一種用于腫瘤局部注射的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠的制作方法【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠及其制備方法，所述阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠由如下重量份數(shù)的組分組成的：阿霉素或阿霉素鹽酸鹽1～3份、大豆磷脂10～30份、膽固醇2～8份、硫酸銨5～20份、2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖10～40份、甘油磷酸鈉40～120份、溶媒500～1500份；本發(fā)明阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠在用于腫瘤局部注射時，提高了阿霉素制劑的抗腫瘤效果，減少了給藥次數(shù)，并降低其全身性毒副作用；并且，溫敏凝膠的性質(zhì)較為穩(wěn)定，不易受環(huán)境pH值和離子強度的影響?！緦＠f明】一種用于腫瘤局部注射的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠(一）【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【
技術(shù)領(lǐng)域：
】，具體涉及一種用于腫瘤局部注射的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠及其制備方法。(二）【
背景技術(shù)：
】[0002]抗腫瘤藥物特別是細(xì)胞毒類藥物由于缺乏選擇性，采用常規(guī)途徑給藥治療時，常會出現(xiàn)很大的系統(tǒng)毒性，給患者帶來了很大的損害，甚至使很多患者因無法承受其系統(tǒng)毒性而被迫中斷化療。而采用腫瘤部位注射給藥，可顯著提高腫瘤局部的藥物濃度，降低抗腫瘤藥物的系統(tǒng)毒性，從而獲得良好的抗腫瘤效果。由于腫瘤局部給藥操作麻煩，技術(shù)要求高，不適合于頻繁用藥，故要求所注射的藥物劑型應(yīng)具有良好的緩釋效果。為了滿足這一要求，本發(fā)明采用新型的殼聚糖溫敏凝膠作為給藥載體，將室溫下呈液態(tài)的含藥凝膠注入腫瘤部位，使其在體溫條件下快速變成固態(tài)凝膠緩慢釋放藥物，從而使藥物能長期發(fā)揮局部治療作用。同時為了減少游離藥物被吸收進入血管而產(chǎn)生系統(tǒng)毒性，本發(fā)明將藥物制成脂質(zhì)體，再分散于溫凝敏膠中，從多種途徑來提高腫瘤部位的藥物濃度，降低全身性毒副作用，以獲得更好的抗腫瘤治療效果。[0003]溫敏凝膠是指一類能夠隨著溫度的改變而發(fā)生溶膠-凝膠變化的新型原位凝膠。在實際應(yīng)用中可利用人體溫度與環(huán)境溫度的差異，使其既能以溶液形式給藥，又可在生理溫度下形成凝膠，而不需要有機溶劑、聚合交聯(lián)試劑以及其他外在因素觸發(fā)膠凝，不僅制備簡單，使用方便，具有高度親水的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及良好的組織相容性，而且與用藥部位尤其是粘膜親和性好、滯留時間長，已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域的一個研究熱點。在注射或口服給藥以及目艮、鼻、直腸等粘膜給藥領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。作為抗腫瘤藥物的給藥載體，溫敏凝膠可使藥物長時間地存在于腫瘤局部，具有良好的靶向性和緩釋性，能顯著提高藥物的抗腫瘤效果且降低藥物的系統(tǒng)毒性，因此，受到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。其中用于瘤內(nèi)注射的紫杉醇溫敏原位凝膠產(chǎn)品OncoGcl?啲II期臨床試驗取得了良好的效果。[0004]目前報道的可用于制備藥用溫敏凝膠的材料很多，根據(jù)來源不同可分為天然的聚合物和人工合成的高聚物，其中以人工合成的聚氧乙烯醚和聚丙烯酰胺研究最多。泊洛沙姆407是目前研究最多也最為深入的溫敏凝膠材料，具有生物相容性好、毒性低、性質(zhì)穩(wěn)定、與其他化學(xué)試劑良好的配伍性、增溶作用和延遲藥物釋放的優(yōu)點。但是，泊洛沙姆407在體內(nèi)并不能降解，對脂質(zhì)的代謝有潛在的影響，并且它只有在高濃度時（一般為20%?30%)才能顯現(xiàn)出較好的溫敏性能，從而使得其應(yīng)用受到了嚴(yán)重的限制。聚N-異丙基丙烯酰胺具有良好的溫度敏感特性，在體溫附近可從溶膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變成性能良好的凝膠，但是其不能生物降解，且缺乏足夠的安全性數(shù)據(jù)，與臨床實際應(yīng)用還有很大的距離。天然來源的纖維素類和多糖在體內(nèi)可被生物降解，具有很高的安全性，但常因為膠凝溫度不適而難以有效地應(yīng)用。為了解決這一問題，許多學(xué)者通過結(jié)構(gòu)修飾或優(yōu)化混合體系來改善天然存在的高分子材料的溫敏性能，獲得了一些可喜的進展，其中以殼聚糖溫敏凝膠最受關(guān)注。殼聚糖由于具有來源廣泛、易再生、可降解等性能，一直是生物材料研究的熱點。制備殼聚糖溫敏凝膠的手段主要有兩種一在殼聚糖上接枝溫敏性的高分子或者與其他的物質(zhì)共混。早在20世紀(jì)80年代AllanHoffman等就成功地在殼聚糖上接枝了不同分子量的PE0-PP0-PE0得到了不同凝膠溫度的產(chǎn)物，Chen等也合成了殼聚糖與溫度敏感的PNIPAM的接枝材料，但是這些合成工藝較為復(fù)雜，且接枝片段不可降解，因此與聚氧乙烯醚和聚丙烯醜胺等材料相比并無太多優(yōu)勢（Chen,J.P.andT.H.Cheng(2006).〃Therm〇-responsivechitosan-graft-poly(N-isopropylacrylamide)injectablehydrogelforcultivationofchondrocytesandmeniscuscells."MacromolBiosci6(12):1026-39)〇2000年Chenite等研究發(fā)現(xiàn)殼聚糖溶液與甘油磷酸鈉混合可獲得性能良好的溫敏性水凝膠，使得殼聚糖溫敏凝膠的制備非常簡便，因此受到了國內(nèi)外學(xué)者的普遍歡迎，使得殼聚糖成為目前研究最多的天然來源的溫敏凝膠材料。但是殼聚糖水溶性差，一般要求PH5.5以下才能溶解，且制得的溫敏凝膠易受pH值和系統(tǒng)中其它離子的影響。本發(fā)明采用了新型的水溶性殼聚糖衍生物--2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖為基質(zhì)制備溫敏凝膠，消除了殼聚糖溶解時的pH值依賴性，并使制得凝膠性質(zhì)穩(wěn)定，不易受體系和環(huán)境的影響。(三）【
發(fā)明內(nèi)容】[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種含有阿霉素脂質(zhì)體的殼聚糖溫敏凝膠制劑，所述制劑可以液體的形式貯存和給藥，注入腫瘤體內(nèi)迅速形成凝膠，在腫瘤局部緩慢釋放阿霉素，提高阿霉素的抗腫瘤效果，并采用脂質(zhì)體包載阿霉素，防止游離阿霉素通過腫瘤部位血管吸收、分布至其它部位，進一步降低阿霉素的系統(tǒng)毒性。[0006]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：[0007]-種阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠，由如下重量份數(shù)的組分組成的：【權(quán)利要求】1.一種阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠，其特征在于，所述阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠是由如下重量份數(shù)的組分組成的：其中，所述溶媒為水、0.8wt%?0.9wt%氯化鈉溶液或8wt%?10wt%鹿糖溶液。2.如權(quán)利要求1所述的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠，其特征在于，所述阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠是由如下重量份數(shù)的組分組成的：3.-種阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，所述制備方法按如下步驟進行：(1)空白脂質(zhì)體的制備：將大豆磷脂和膽固醇溶于無水乙醇中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓蒸除乙醇成膜，加硫酸銨濃度為〇.1?〇.3mol·Γ1的硫酸銨水溶液水化，經(jīng)探頭超聲或擠壓過膜，然后透析除去外水相的硫酸銨，最后通過添加溶媒調(diào)節(jié)混合液中大豆磷脂的終濃度為lwt%?5wt%，即得空白脂質(zhì)體；所述大豆磷脂與膽固醇、硫酸銨的投料質(zhì)量比為1:0.25?0.5:0.3?1;所述溶媒為水、0.8界1:(%?0.9￥1:(%氯化鈉溶液或8￥1:(%?1〇￥1:(%鹿糖溶液；(2)主動載藥制備阿霉素脂質(zhì)體：將步驟（1)所得空白脂質(zhì)體、阿霉素或阿霉素鹽酸鹽的水溶液混合均勻，在40?60°C孵育20?60min，即得阿霉素脂質(zhì)體；所述阿霉素或阿霉素鹽酸鹽的水溶液中，阿霉素或阿霉素鹽酸鹽的濃度為10?30mg·ml/1;所述阿霉素或阿霉素鹽酸鹽的水溶液與空白脂質(zhì)體的體積比為1:4?10;(3)阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備：將2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖加水溶脹并溶解配制成2wt%?5wt%的水溶液，再加入步驟（2)所得阿霉素脂質(zhì)體攪拌混勻，滴加甘油磷酸鈉濃度為40wt%?60wt%的甘油磷酸鈉水溶液，滴加完后攪拌混勻即得阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠；所述阿霉素脂質(zhì)體與2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖水溶液、甘油磷酸鈉水溶液的體積比為I:〇.5?2.5:0.25?1。4.如權(quán)利要求3所述的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述無水乙醇的體積用量以大豆磷脂的質(zhì)量計為10?100mL/g。5.如權(quán)利要求3所述的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，將步驟（1)所述空白脂質(zhì)體的制備方法替換為：將大豆磷脂和膽固醇溶于無水乙醇中形成混合液，將所得混合液緩慢注入硫酸銨濃度為〇.1?〇.3mol·Γ1的硫酸銨水溶液中后，加熱除去乙醇，再經(jīng)探頭超聲，最后采用葡聚糖凝膠過柱法去除外水相中的硫酸銨，用溶媒洗脫，收集含脂質(zhì)體的洗脫液，合并所得洗脫液，最后通過添加溶媒調(diào)節(jié)合并的洗脫液中大豆磷脂的終濃度為lwt%?5wt%，即得空白脂質(zhì)體；所述大豆磷脂與膽固醇、硫酸銨的投料質(zhì)量比為1:0·25?0·5:0·3?1;所述溶媒為水、0·8wt%?0·9wt%氯化鈉溶液或8wt%?10wt%鹿糖溶液。6.如權(quán)利要求5所述的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠的制備方法，其特征在于，所述無水乙醇的體積用量以大豆磷脂的質(zhì)量計為10?l〇〇mL/g。7.如權(quán)利要求1或2所述的阿霉素脂質(zhì)體溫敏凝膠在腫瘤局部注射中的應(yīng)用?！疚臋n編號】A61P35/00GK104382918SQ201410581506【公開日】2015年3月4日申請日期:2014年10月27日優(yōu)先權(quán)日:2014年10月27日【發(fā)明者】王文喜,張平申請人:浙江工業(yè)大學(xué)