)明Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中大鼠的平均游泳速度直方圖；
[0017]圖6是本發(fā)明在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄原始波形圖；
[0018]圖7是本發(fā)明在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄的fEPSP平均幅度的散點(diǎn)圖；
[0019]圖8是本發(fā)明在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄Ih時(shí)fEPSP平均幅度的直方圖；
[0020]圖9是本發(fā)明在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄的fEPSP平均斜率的散點(diǎn)圖；
[0021]圖10是本發(fā)明在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄Ih時(shí)的fEPSP平均斜率的直方圖。

【具體實(shí)施方式】
[0022]下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0023]實(shí)施例1
[0024]本實(shí)施例CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病的用途的觀察與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果分析:
[0025]本發(fā)明采用行為學(xué)觀察和電生理記錄手段系統(tǒng)探討了 CJC-1131的神經(jīng)保護(hù)作用。研究主要分為以下兩部分:(I)采用Morris水迷宮技術(shù)觀察了海馬注射CJC-1131對(duì)Αβ誘導(dǎo)的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力損傷的影響。(2)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,采用在體大鼠海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄方法，觀察了 CJC-1131是否可以拮抗Αβ誘導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)的損傷。
[0026]具體實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果如下:
[0027]Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)取運(yùn)動(dòng)靈活、無(wú)視力障礙的成年雄性SD大鼠(180_220g)，隨機(jī)分為對(duì)照組、不同濃度Αβ組、CJC-1131組、CJC-1131與Αβ聯(lián)合組以及生理鹽水對(duì)照組，每組10只。在腦立體定位儀引導(dǎo)下，用微量注射器將藥物或生理鹽水緩慢注入雙側(cè)海馬CAl區(qū)。術(shù)后2周行Morris水迷宮定位航行、空間探索實(shí)驗(yàn)和可視平臺(tái)實(shí)驗(yàn)，分別測(cè)定大鼠空間定位學(xué)習(xí)和記憶能力。主要指標(biāo)包括:大鼠尋找平臺(tái)的平均逃避潛伏期、撤除平臺(tái)后大鼠在目標(biāo)象限游泳時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比。同時(shí)，測(cè)定各組大鼠的游泳速度和視力，以除外運(yùn)動(dòng)和視力障礙對(duì)測(cè)定指標(biāo)的影響。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，大鼠進(jìn)行在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄。將大鼠麻醉后將其固定在腦立體定位儀上，分別將腦室套管和綁定的同心圓雙極刺激電極和單極記錄電極，精確插入到側(cè)腦室或海馬刺激與記錄部位。通過(guò)給予海馬Schaffer側(cè)枝測(cè)試刺激和三組高頻刺激(HFS)，在海馬CAl區(qū)放射層記錄基礎(chǔ)突觸傳遞的場(chǎng)興奮性突觸后電位fEPSP和HFSs引起的LTP。
[0028]Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1至圖5所示:(I)對(duì)照組大鼠逃避潛伏期在訓(xùn)練的第 1、2、3、4、5 天分別為 75.5±32.0s, 32.4±9.5s, 16.9±8.2s, 14.7±4.4s和 12.7±4.5s ；撤除平臺(tái)后動(dòng)物在目標(biāo)象限所花時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比為39.8± 1.7% ; (2)雙側(cè)海馬注射Αβ顯著降低了大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，與對(duì)照組相比，平均逃避潛伏期在各時(shí)間點(diǎn)均明顯延長(zhǎng)(Ρ〈0.05);撤除平臺(tái)后動(dòng)物在目標(biāo)象限所花時(shí)間占游泳總時(shí)間的百分比分別減少至29.0±1.7%，與對(duì)照組相比顯著縮短(Ρ〈0.001)。(3)CJC-1131單獨(dú)給予組大鼠在定位航行試驗(yàn)或空間探索實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)記憶功能均無(wú)明顯改變(P>0.05) ；(4)聯(lián)合給予CJC-1131和Αβ后，CJC-1131對(duì)Αβ所致的定向航行和空間探索能力損害有著明顯的保護(hù)效應(yīng)。聯(lián)合給藥組平均逃避潛伏期明顯小于單獨(dú)使用Aβ組(Ρ〈0.05)，在目標(biāo)象限所花時(shí)間和游過(guò)距離占游泳總時(shí)間的百分比為41.2±2.7%，較單獨(dú)使用Αβ組明顯增加(P〈0.001)。(5)可視平臺(tái)測(cè)試結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，各處理組大鼠游泳速度和視力沒(méi)有明顯區(qū)別(P>0.05)，表明大鼠的運(yùn)動(dòng)功能和視力沒(méi)有受到所給藥物的影響。由此可見(jiàn):雙側(cè)海馬注射Αβ嚴(yán)重?fù)p害了大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力，而CJC-1131卻劑有效地拮抗了Αβ引起的學(xué)習(xí)記憶能力損傷。該結(jié)果提示，CJC-1131對(duì)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶功能有明顯的改善。
[0029]在體海馬CAl區(qū)場(chǎng)電位記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖6至圖10所示:(I)Aβ不影響基礎(chǔ)fEPSP，但顯著抑制了高頻刺激(HFS)引起的海馬在體LTP。給予三串HFS后，fEPSP平均幅度和斜率在HFSs后Ih為127.8±4.1 %和122.0±2.8%，明顯低于對(duì)照組的150.2±3.8%和142.5±6.6% (P〈0.01)，表現(xiàn)出明顯的LTP抑制效應(yīng)。(2) CJC-1131單獨(dú)給予組不影響大鼠的LTP, fEPSP平均幅度和斜率在HFSs后Ih為158.0±4.1%和146.8±4.7%，與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)。(3) CJC-1131有效地拮抗了 A β誘導(dǎo)的LTP損傷。在CJC-1131與Αβ聯(lián)合組中，fEPSP平均幅度和斜率在HFSs后Ih為148.6±3.9%和141.9±5.1%,明顯高于Αβ組(Ρ〈0.01)。由此可見(jiàn):CJC-1131有效地保護(hù)Aβ引起的在體大鼠海馬CAl區(qū)LTP的損傷作用。CJC-1131對(duì)海馬LTP的保護(hù)效應(yīng)與CJC-1131在行為學(xué)上的作用基本保持一致，能部分地從細(xì)胞機(jī)制方面解釋了 CJC-1131在AD等神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療中起到積極的作用。
【權(quán)利要求】
1.CJC-1131降糖藥物在治療阿爾茨海默病的用途。
【文檔編號(hào)】A61K38/25GK104383523SQ201410564397
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月22日
【發(fā)明者】張升校, 祁金順, 蔡紅艷, 張軍, 馬小雯, 趙慧, 王瓊, 任松潔, 張雨薇, 李玉峰, 韓帥紅, 王昭君, 原麗, 武美娜, 楊威, 韓文軒, 劉金龍, 童漸, 王舒 申請(qǐng)人:山西醫(yī)科大學(xué)