一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法，包括以下組分：艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質(zhì)材料150-500mg；艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml；生物可降解基質(zhì)材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:2-4；聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內(nèi)酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為1-9:1。本發(fā)明制得的艾塞那肽緩釋微球制劑藥效作用明確，釋放緩慢，并且水復(fù)溶性好，雜質(zhì)含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利于患者的康復(fù)。
【專利說明】一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料及藥物緩釋制劑的研究領(lǐng)域，具體是涉及一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]艾塞那肽是Exenatide-4的人工合成物。Exendin-4是一種從美洲希拉巨蜥唾液中分離得到的含有39個氨基酸的天然多肽激素，與GLP-1有53%的序列同源性，不但具有類GLP-1促胰島素分泌的功能，而且其體內(nèi)穩(wěn)定性也遠高于GLP-1。
[0003]緩釋微球是隨著生物材料科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及藥物學(xué)的發(fā)展逐漸興起的一種醫(yī)藥制齊U。它是一種生物物理靶向載藥制劑，粒徑大約在1_300μπι之間，微球注射劑的本質(zhì)特征是作為藥物的承載著進入生物體內(nèi)，使藥物釋放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。
[0004]微球的載體材料按其來源可分為天然高分子材料、半合成高分子材料及合成高分子材料，具有生物相容性好、生物降解可控且降解產(chǎn)物毒性低、緩控釋等優(yōu)點，其含有親水基團，可以在體內(nèi)降解為二氧化碳和水，因此受到制劑研究者的青睞。聚乳酸-羥基乙酸共聚物可由乳酸和羥基乙酸聚合，或用丙交酯和乙交酯有機錫催化聚合。由于合成工藝不同，制得的聚乳酸-羥基乙酸共聚物分子量、丙交酯-乙交酯摩爾比、光學(xué)活性、鏈末端結(jié)構(gòu)不同，可能影響藥物的釋放。但可以通過改變自身共聚物中乳酸、羥基乙酸等的比例，從而改變其物理化學(xué)性質(zhì)，因而控制其降解速率，使其降解時間滿足所包藥物的要求。
[0005]該種制劑采用相分離法制備所得，此制備方法所得微球形狀不圓整，粒徑分布不一，有一定的突釋情況發(fā)生，且微球表面凹凸不平，更為重要的是，其在制備過程中工藝過程復(fù)雜，使用多種有機溶劑，環(huán)境友好性差，廢液的后期處理也存在較多問題。文獻報道中大多利用復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備，該方法也是此類藥物常用的制備方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]針對現(xiàn)有技術(shù)的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑及其制備方法，采用特殊材料包裹微球，該方法制得的艾塞那肽緩釋微球釋放緩慢，形狀較規(guī)整，粒徑分布均一。
[0007]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下:
一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑，包括以下組分:
艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質(zhì)材料150-500mg ；
所述艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml ；
所述的生物可降解基質(zhì)材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:2-4;
所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內(nèi)酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為1-9:1。
[0008]一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟:
(1)將聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物溶于二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將艾塞那肽與保護劑溶于水中形成內(nèi)水相，所述的艾塞那肽為10-50mg，所述的保護劑為5-50mg ；
(3)將步驟(2)中的內(nèi)水相倒入步驟(I)中的油相中進行混合，超聲乳化，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑；
(6 )將步驟(5 )中的溶液離心，洗滌，收集微球，置于-20 V保存。
[0009]所述步驟(I)中的聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物在二氯甲烷溶液中的濃度為 50_300mg/ml。
[0010]所述步驟(2)中的保護劑為甘露醇，所述甘露醇的濃度為l_20mg/ml。
[0011]所述步驟(3)中的超聲乳化時間為10-60s。
[0012]所述步驟(4)中的聚乙烯醇溶液濃度為0.02%-0.2%。
[0013]本發(fā)明的原理為:艾塞那肽是不穩(wěn)定的多肽，氨基酸序列在遇到強酸強堿或高溫時都會受到影響。因此，通過改變包裹艾塞那肽的共聚物成分及比例，可以有效控制藥物的釋放。所以以聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物作為生物可降解基質(zhì)，使微球穩(wěn)定性良好，能夠緩慢釋放。本發(fā)明配方和工藝操作簡單，注意點明確，是可行的，可重現(xiàn)的成熟的工藝，可放大生產(chǎn)。
[0014]本發(fā)明的有益效果如下:
1、本發(fā)明制得的艾塞那肽緩釋微球制劑藥效作用明確，釋放緩慢，并且水復(fù)溶性好，雜質(zhì)含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利于患者的康復(fù)。
[0015]2、艾塞那肽是一種多肽，易受環(huán)境溫度和其他制備過程中的酸堿等影響因素的干擾，最后直接影響藥品質(zhì)量，因此，本發(fā)明中采用聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物以一定比例混合，共同作為包裹材料，使得艾塞那肽緩釋微球進入體內(nèi)后穩(wěn)定釋放，突釋較低。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明中的艾塞那肽緩釋微球制劑的體外釋放曲線，
其中，縱坐標為累計釋放百分率(％)，橫坐標為時間(天)。

【具體實施方式】
[0017]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
[0018]本發(fā)明中的甘露醇為德國默克公司提供的注射級別低內(nèi)毒素甘露醇。本發(fā)明中的其它原料均可以通過本領(lǐng)域公知的方法制得或采用市售產(chǎn)品。
[0019]本發(fā)明的艾塞那肽緩釋微球制劑，包括以下組分:濃度為10-200mg/ml的艾塞那肽10-50mg和聚乳酸-輕基乙酸-聚己內(nèi)酯的共聚物150-500mg ;本發(fā)明中的聚乳酸-輕基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內(nèi)酯的分子量為2000-20000。
[0020]實施例1
本發(fā)明改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟: (1)稱取120mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為1:1)和260mg聚己內(nèi)酯溶于2.5ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將20mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與8mgl-20mg/ml的甘露醇溶于水中形成內(nèi)水相；
(3)將步驟(2)中的內(nèi)水相倒入步驟(I)中的油相中混合渦旋，采用超聲細胞粉碎機超聲乳化30s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.1%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑；
(6 )將步驟(5 )中的溶液離心，洗滌，收集微球，置于-20 V保存。
[0021]經(jīng)檢測，該微球粒徑小于lOOum。
[0022]實施例2
本發(fā)明改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟:
(1)將10mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為5:1)和320mg聚己內(nèi)酯溶于6ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將30mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與30mgl-20mg/ml的甘露醇溶于水中形成內(nèi)水相；
(3)將步驟(2)中的內(nèi)水相倒入步驟(I)中的油相中進行渦旋混合，采用超聲細胞粉碎機超聲乳化30s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.2%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑；
(6)將步驟(5)中溶液的離心，洗滌，收集微球，置于_20°C保存。
[0023]經(jīng)檢測，該微球粒徑小于lOOum。
[0024]實施例3
本發(fā)明改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟:
(1)將10mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為9:1)和400mg聚己內(nèi)酯溶于1.67ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將10mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與5mgl-20mg/ml的甘露醇溶于水中形成內(nèi)水相；
(3)將步驟(2)中的內(nèi)水相倒入步驟(I)中的油相中進行渦旋混合，采用超聲細胞粉碎機超聲乳化10s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.02%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑；
(6)將步驟(5)中溶液的離心，洗滌，收集微球，置于_20°C保存。
[0025]經(jīng)檢測，該微球粒徑小于lOOum。
[0026]實施例4
本發(fā)明改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，包括以下步驟:
(1)將43mg聚乳酸-羥基乙酸共聚物(乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為2:1)和107mg聚己內(nèi)酯溶于0.75ml 二氯甲烷溶液中形成油相；
(2)將50mgl0-200mg/ml的艾塞那肽與50mgl-20mg/ml的甘露醇溶于水中形成內(nèi)水相；
(3)將步驟(2)中的內(nèi)水相倒入步驟(I)中的油相中進行渦旋混合，采用超聲細胞粉碎機超聲乳化60s，形成初乳；
(4)將步驟(3)中的初乳倒入0.09%聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min ；
(5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑；
(6 )將步驟(5 )中溶液的離心，洗滌，收集微球，置于-20 V保存。
[0027]經(jīng)檢測，該微球粒徑小于lOOum。
[0028]艾塞那肽是不穩(wěn)定的多肽，氨基酸序列在遇到強酸強堿或高溫時都會受到影響。因此，通過改變包裹艾塞那肽的共聚物成分及比例，可以有效控制藥物的釋放。所以以聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物作為生物可降解基質(zhì)，使微球穩(wěn)定性良好，能夠緩慢釋放。本發(fā)明配方和工藝操作簡單，注意點明確，是可行的，可重現(xiàn)的成熟的工藝，可放大生產(chǎn)。
[0029]本發(fā)明制得的艾塞那肽緩釋微球制劑藥效作用明確，釋放緩慢，并且水復(fù)溶性好，雜質(zhì)含量水分等要求均符合要求，安全性好，見效快，利于患者的康復(fù)。
[0030]艾塞那肽是一種多肽，易受環(huán)境溫度和其他制備過程中的酸堿等影響因素的干擾，最后直接影響藥品質(zhì)量，因此，本發(fā)明中采用聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物以一定比例混合，共同作為包裹材料，使得艾塞那肽緩釋微球進入體內(nèi)后穩(wěn)定釋放，突釋較低。
[0031]上述實施例僅用于解釋說明本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思，而非對本發(fā)明權(quán)利保護的限定，凡利用此構(gòu)思對本發(fā)明進行非實質(zhì)性的改動，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種改進的艾塞那肽緩釋微球制劑，其特征在于包括以下組分: 艾塞那肽10-50mg和生物可降解基質(zhì)材料150-500mg ； 所述艾塞那肽的濃度為10-200mg/ml ； 所述的生物可降解基質(zhì)材料為聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯的共聚物，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物與聚己內(nèi)酯的質(zhì)量比為1:2-4; 所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的分子量為10000-20000，聚己內(nèi)酯的分子量為2000-20000，且聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的乳酸與羥基乙酸的質(zhì)量比為1-9:1。
2.一種如權(quán)利要求1的改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物溶于二氯甲烷溶液中形成油相； (2)將艾塞那肽與保護劑溶于水中形成內(nèi)水相，所述的艾塞那肽為10-50mg，所述的保護劑為5-50mg ； (3)將步驟(2)中的內(nèi)水相倒入步驟(I)中的油相中進行混合，超聲乳化，形成初乳； (4)將步驟(3)中的初乳倒入聚乙烯醇溶液中，高速攪拌3min； (5)將步驟(4)中的溶液在100rmp的轉(zhuǎn)速下攪拌4h以上，揮發(fā)除去有機溶劑； (6 )將步驟(5 )中的溶液離心，洗滌，收集微球，置于-20 V保存。
3.如權(quán)利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(I)中的聚乳酸-羥基乙酸-聚己內(nèi)酯共聚物在二氯甲烷溶液中的濃度為50-300mg/ml。
4.如權(quán)利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中的保護劑為甘露醇，所述甘露醇的濃度為l-20mg/ml。
5.如權(quán)利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中的超聲乳化時間為10-60s。
6.如權(quán)利要求2所述改進的艾塞那肽緩釋微球制劑的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中的聚乙烯醇溶液濃度為0.02%-0.2%。
【文檔編號】A61K9/16GK104382861SQ201410595323
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】王傳躍, 周春萍, 孟淑寶, 章文星 申請人:浙江美華鼎昌醫(yī)藥科技有限公司, 志遙(上海)醫(yī)藥科技有限公司