4,4-二氟金剛烷甲酰胺衍生物、藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明以Maraviroc(馬拉維諾)為先導(dǎo)體，用4，4-二氟金剛烷甲?；?，4-二氟環(huán)己基甲?；?，從而得到一類如(I)所示結(jié)構(gòu)的4，4-二氟金剛烷甲酰胺衍生物。初步的藥理活性篩選表明，該化合物可作為CCR5拮抗劑，用于制備治療CCR5介導(dǎo)的疾病(HIV感染，哮喘，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫性疾病和慢性梗阻性肺病(COPD)等)的藥物。
【專利說明】4,4-二氟金剛烷甲酰胺衍生物、藥物組合物及其制備方法 和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，主要涉及4,4_二氟金剛烷甲酰胺衍生物及其制備 方法和其醫(yī)藥用途，該類化合物可用作CCR5拮抗劑尤其是可用于抗艾滋病藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 獲得性免疫缺陷綜合癥（又稱艾滋病，AIDS)是人類免疫缺陷病毒（HIV)引起 的一T細(xì)胞免疫功能缺陷為主的一組綜合癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前全 球約有4000萬艾滋病患者，約占世界人口總數(shù)的1/150,而且該數(shù)字還在以每天1. 6萬 的速度遞增（Luo M.et al, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2011 ; 879(28) :2971-7)。因此研發(fā)抗艾滋病藥物迫在眉睫。
[0003] 目前，已有20多種抗HIV的化學(xué)藥被FDA批準(zhǔn)。根據(jù)藥物作用于病毒靶點(diǎn)的不 同，大致可將藥物分為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑及其他 類型等。目前各國都在針對以上四種靶點(diǎn)藥物加緊開發(fā)新一代抗HIV的新藥，以及抗HIV 疫苗等。在融合抑制劑方面，2007年，輝瑞公司研制的新一代藥物馬拉維諾（Maraviroc) 是第一種經(jīng)口服方式給藥的該類藥物，也是唯一一種被批準(zhǔn)用于AIDS治療的趨化因子受 體5輔助受體抑制劑，它能夠通過一種變構(gòu)機(jī)制抑制CCR5與趨化因子和gpl20的結(jié)合，使 得gp41的N末端不能插入細(xì)胞膜，進(jìn)而阻止病毒胞膜與宿主細(xì)胞膜的融合（Garcia-Perez J，et al·，J Biol Chem 2011 ;286 (38) :33409-21 ;Thiele S，et al，J Biol Chem. 2011; 286 (43) : 37543-54 ；Bernard L C-PJ, et al. , Drug Discov Today Technol 2013； 10 (2) : e219-314.)。尤其是2013年，作為HIV-I共受體CCR5的三維晶體結(jié)構(gòu)的首次解析 成功（Tan Q. et al. . Science 2013 ;341 (6152) : 1387-90)，更有助于新一代抗艾滋病藥物 的開發(fā)。該晶體結(jié)構(gòu)證明，馬拉維諾作為一種反向激動(dòng)劑，可將CCR5的構(gòu)型穩(wěn)定在一種非 活性狀態(tài)。因此藥物分子是通過一種間接性機(jī)制達(dá)到抵抗病毒感染的目的，通過改變CCR5 的構(gòu)象，使其處于一種HIV病毒非敏感的狀態(tài)，從而阻斷病毒與CCR5的結(jié)合，使得病毒無法 感染人體細(xì)胞，從而達(dá)到治療艾滋病的效果。
[0004] 目前雖然由于一些藥物推到市場，艾滋病得到了一定程度的控制，但是HIV病毒 的耐藥性問題，抗HIV藥物的毒性和不良反應(yīng)以及長期用藥的費(fèi)用問題，迫使制藥界繼續(xù) 尋求更安全，更有效的抗HIV藥物。CCR5拮抗劑除了可用于抗HIV，還可用于下述疾病的 治療：哮喘和局部紊亂（如局部性皮炎，局部過敏），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈硬化，牛皮癬，肉 狀瘤癥和其它纖維化疾病，自身免疫性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥，炎癥性腸炎），還可能用于 COPD 的治療（Long Yaqiu et al.，W02009052708)。
[0005] 此外，氟原子在抗感染藥物方面起著著很重要的作用。目前有很多抗感染藥物如 馬拉維諾，氟沙星類藥物等均含有氟原子。由于氟原子的獨(dú)特性，引入有機(jī)藥物分子中能給 分子活性及其藥物學(xué)性質(zhì)帶來戲劇性的改變，尤其是在開發(fā)具安全性，選擇性藥物分子方 面有著明顯的優(yōu)勢。因而吸引了越來越多的藥物學(xué)家和制藥公司加入含氟藥物研發(fā)的行列 (Krik, K. L, J. Fluorine Chem. , 2006, 127, 992,Klaus Muller, Christoph Faeh, Franfois Diederich, Sceience, 2007, 317, 1881, Oj Hagan, D. , Chem. Soc. Rev. , 2008, 37, 308 ； Purser, S. ；Moore, P. R. ；Swallow, S. ；Gouverneur, V, . Chem. Soc. Rev. , 2008, 37, 320 ； Kirk, K. L. , Org. Process Res. Dev. , 2008, 12, 305 ；Isanbor, C. ；0? Hagan, D. , J. Fluorine Chem. , 2006, 127, 992) 〇
[0006] 綜上所述，開發(fā)具有結(jié)構(gòu)新穎的含氟CCR5拮抗劑在抗HIV及其它相關(guān)疾病中將發(fā) 揮及其重要的作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人對具有CCR5拮抗活性的化合物進(jìn)行了深入的研究，設(shè)計(jì)和合成了式（I) 所示的4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物。測試結(jié)果表明該4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生 物是強(qiáng)效的CCR5拮抗劑，可作為HIV病毒的進(jìn)入抑制劑，并可發(fā)展為抗艾滋病藥物，在此基 礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0008] 因此本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的具有拮抗CCR5活性的式（I)所 示的4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物及其可藥用的鹽，所述4,4_二氟金剛烷甲酰胺類具 有衍生物式（I)所示的結(jié)構(gòu)式：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 式（I)所示的4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物及其可藥用的鹽，所述4,4_二氟金 剛烷甲酰胺類具有衍生物式（I)所示的結(jié)構(gòu)式：
2. 權(quán)利要求1所述的式（I)所示的4,4_二氟金剛烷甲酰胺化合物藥學(xué)上可接受的鹽， 其按照藥學(xué)上常規(guī)成鹽的方法，為式（I)所示的4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物與鹽酸， 酒石酸，枸櫞酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，磷酸，硫酸或甲磺酸形成的鹽。
3. 權(quán)利要求1所述的式（I)的4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物及其可藥用的鹽的制 備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 式（II)所示化合物在_78°C-25°C，氟化試劑作用下，進(jìn)行氟化反應(yīng)生成式（III) 所示化合物； (2) 式（III)所示化合物在堿作用下水解生成式（IV)所示化合物； (3) 式（IV)所示化合物在二氯亞砜作用下生成酰氯，不經(jīng)分離直接和式（V)所示化合 物，在堿作用下酰胺化生成式（I)所示4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物； 具體反應(yīng)路線如下：
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述可藥用的鹽為所述式（I)所示的 4,4-二氟金剛烷甲酰胺類衍生物與鹽酸，酒石酸，枸櫞酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，磷酸，硫酸 或甲磺酸形成的鹽。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中的氟試劑選自DAST、 BAST、SF4、PhSF3、FLUOLEAD、XtalFluor-E或XtalFluor-M。
6. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（2)中的堿選自氫氧化鈉，氫 氧化鉀，氫氧化鋰中的一種。
7. 權(quán)利要求1所述的式（I)所示的4,4_二氟金剛烷甲酰胺類衍生物及其可藥用的鹽 作為CCR5拮抗劑，在治療CCR5介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
8. -種藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的一種或多種式（I)所示的4,4-二 氟金剛烷甲酰胺類衍生物及其可藥用的鹽的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，還包括制劑允許的藥物賦形劑或載體。
10. 權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的制劑形式為固體或液體制劑。
【文檔編號】A61P31/18GK104402883SQ201410577726
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年10月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月24日
【發(fā)明者】盧壽福, 于建明, 張會利, 施成進(jìn) 申請人:艾琪康醫(yī)藥科技（上海）有限公司