治療或預防炎癥性皮膚疾病的化合物、制劑及方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┲委熁蝾A防炎癥性皮膚疾病的化合物、制劑及方法。本發(fā)明涉及在用于治療炎癥性皮膚疾病的方法、化合物、以及局部用制劑中結合使用以下化學式(I，II，III)表示的化合物：R1、R2和R3每一個獨立為氫、鹵素、烷基或烷氧基，R4和R5每一個獨立為氫、烷基或烷氧基，R6和R7每一個獨立為氫、硝基、烷基或烷氧基；A1、A3和A4每一個獨立為氫或烷基，A2獨立為氫或羥基；其中B1、B2和B3每一個獨立為氫、羥基或烷氧基，B4和B5每一個獨立為氫或烷基，將這樣的化合物作為噴霧劑、合劑、氣霧劑、溶液、洗劑、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、油膏、乳劑和懸浮液局部地施加以治療炎癥性皮膚疾病及與其相關癥狀。
【專利說明】治療或預防炎癥性皮膚疾病的化合物、制劑及方法
[0001] 本申請是申請日為2005年5月25日的題為"治療或預防炎癥性皮膚疾病的化合 物、制劑及方法"的中國專利申請No. 200580022382. 7的分案申請
[0002] 相關申請的引用
[0003] 本申請要求于2004年5月25日提交的美國專利申請第60/574, 142號的優(yōu)先 權，其內容結合于此作為參考。本申請也是2004年5月25日提交的美國專利申請第 10/853, 585號的分案，其依次要求2003年5月27日提交的美國專利申請第60/473, 611號 的優(yōu)先權，其內容均結合于此作為參考。

【技術領域】
[0004] 本發(fā)明涉及治療或預防炎癥性皮膚疾?。ㄆつw發(fā)炎病癥）的化合物和方法。本發(fā) 明提供的化合物和方法特別適用于治療或預防炎癥性皮膚疾病及與其相關的癥狀。

【背景技術】
[0005] 許多人都受到炎癥性皮膚疾病的影響，其導致難看和疼痛的皮瘆、痤瘡、持續(xù)的紅 血管和痤瘡類皮瘆，如斑瘆、小結以及會滲膿或結痂的膿皰。炎癥性皮膚疾病經常會導致強 烈的心理困擾。紅斑痤瘡是常見的炎癥性皮膚疾病，在美國受其影響的人數(shù)超過了 1千萬。 紅斑痤瘡（酒糟鼻）通常涉及到面頰、鼻子、下顎和前額，發(fā)作的典型年齡為30?60歲。 參見例如 Zuber T.J.，Rosacea:Beyond First 131118113211(^,^^.188-189(1997) ;THE Merck MMUAIj813-814(Keryn A.G.Lane et al.eds.l7th ed.2001)。許多人在患上早期紅斑痤瘡時 錯誤地認為是成年痤瘡、風吹日曬、或老化的正常效應。
[0006] 紅斑痤瘡以面部皮膚的經常性潮紅和經常性刺激開始而逐漸形成。
[0007] 更嚴重的紅斑痤瘡特征在于血管期，其中患者逐漸表現(xiàn)出嚴重的紅斑（皮膚異常 發(fā)紅）和毛細血管擴張（由于毛細血管和微動脈的異常擴張而可見的紅絲）。也會發(fā)展成 膿皰類皮瘆，其可以是固體狀（稱為丘瘆或小結）或翹嘴（puss filled)(稱為膿皰）。這 樣的皮瘆經?？雌饋硐穹鄞?，但是一般沒有白頭或黑頭（粉刺的通常癥狀）。后期的紅斑 痤瘡的特征在于鼻贅（鼻子脹大）。如果放任不處理，紅斑痤瘡會發(fā)展成不可修復的毀容。 紅斑痤瘡癥經常由于日曬、溫度變化或極端溫度、風吹和吃某些食物如辛辣食物、咖啡因和 酒精而加重。
[0008] 紅斑痤瘡的準確致病機理仍不清楚，但是病理學過程被良好描述。例如，與紅 斑痤瘡相關的紅斑是由于面部表層血管擴張所致。Zuber T.J.，Rosacea :Beyond First Blush32H0SP. Peact. 188-189(1997)。
[0009] 對于像紅斑痤瘡的許多炎癥性皮膚疾病還沒有知曉的治愈。目前的治療（涉及控 制發(fā)紅、發(fā)炎和皮瘆）在許多患者中效用有限并且通常只能用于有限的時間期。標準治療 包括避免觸發(fā)因素如日曬，風吹、飲酒、辛辣食物和刺激性面部清潔劑、洗液以及化妝品?？?生素是傳統(tǒng)的首選療法。用口服抗生素如四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、強力霉素或克拉霉素的長 期治療（5?8周或更長）可以控制皮瘆（skin eruption)。可替換的口服療法包括維生 素 A藥物，如異維A酸和抗真菌藥物。遺憾的是，這樣的口服藥經常導致副作用并且許多人 對此具有有限的耐受性。局部治療，如局部施用抗生素和抗真菌劑（如甲硝噠唑）或類固 醇是可以獲得的，但同樣具有有限的效用并且不能治療所有癥狀。例如，異維A酸具有嚴重 產生畸形的副作用，并且對于育兒年齡的女性患者必須使用有效的生育控制或避免這種療 法。局部治療包括局部施用的甲硝噠唑，局部施用的類固醇、局部施用的壬二酸、局部施用 的維甲酸或維甲醛以及局部的維生素 C制劑，其都可利用但是療效有限并且不能治療所有 的癥狀。外科手術，如激光去除血管，一般是別無他法時的最后手段，但是如果其它治療無 效時也是可以使用的。在患有鼻子增生的患者中，手術性還原可以改善患者的容貌，但是不 能治療疾病本身?；旌系墓饷}沖（強力脈沖光）療法，已經在一些患者中證實對于與某些 炎癥性皮膚疾病如紅斑痤瘡相關的癥狀具有一定的效用。因此，仍然存在對于治療諸如紅 斑痤瘡的炎癥性皮膚疾病及其癥狀的局部用制劑（topic formulation)的需求。
[0010] α2腎上腺素受體的激動劑已經治療地用于許多疾病，包括高血壓、充血性 心力衰竭、心絞痛、強直、青光眼、腹瀉，以及用于鴉片劑停藥癥狀的抑制（J. Ρ. Heible and R.R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a -Adrenoceptors，p. 180_206in Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol. 8? P. Lomax and E. S. Vesell Ed.，Karger，1991) 〇
[0011] 腎上腺素受體激動劑（如可樂寧）主要口服使用，盡管已知有膏貼劑。現(xiàn)有制劑 的目標是將系統(tǒng)內部劑量的化合物遞送至患者。已知α2激動劑調節(jié)患者中心和外周血管 收縮。具體而言，已知α 2腎上腺素受體激動劑響應由于冷或應激刺激而引起外圍微動脈 的血管收縮。
[0012] 許多專利都描述了溴莫尼定（brimonidine)用于治療眼科病癥和眼病。在加拿大 專利CA2326690中，描述了僅僅用于眼睛的局部眼用制劑的應用以治療眼病。該加拿大專 利討論了用局部（眼中）、口服或非腸道使用眼用制劑的問題，以及其對系統(tǒng)的影響，包括 一些限制其用途的嚴重問題。這些系統(tǒng)的影響包括β-阻斷劑如噻嗎咯爾（timolol)對心 肺的影響；使用阿托品致使的嘴干、潮紅、發(fā)燒、心跳加快、尿潴留、痙攣和易激惹；使用去 氧腎上腺素導致的高血壓；使用縮瞳藥導致增加的流涎、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣、支氣 管分泌物、哮喘、心搏徐緩、感覺異常性；使用可樂寧導致的高血壓；以及使用阿泊拉可樂 定和溴莫尼定導致的嘴干、疲勞和倦睡。
[0013] 還沒有含α 2腎上腺素受體激動劑的組合物可將該激動劑的劑量遞送到患者，以 改善紅斑痤瘡或其它炎癥性皮膚疾病的癥狀，同時不會引起系統(tǒng)的副作用。也還沒有含α 2 腎上腺素受體激動劑的局部皮膚用組合物可將該激動劑的劑量遞送到患者，以改善紅斑痤 瘡或其它炎癥性皮膚疾病的癥狀，同時不會引起系統(tǒng)的副作用。


【發(fā)明內容】

[0014] 本發(fā)明提供了用于治療炎癥性皮膚疾病及其癥狀的方法、化合物以及局部皮膚用 制劑。本發(fā)明的方法、化合物和制劑對于治療紅斑痤瘡特別有效，而且也可用于治療其它炎 癥性皮膚疾病，包括但不限于皮炎，如接觸性皮炎、過敏性皮炎、脂溢性皮炎、銅錢癬、通常 性剝脫性皮炎（generalized exfoliative dermatitis)、statis皮炎、單純慢性苔癬；毛囊 和皮脂腺紊亂，如粉刺、紅斑痤瘡、肥大性酒渣鼻（鼻贅）、口周皮炎和須部假性毛囊炎；以 及發(fā)炎性反應，如藥瘆、多形紅斑、結節(jié)性紅斑和環(huán)狀肉芽腫。本發(fā)明的化合物是α2腎上 腺素受體激動劑，其可作用于外周血管以使血管收縮，從而改善炎癥性皮膚疾病的癥狀。該 化合物以局部皮膚用組合物遞送，以保證該化合物在患者皮膚中有效，但是滲入皮膚的量 不足以誘導嚴重的系統(tǒng)副作用。
[0015] 本發(fā)明一個【具體實施方式】的化合物由以下化學式I表示：
[0016]

【權利要求】
1. 一種治療或預防炎癥性皮膚疾病及與其相關的癥狀的方法，包括向需要這樣的治療 或預防的皮膚局部地給予一組合物，其中所述組合物包括： 治療有效量的a 2腎上腺素受體激動劑和其藥學上可接受的鹽中的至少一種；以及 藥學上可接受的載體； 其中所述炎癥性皮膚疾病不是紅斑痤瘡。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述a 2腎上腺素受體激動劑和其藥學上可接受 的鹽中的至少一種選自由以下所示化合物組成的組：
其中Rp馬和R 3每一個獨立地為氫、鹵素、燒基或燒氧基；R 4和R 5每一個獨立地為氫、 燒基或燒氧基；而1?6和R 7每個獨立地為氣、硝基、燒基或燒氧基； 其中An AjP A 4每一個獨立地為氫或燒基；而A 2獨立地為氫或輕基；以及 其中82和B 3每一個獨立地為氫、輕基或燒氧基；而B 4和B 5每一個獨立地為氫或燒 基。
3. 根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述化合物選自由溴莫尼定、萘唑啉、四氫唑啉、 羥甲唑啉、賽洛唑啉、腎上腺素、正腎上腺素、去氧腎上腺素和甲氧基胺組成的組。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述a 2腎上腺素受體激動劑和其藥學上可接受 的鹽中的至少一種是可逆的a 2腎上腺素受體激動劑或其藥學上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中將所述a 2腎上腺素受體激動劑和其藥學上可接 受的鹽中的至少一種以足以降低通過所述患者皮膚的小動脈或微動脈的血流量的量給予。
6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述藥學上可接受的載體選自由噴霧劑、合劑、氣 霧劑、溶液、洗劑、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、油膏、乳劑和懸浮液組成的組。
7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述組合物局部地在所述患者皮膚上起作用。
8. -種適用于治療或預防炎癥性皮膚疾病癥狀的局部用組合物，包括： a 2腎上腺素受體激動劑和其藥學上可接受的鹽中的至少一種； 以及藥學上可接受的載體； 其中所述炎癥性皮膚疾病不是紅斑痤瘡。
9. 根據(jù)權利要求8所述的局部用組合物，其中所述藥學上可接受的載體選自由噴霧 劑、合劑、氣霧劑、溶液、洗劑、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、油膏、乳劑和懸浮液組成的組。
10. 根據(jù)權利要求8所述的局部用組合物，其中所述a 2腎上腺素受體激動劑和其藥學 上可接受的鹽中的至少一種選自由以下所示化合物組成的組：
其中Rp馬和R 3每一個獨立地為氫、鹵素、燒基或燒氧基；R 4和R 5每一個獨立地為氫、 燒基或燒氧基；而1?6和R 7每個獨立地為氣、硝基、燒基或燒氧基； 其中An AjP A 4每一個獨立地為氫或燒基；而A 2獨立地為氫或輕基；以及 其中82和B 3每一個獨立地為氫、輕基或燒氧基；而B 4和B 5每一個獨立地為氫或燒 基。
【文檔編號】A61P29/00GK104490884SQ201410590016
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2005年5月25日 優(yōu)先權日:2004年5月25日
【發(fā)明者】杰克·A·德約文, 托馬斯·M·羅西 申請人:桑斯羅薩醫(yī)藥發(fā)展公司