一種注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有協(xié)同抗菌作用的注射用復(fù)方磺胺甲噁唑的藥物組合物，組合物中各組分的重量份數(shù)為：磺胺甲噁唑2-5份；甲氧芐啶1-2份；PLGA1-5份；PEG1-2份；PVP1-3份；甘氨酸0.5-2份，吐溫0.5-1份；乙二醇1-3份。本發(fā)明的藥物穩(wěn)定性高，溶解性好，制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)金黃色葡萄球菌，革蘭氏陰性菌有很好的抑制作用，療效確切，能夠降低單方制劑的用量和縮短治療周期。
【專利說明】一種注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種磺胺類藥物和磺胺增效劑的復(fù)方制劑，尤其一種注射用磺胺甲噁 唑的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 磺胺類藥物（Sulfonamides,SAs)是指具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的一類藥物的總 稱，是一類用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療藥物。SAs種類可達(dá)數(shù)千種，其中應(yīng) 用較廣并具有一定療效的就有幾十種。磺胺藥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常用的一類抗菌消炎藥，其品 種繁多，已成為一個(gè)龐大的"家族"了?？墒?，最早的磺胺卻是染料中的一員?；前奉愃幬?能抑制革蘭氏陽性菌及一些陰性菌。對(duì)其高度敏感的細(xì)菌有：鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、 化膿棒狀桿菌、大腸桿菌。對(duì)葡萄球菌、肺炎桿菌、巴氏桿菌、炭疽桿菌、志賀氏桿菌、亞利桑 那菌等有抑制作用，對(duì)危害家禽的某些原蟲也有作用。
[0003] 磺胺類藥主要作用是抑制細(xì)菌的繁殖，因有些細(xì)菌生長(zhǎng)時(shí)，需利用對(duì)氨基苯甲酸。 氨基苯甲酸和二氫喋啶在二氫葉酸合成酶的作用下，合成二氫葉酸；二氫葉酸在二氫葉酸 還原酶的作用下，又生成四氫葉酸；四氫葉酸再進(jìn)一步形成活化型四氫葉酸，也就是輔酶 F，它能傳遞一碳基團(tuán)參與嘌呤、嘧啶核苷酸合成。由于磺胺類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氨基苯甲酸 很象，可與氨苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的形成，最終影響細(xì)菌核蛋白的合 成，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。對(duì)磺胺類藥敏感的細(xì)菌，在體內(nèi)外均能獲得耐藥性，而且對(duì) 一種磺胺產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)其它磺胺也往往產(chǎn)生交叉耐藥性，但耐磺胺類藥的細(xì)菌對(duì)其它 抗菌藥物仍然敏感。因此，磺胺類藥物常和磺胺增效劑聯(lián)合運(yùn)用以克服其耐藥性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種具有協(xié)同抗菌作用的包括磺胺甲惡唑和甲氧芐啶的注射用藥 物組合物，對(duì)金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，糞腸球菌具有很好的抑制作用，大大降低了 單方制劑的用量；該注射劑具有復(fù)溶性好、穩(wěn)定性佳，載藥量高、臨床試驗(yàn)安全性好等特點(diǎn)， 克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足之處。
[0005] -種具有協(xié)同抗菌作用的注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物，組合物中各組分的重 量份數(shù)為：磺胺甲噁唑2-5份；甲氧芐啶1-2份；PLGA1-5份；PEG1-2份；PVP1-3份；甘氨酸 0. 5-2份，吐溫0. 5-1份；乙二醇1-3份。所述PLGA分子量在5000-20000之間，其中乳酸 和羥基乙酸的聚合物物比例為40 ::90-35:65。
[0006] 作為優(yōu)選，所述磺胺甲噁唑和甲氧芐啶的重量比為0. 5:1-1:2。
[0007] 作為優(yōu)選，PLGA為4-6份。
[0008] 作為優(yōu)選，所述吐溫選自吐溫80或吐溫20。
[0009] 作為優(yōu)選，所述PVP選自PVPklO，PVPkl7或PVPk30中的一種。
[0010] 作為優(yōu)選，所述PEG選自PEG400或PEG600。
[0011] 上述注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0012] (1)按配方比例稱取各組分；
[0013] (2)將磺胺甲噁唑、PEG和甲氧芐啶依次加入注射用水中，攪拌溶解得到內(nèi)水相 Wl；
[0014] (3)將PLGA、吐溫溶于體積比為3 : 1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；
[0015] (4)將PVP、乙二醇和甘氨酸加入注射用水中攪拌至完全溶解，得外水相W2 ;
[0016] (5)在攪拌下將Wl緩慢加入油相中，冰浴下超聲處理20s得初乳；將初乳緩慢加 入W2中攪拌IOmin得復(fù)乳，將復(fù)乳倒入氯化鈉的注射用水溶液中，冰浴攪拌4h揮發(fā)殘余有 機(jī)溶劑，通過0. 45μm微孔濾膜過濾收集微球，注射用水洗滌3次，真空冷凍干燥。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明提供的注射用磺胺甲噁唑和甲氧芐啶的藥物組合物及其制 備方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0018] 1、穩(wěn)定性好：本發(fā)明提供的磺胺甲噁唑和甲氧芐啶的藥物組合物，是將其包裹和 吸附在納米粒載體材料中，其活性成分得到有效保護(hù)，故穩(wěn)定性較優(yōu)市售品更優(yōu)。加速6月 和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果也表明溶液顏色、PH值、有關(guān)物質(zhì)、含量均沒有明顯變化，包封率好， 極大地提高了藥物穩(wěn)定性。
[0019] 2、復(fù)溶性好，保存范圍廣：冷凍干燥技術(shù)的采用有效的避免了聚合材料的降解、藥 物泄露或藥物降解，使藥品保存條件范圍更廣，復(fù)溶性好，復(fù)溶后藥物各種理化性質(zhì)與凍干 iu基本相同。
[0020] 3、抗菌活性高：本發(fā)明中磺胺甲噁唑和甲氧芐啶以特定的比例配合，能夠產(chǎn)生協(xié) 同效應(yīng)，在降低劑量的情況下，最大程度的發(fā)揮抑菌效能。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1 : 一種注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物
[0022] 磺胺甲噁唑 500g;
[0023] 甲氧芐啶 IOOg; PLGA 400 g； PEG 100 g； PVP 100 g； 甘氨酸 50g; 吐溫80 50 g； 乙二醇 100g。
[0024] 將磺胺甲噁唑、PEG和甲氧芐啶依次加入IOOOmL注射用水中，攪拌溶解得到內(nèi)水 相Wl;將PLGA(分子量為6000，LA:GA聚合比為50:50)、吐溫溶于體積比為3 : 1的IOOOmL 二氯甲烷/丙酮中，得油相；
[0025] 將PVP、乙二醇和甘氨酸加入注射用水中攪拌至完全溶解，得外水相W2;
[0026] 在攪拌下將Wl緩慢加入油相中，冰浴下超聲處理20s得初乳；將初乳緩慢加入W2 中攪拌IOmin得復(fù)乳，將復(fù)乳倒入IOOOmL氯化鈉的注射用水溶液中，冰浴攪拌4h揮發(fā)殘余 有機(jī)溶劑，通過0. 45μm微孔濾膜過濾收集微球，注射用水洗滌3次，真空冷凍干燥。
[0027] 實(shí)施例2 : -種注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物
[0028] 磺胺甲噁唑 300g; 甲氧節(jié)啶 l〇〇g; PLGA 200 g； PEG 300 g； PVP 200 g； 甘氨酸 l〇〇g; 吐溫 100g; 乙二醇 50 g。
[0029] 將磺胺甲噁唑、PEG和甲氧芐啶依次加入IOOOmL注射用水中，攪拌溶解得到內(nèi)水 相Wl;將PLGA(分子量為5000，LA:GA聚合比為50:50)、吐溫溶于體積比為3 : 1的IOOOmL 二氯甲烷/丙酮中，得油相；
[0030] 將PVP、乙二醇和甘氨酸加入注射用水中攪拌至完全溶解，得外水相W2;
[0031] 在攪拌下將Wl緩慢加入油相中，冰浴下超聲處理20s得初乳；將初乳緩慢加入W2 中攪拌IOmin得復(fù)乳，將復(fù)乳倒入IOOOmL氯化鈉的注射用水溶液中，冰浴攪拌4h揮發(fā)殘余 有機(jī)溶劑，通過0. 45μm微孔濾膜過濾收集微球，注射用水洗滌3次，真空冷凍干燥。
[0032] 實(shí)施例3 : -種注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物
[0033] 磺胺甲噁唑 400g; 甲氧芐啶 200g; PLGA 100 g； PEG 100 g； PVP 200 g； 甘氨酸 50g; 吐溫20 100g； 乙二醇 100g。
[0034] 將磺胺甲噁唑、PEG和甲氧芐啶依次加入IOOOmL注射用水中，攪拌溶解得到內(nèi)水 相Wl;將PLGA(分子量為5500,LA:GA聚合比為50:50)、吐溫溶于體積比為3:1的IOOOmL 二氯甲烷/丙酮中，得油相；
[0035] 將PVP、乙二醇和甘氨酸加入注射用水中攪拌至完全溶解，得外水相W2;
[0036] 在攪拌下將Wl緩慢加入油相中，冰浴下超聲處理20s得初乳；將初乳緩慢加入W2 中攪拌IOmin得復(fù)乳，將復(fù)乳倒入IOOOmL氯化鈉的注射用水溶液中，冰浴攪拌4h揮發(fā)殘余 有機(jī)溶劑，通過0. 45 μ m微孔濾膜過濾收集微球，注射用水洗滌3次，真空冷凍干燥。
[0037] 實(shí)施例4:粒徑檢測(cè)
[0038] 取實(shí)施例1-3的注射劑，加水溶解成每ImL含Img磺胺甲噁唑的溶液，用激光散射 粒度儀測(cè)定。結(jié)果實(shí)施例1-3準(zhǔn)備的磺胺甲惡唑和甲氧芐啶的注射劑為圓球狀，粒徑分布 均勻，全部粒徑介于350-650nm之間。
[0039] 實(shí)施例5:包封率檢測(cè)
[0040] 將磺胺甲噁唑和甲氧芐啶的注射劑加水溶解成每ImL含磺胺甲噁唑Img的溶液， 以6000r/min的速度離心15min，取上清液ImL,用甲醇溶解，測(cè)定磺胺甲惡唑的含量。
[0041] 包封率=微球內(nèi)的藥量八微球內(nèi)的藥量+介質(zhì)中的藥量）X 100%
[0042] 實(shí)施例1-3制備的注射劑的包封率，介于88% -95%之間。
[0043] 實(shí)施例6:溶解速度考察
[0044] 隨機(jī)選取實(shí)施例1-3中的注射劑各兩瓶，編號(hào)1-6,物理混合后的樣品編號(hào)7,已上 市的磺胺甲噁唑凍干粉針編號(hào)8,按臨床用藥的溶解方法，分別注入IOmL注射用水，在漩渦 混合器上震搖，以溶解完全澄明為指標(biāo)，計(jì)算溶解速度。
[0045] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的注射劑的溶解速度明顯優(yōu)于直接分裝的注射劑。
[0046] 實(shí)施例7:穩(wěn)定性考察
[0047] 將實(shí)施例1-3制備的樣品和原料直接混合分裝的注射劑分別置于高溫40°C、相對(duì)
[0048] 濕度75%± 5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速考察。
【權(quán)利要求】
1. 一種具有協(xié)同抗菌作用的注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物，組合物中各組分的重量 份數(shù)為： 磺胺甲噁唑2-5份； 甲氧芐啶1-2份； PLGA 1-5 份； PEG 1-2 份； PVP1-3 份； 甘氨酸〇. 5-2份； 吐溫0. 5-1份； 乙二醇1-3份； 所述PLGA分子量在5000-20000之間，其中乳酸和羥基乙酸的聚合物物比例為 40:80-35:65。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述磺胺甲噁唑和甲氧芐啶的重量比 為 0?5:1-1:2。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于PLGA為4-6份。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述吐溫選自吐溫80或吐溫40。
5. 如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于所述PVP選自PVP klO，PVP kl7 或 PVP k30 中的一種。
6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述PEG選自PEG-400或PEG-600。
7. 如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述注射用磺胺甲噁唑的藥物組合物的制備方法， 包括如下步驟： (1) 按配方比例稱取各組分； (2) 將磺胺甲噁唑、PEG和甲氧芐啶依次加入注射用水中，攪拌溶解得到內(nèi)水相W1 ; (3) 將PLGA、吐溫溶于體積比為3 : 1的二氯甲烷/丙酮中，得油相； (4) 將PVP、乙二醇和甘氨酸加入注射用水中攪拌至完全溶解，得外水相W2 ; (5) 在攪拌下將W1緩慢加入油相中，冰浴下超聲處理20s得初乳；將初乳緩慢加入W2 中攪拌lOmin得復(fù)乳，將復(fù)乳倒入氯化鈉的注射用水溶液中，冰浴攪拌4h揮發(fā)殘余有機(jī)溶 齊U，通過0. 45 i! m微孔濾膜過濾收集微球，注射用水洗滌3次，真空冷凍干燥。
【文檔編號(hào)】A61K31/505GK104398527SQ201410611938
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】李良洪 申請(qǐng)人:重慶泰通動(dòng)物藥業(yè)有限公司